重症瓣膜病合并心房颤动患者瓣膜置换术体外循环中单次给予胺碘酮对窦性心律转复和维持的影响

[摘要] 目的 观察体外循环中单次给予胺碘酮对重症瓣膜病合并心房颤动患者心律变化的影响。 方法 选取ASAⅡ～Ⅲ级拟行心脏瓣膜置换术合并心房颤动的重症瓣膜病患者100例，随机双盲分为两组：组1（n=50）和组2（n=50）。记录初入手术室即刻的心律失常情况，组1在体外循环（CPB）中主动脉开放前5～10 min给予胺碘酮3 mg/kg，组2在CPB中主动脉开放前5～10 min给予0.9%氯化钠注射液15 mL，分别记录CPB前（T1）、开放主动脉后5 min（T2）、开放主动脉后15 min（T3）、开放主动脉后30 min（T4）、开放主动脉后1 h（T5）、开放主动脉后3 h（T6）、给药后24 h（T7）、给药后48 h（T8）、给药后72 h（T9）心电图，观察两组各时点窦性心律转复率。 结果 组1开放主动脉后及给药后各时点转复窦性心律率均高于组2，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 重症心脏瓣膜病合并心房颤动的患者行瓣膜置换术CPB中单次给予胺碘酮能够提高CPB后窦性心律转复率，且作用可持续至术后72 h。

[关键词] 胺碘酮；瓣膜置换术；体外循环；心房颤动；窦性心律

[中图分类号] R614.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（b）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of intraoperative administration of Amiodarone on cardiac rhythm changes in cardiopulmonary bypass （CPB） of patients with severe valvular heart disease and atrial fibrillation. Methods 100 patients of ASAⅡ-Ⅲ with severe valvular heart disease and atrial fibrillation undergoing cardiac valve replacement surgery were selected and randomly divided into group 1 and group 2， each group had 50 cases. The arrhythmia was recorded in operating room at once. Patients in group 1 were given Amiodarone 3 mg/kg 5-10 min before aorta open in CPB， patients in group 2 were given 0.9% Sodium Chloride Injection 15 mL 5-10 min before aorta open in CPB. The electrocardiogram was observed before CPB （T1）， 5 min （T2）， 15 min （T3）， 30 min （T4）， 1 h （T5）， 3 h （T6） after aorta open and 24 （T7）， 48 （T8）， 72 h （T9） after drug administration. The normal sinus rhythm rates were observed at above time-points in the two groups. Results The normal sinus rhythm rates in group 1 were higher than those of group 2 at time-points after aorta open and after drug administration， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Amiodarone can enhance normal sinus rhythm rate after CPB in patients with severe valvular heart disease and atrial fibrillation underwent valve replacement surgery， its effects can last until 72 h after surgery.

[Key words] Amiodarone； Valve replacement surgery； Cardiopulmonary bypass； Atrial fibrillation； Sinus rhythm

胺碘酮是治疗心律失常的一种常见用药，在临床中其抗心律失常疗效比较明显。但对于合并心房颤动（以下简称“房颤”）的重症心脏瓣膜病患者，在其进行心脏瓣膜置换术体外循环过程中单次给予胺碘酮，对患者术后心律变化情况的影响还不是很清楚。本研究旨在评估体外循环中单次给予胺碘酮对患者心律变化的影响，为术后心律失常的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年6月～2013年11月于武汉亚洲心脏病医院（以下简称“我院”）择期在全身麻醉体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下行心脏二尖瓣置换术或二尖瓣和主动脉瓣双瓣置换术的重症风湿性心脏瓣膜病患者100例。所有患者均ASAⅡ～Ⅲ级，年龄26～68岁，术前行24 h长程心电图均诊断合并持续性房颤，均有心力衰竭病史，欧洲心脏手术风险评估系统（European system for cardiac operative risk evaluation，EuroSCORE）[1]评分均≥6分，其中，行单纯二尖瓣置换术56例，行二尖瓣和主动脉瓣双瓣置换术44例。采用随机数字表将患者分为两组：组1（n=50）和组2（n=50）。排除标准：对胺碘酮过敏者；合并冠脉病变、高血压病、严重肝肾和代谢疾病者；合并其他心律失常者；术前使用抗心律失常药物者；二次心脏手术者；术中行左心耳结扎术以及外科房颤迷宫手术者。两组一般情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

麻醉诱导：所有患者术前30 min给予吗啡10 mg和长托宁1 mg肌内注射。入手术室后监测心电图和血氧饱和度，记录心律失常情况。面罩吸氧，常规开放外周静脉通道，1%利多卡因局麻下行左侧桡动脉穿刺置管，行有创血压监测，1%利多卡因局麻下行右侧颈内静脉穿刺，置入中心导管并监测中心静脉压。均采用依托咪酯0.3 mg/kg，维库溴铵0.15 mg和芬太尼10 μg/kg经中心静脉导管进行诱导，行气管插管，使用间歇正压机械辅助通气，潮气量8～12 mL/kg，呼吸频率10～14 次/min，吸呼比1∶2，常规阻断上下腔静脉后停止通气，开放上下腔静脉后恢复通气。麻醉维持：维库溴铵0.05 mg/（kg・h），芬太尼10 μg/（kg・h）和丙泊酚10 mg/（kg・h）微量泵持续泵注维持。记录初入手术室即刻心律失常情况。手术切口为正中开胸，肝素化（400 U/kg）后ACT>480，行CPB。均采用主动脉插管和上下腔静脉插管，灌注流量为2.4～2.8 L/（min・m2），体温降至34°C时阻断升主动脉，经主动脉根部灌注0～4°C冷停搏液停跳，含血高钾心肌保护液每30分钟灌注1次进行心肌保护，行二尖瓣置换或二尖瓣和主动脉瓣双瓣置换。组1体外循环中升主动脉开放前5～10 min经右颈内静脉给予胺碘酮[可达龙，批号OA091，赛诺菲（杭州）制药有限公司]3 mg/kg，组2体外循环中升主动脉开放前5～10 min经右颈内静脉给予0.9%氯化钠注射液15 mL。膨肺并主动脉根部吸引，充分排出左心系统残余气体后开放升主动脉。CPB中维持中低温，定时检测血气，维持患者平均动脉压（MAP）为50～80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。停CPB后常规使用鱼精蛋白中和肝素。术毕患者生命体征平稳带气管导管入ICU。ICU常规心电图监测，在选定时间节点行12导联心电图检测，出ICU后转病房的患者在选定时间节点行12导联心电图检测（PHILIPS，PageWriter TC30）。

1.3 监测指标

分别监测CPB前（T1）、开放主动脉后5 min（T2）、开放主动脉后15 min（T3）、开放主动脉后30 min（T4）、开放主动脉后1 h（T5）、开放主动脉后3 h（T6）、给药后24 h（T7）、给药后48 h（T8）、给药后72 h（T9）心电图。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.5统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

组1与组2心脏自动复跳率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。组1开放主动脉后及给药后各时点转复窦性心律率均高于组2，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

重症瓣膜病患者术前均有心力衰竭病史，多处于代偿受限状态，心脏明显扩大，心肌损害严重，心功能较差。心脏直视手术中对心脏的切割、搬动、牵拉以及心内吸引均可造成一定的机械损伤，加之CPB中阻断主动脉后心脏处于停跳状态，心肌代谢由有氧代谢转为无氧代谢，能量供应锐减，尽管低温降低了心肌代谢率，仍不足以维持心肌细胞正常代谢的需要。在缺血缺氧状况下，心肌细胞膜上钠泵的功能发生障碍，大量钠离子滞留在心肌细胞内，造成心肌水肿。随着细胞内无氧代谢产物乳酸堆积增多引起细胞内酸中毒，使心肌细胞受到损害，细胞膜通透性增加，这样开放升主动脉恢复灌注后大量水和电解质可以更容易进入细胞内，加重心肌水肿，心肌水肿一般在术后24～48 h达到高峰。心肌水肿的结果是肿胀的心肌组织压迫内膜下血管，血管内血流减少，心肌血液供应减少，进一步损伤心功能。低温、定时含血高钾心肌保护液灌注等只能减轻并不能避免心肌缺血缺氧性损伤以及复跳后心肌再灌注损伤，所以尽管手术解除了心脏病理解剖因素，但手术操作本身和CPB对心肌也是一个损伤的过程，患者心功能仍然较差，需要一定的血管活性药物支持，而血管活性药强心的同时也增加心肌耗氧量，此时患者的氧供氧耗平衡可调控域窄，围术期临床调控难度较大。

合并房颤时，患者心房有效收缩消失，失去辅助泵功能，心排血量比窦性心律时减少25%或更多[2]，心输出量受损，心功能进一步下降。房颤心律还可以减少冠状动脉血流，尤其是快室率房颤影响更为显著，增加心脏无效做功，增加心肌耗氧量的同时冠状动脉供血相对减少，严重时甚至导致心力衰竭，更进一步增大了临床调控的难度。由于左房丧失舒张晚期的主动收缩对左室进一步充盈而丧失其助推功能。且这进一步充盈约占据左室充盈的30%，左房的无效收缩进而影响左房进一步排空，并且因为左房压力的持续升高，肺静脉血向左房内的回流进一步减少而使其储存及通道功能受损，舒张早中期左室充盈也会减少。同时由于左房丧失有效的收缩和舒张活动，再加上快速不规则性房、室率而产生矛盾运动，使左房及左室的顺应性降低，不仅会影响左室的收缩功能而且会影响其舒张功能。如果能够维持窦性心律，则能在不增加心肌氧耗、不增加心肌做功的前提下获取比房颤心律更高的心输出量，提高心脏每搏效率，改善心功能状态，有利于维持血流动力学平稳，内环境稳定，无疑对重症瓣膜手术患者顺利脱离体外循环、脱离呼吸机有很大的帮助，对顺利渡过术后心肌水肿期乃至整个围术期都有积极的作用。而且房颤也是血栓形成的重要危险因素[3]，维持窦性心律有助于减少血栓栓塞事件，减少围术期恶性并发症，如心肌梗死、脑梗死、肾梗死等，一旦出现这些并发症，轻者延长患者住院时间，重者致伤致残甚至危及生命，严重影响患者的病程转归。因此，探讨提高CPB中心脏复跳后患者转复窦性心律情况在围术期具有比较重要的意义。

房颤是由于心房肌不应期离散导致的多源持续折返造成的，形成房颤心律至少需要7条异常电生理路径，其确切的机制目前尚不清楚[4]。既往实验研究证明，所有的原因引起的房颤都与心房肌内K+、Na+、Ca2+ 3个离子通道结构发生变化有关，并且大部分是由Ca2+诱发的K+通道变构引起的[5]。离子通道结构发生变化使心房肌电活动非均质程度加重，各向异性增加，也就是形成折返的电生理基础即电生理重构。房颤心律下心房会逐渐扩大，即心房结构重构，扩大的心房也是易于形成折返的解剖因素。房颤一旦发生，心房结构重构和心房肌电生理重构即刻启动，使房颤得以持续或复发[6]，是维持房颤持续所需的基础即所谓房颤基质。研究表明，心血管手术术后房颤的发生率高达36.7%[7]，并且心血管手术术前有房颤病史的患者发生术后房颤的风险明显增高。瓣膜置换术后房颤发病的原因比较多，包括情绪激动、急性缺氧、甲状腺功能亢进、电解质及代谢紊乱等，但其具体发生机制至今仍不明确。由于重症瓣膜患者心功能较差，术后易出现低心排血量综合征，往往因大量利尿导致低钾、低镁等电解质紊乱，从而导致心律失常。同时，低心排血量综合征时部分心肌处于缺血缺氧的状态，可影响心脏不同区域电生理信号传导的均质性，发生差异性传导，进而出现异常传导路径，从而有可能导致房颤发生。在一项研究中发现，高龄也是瓣膜置换手术术后房颤发生的的危险因素之一[8-10]，推测高龄患者易发生房颤的机制可能与心房肌纤维化和退行性变相关。重症瓣膜患者由于心脏长期处于过负荷状态，心房也多长期充盈受压扩大，容易出现心房肌纤维化，也是术后房颤发生的因素之一。

药物治疗虽然很难短期内对心房大小有明显影响，但可以作用于离子通道，通过阻断异常路径逆转电生理重构，破坏房颤基质从而影响房颤心律的维持。对房颤能起到不同的治疗作用的4类抗心律失常药中，胺碘酮对房颤的转复窦性心律和维持窦性心律的总体效果较其他药物好，并且负性肌力作用和致心律失常作用小[11]。胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，可以非选择性阻滞K+通道，选择性阻滞Na+、Ca2+通道，兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用，主要表现在抑制窦房结和房室交界区的自律性，减慢心房、房室结和房室旁路传导，延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期，有利于消除折返和异位心律[12]，能够对房颤心律起有效的治疗作用。CPB中阻断主动脉后根部灌注或直接冠脉灌注含血高钾停跳液使心脏停跳到再开放主动脉心脏复跳的过程相当于一次化学除颤：灌注含血高钾停跳液时心肌细胞外K+浓度急剧上升，所有心肌细胞去极化，电活动消失，心脏停跳，各离子通道处于失活状态；开放主动脉后随着含血高钾停跳液被冲走，心肌细胞外K+浓度下降，细胞膜内外K+浓度差和电位差恢复，心肌细胞恢复电活动，此时一般由具有最高自律性的起搏点（多数为窦房结）再次主导心脏节律，大部分患者开放主动脉后可恢复窦性心律。随着细胞外K+浓度逐渐下降和时间推移，部分异常电生理路径逐渐恢复，部分患者也逐渐恢复房颤心律。曾真等[13]对45例合并房颤行瓣膜置换手术患者行随机对照临床试验发现，主动脉开放后静脉给予胺碘酮并维持给药能够比对照组更好地控制室率，获取较稳定的血流动力学，但并不增加窦性心律转复率。

开放升主动脉前静脉给予胺碘酮能否提高开放主动脉后各个时点的窦性心律转复率？理论上开放主动脉前给予胺碘酮，其抑制自律性、减慢传导、延长不应期等电生理作用能够和含血高钾停跳液的化学除颤作用叠加，能够提高窦性心律转复率，并在胺碘酮代谢时间内破坏房颤基质，维持窦性心律作用持续存在，应该对患者这期间维持窦性心律有一定作用。从本研究结果来看，开放升主动脉后胺碘酮组窦性心律转复率明显高于对照组，提示开放升主动脉前给予胺碘酮能显著提高患者窦性心律转复率，胺碘酮组各个时点窦性心律转复率均明显高于氯化钠组，提示直到给药后72 h胺碘酮维持窦性心律作用是持续存在的，并且效果明显。同时，单次静脉给药没有胺碘酮长期用药肺毒性、甲状腺及肝功能损害等副作用[14]，在阻断主动脉情况下患者血流动力学主要通过CPB中灌注流量掌控，此时给药对血流动力学几乎无影响，并在一定程度上可有预防开放主动脉后出现恶性心律失常的作用，具有较好的安全性，并且操作简便，费用低廉，针对性和实用性比较强。因此，推荐对于合并心房颤动的重症风湿性瓣膜病患者，在进行瓣膜置换术CPB中开放主动脉前单次给予胺碘酮，以期用药72 h内提高窦性心律转复率，提高心搏效率，帮助患者顺利度过围术期。但应看到本研究存在样本量少、随访时间短、未能得出单次用药对患者用药72 h以后心律影响的不足。期待其他学者能够有更大样本、更长时间的研究，得出更全面的结果。

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（收稿日期：2014-11-04 本文编辑：程 铭）