我国克山病的研究进展

【摘要】克山病是一种病因未明的地方性心肌病，发病机制尚不清楚，缺乏有效治疗方法，病情易反复，病死率高，预后差。目前认为低硒与克山病的关系非常密切，随着环境相关基因研究的逐步开展，认为病区个体患克山病的风险差别显著，不仅与有害环境暴露的程度有关，同时还与遗传易感性有着密切联系。现在对目前克山病的临床研究进行总结，旨在为克山病的治疗提供合理、有效的循征依据。

【关键词】克山病；病因；柯萨奇 B 4病毒；Desmin基因；硒；易感基因

【中图分类号】R524【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)03-0315-01

克山病(Keshan disease，KD)是一种原因未明的地方性心肌病(endemic cardiomyopathy，ECD)，1935年发现于黑龙江克山县，遂因地名命名为克山病。克山病呈明显区域性发病，主要发生在自产自给的农村。1959年病区急型、亚急型克山病的发病率曾高达60.18／10万，1970年为40.42／10万，病死率高达40％以上。1970年后病情呈逐年下降趋势。自90年代以来，仅南方的云南、四川病区仍有散发急型、亚急型克山病报道，但病死率高[1]。自从1935年冬在黑龙江省克山县发现一种病死率极高的心肌病后，因原因不明即开始了病因研究工作，至今提出的病因学说有数十种之多，现概括半个多世纪以来所进行的大量研究，总结各种研究学说如下：

1 柯萨奇B4病毒感染与克山病的关系

柯萨奇B4病毒与克山病及其病区病毒性心肌炎密切相关， 其不同的病变特征可能是由于组成病因网的诸因素发生变动所致。克山病与病毒性心肌炎是同一种疾病的不同表现形式还是两种不同疾病实体的争议由来以久。有人认为， 克山病既没有特异性的病理损害， 又缺乏特异的诊断方法， 在病区和非病区都可看到心电图或病理所见类似的患者， 只是如发生在病区，医生们倾向于诊断为克山病，而在非病区则诊断为心肌炎或心肌病[2]。但多数病理和临床学家仍然认为克山病是一种具有地区性发病特点的独立疾病实体。研究表明，克山病与病毒性心肌炎各自具有特征性的病理学改变；发病区88.89%的病毒性心肌炎出现阳性杂交信号，而且几乎每例的所有心肌细胞均见阳性杂交信号；95.24%的亚急型克山病出现阳性杂交信号，且半数以上的标本几乎所有的心肌细胞内出现阳性杂交信号；阳性信号在病毒性心肌炎和亚急型克山病的心肌细胞内的分布及阳性信号颗粒的形态并无明显区别。

2 Desmin基因突变与克山病的关系

张洁等认为Desmin基因exon6的A360P错义突变可能不是克山病心肌损伤的易感基因突变。慢型克山病与扩张性心肌病(dilated cardiomyopa．thy，DCM)除地区分布不同外，其心肌病理学变化、临床症状体征上均具有许多相似的表现。尽管克山病心肌组织中Desmin蛋白荧光染色出现明显异常，但在本次调查中未能证实慢型克山病患者Desmin基因exon6出现A360P错义突变引起的蛋白变性，表明Desmin基因exon6的A360P错义突变与慢型克山病心肌损伤关系不密切。因此，慢型克山病患者未检出exon6的A360P错义突变．难以排除因样本古量较少而未检出阳性改变的可能性。

3 硒与克山病发病的关系

大量流行病学调查和人群内、外环境样品硒含量的测定分析，发现克山病是发生于低硒背景下的地方性心肌病，其发病与硒水平密切相关。中国科学院克山病防治组经过多年调查研究发现，病区均处于低硒地带，水和粮食中硒含量较非病区明显降低，病区人群的血硒、发硒、内脏器官细胞，包括亚细胞器的硒含量均低。目前认为，硒缺乏可使一些动物心肌发生病变，并使细胞免疫及机体免疫功能下降，适量补硒对缺硒造成的心肌损害有明显的保护作用，并可提高心肌抗氧化能力，同时提高机体抗感染能力。近年来的监测显示，克山病病区粮食中硒的含量仍处于低水平[4]。目前多数学者认为，缺硒是克山病发病的主要因素，但不是唯一因素，可能还与其他因素相关联。

4 易感基因与克山病的关系

克山病在临床上具有明显的家庭多发现象，进行易感基因研究对揭示克山病病因和发病机制研究有重要价值。魏瑾等[5]采用聚合酶链反应一序列特异性寡核苷酸探针技术，对118例克山病患者HLA-DRBl基因进行分型，发现克山病可能存在遗传易感性，HIA-DRBl的DR7等位基因可能是KD保护性基因，携带DR7等位基因的KD患者可能不易发展为慢型KD，DRl5等位基因可能与KD易感基因连锁。结果发现克山病患者的SCN5A基因28号外显子处发现与正常人不同的单链条带，即克山病患者的28号外显子存在突变。推测SCN5A基因突变可能是导致克山病患者对环境因素易感性增加的因素之一。

从克山病的流行特点来看，克山病的发病与多种因素有关，与低硒密切相关，并与柯萨奇 B 4病毒感染、Desmin基因突变等病因相关，爆发年曾呈现家族聚集性。同在低硒地区，生活环境相似的个体患克山病的风险差别显著，推测与GPX-1等易感基因多态性密切相关，而且存在可能的基因环境交互作用共同致病。因此运用现代生物学技术，围绕克山病的环境因素和易感基因相互作用及易感基因功能研究这一重点去研究克山病的分子生物学机制，将对提高克山病的早期诊断、早期预防和建立预警体系的理论和技术，具有重要作用。

参考文献

[1] 王雪英．40倒亚急型克山病资料分析[J]．中国地方病防治杂志。2006，21(1)：50-51

[2] HeGQ.Ont h ee t i o l o g yo fKe s h a nd i s e a s e ，t woh y p o t h e s e s[ J ] . C h i nMe dJ ， 1 9 7 9 ， 9 2 : 4 1 6 - 4 2 2

[3] 李广生. 柯萨奇病毒性心肌炎[ J ] .白求恩医科大学学报， 1 9 7 9 ，( 1 ) : 1 0 8 - 1 1 9

[4] 杨占田，孔令洪，王立新，等．克山病病区硒水平监测的10年总结[J]．广东微量元素科学，2000.7(5)：22-24

[5] 魏瑾，牛小麟，董新．HLA-DRBI基因多态性与克山病及其核心家系的关系研究[J]．中华医学遗传学杂志，2007，24(1)；91-93

作者单位：130000 长春中医药大学附属医院1

100087 北京航空航天大学北海学院2