妊娠期高血压疾病肾素-血管紧张素系统相关基因研究进展

【关键词】肾素基因血管紧张素原基因血管紧张素转换酶基因血管紧张素Ⅱ受体基因妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，我国发病率为94%，国外报道7%~12%。该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病及死亡的主要原因之一。但其发病机制至今尚未完全阐明，国内外研究表明HDCP是一种多基因疾病，本文主要对循环系统中的肾素-血管紧张素系统(RAS)基因研究进展做一综述。

1肾素-血管紧张素系统（renin- angiotension system，RAS）肾素（renin）是肾小球入球小动脉壁的近球细胞合成和分泌的一种蛋白酶。肾素可使血浆中的血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）水解而生成一个十肽，称为血管紧张素I（angiotension I）。血管紧张素I经过肺循环时，可在血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）的作用下转变成一种八肽，即血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ，ANG Ⅱ）。血管紧张素Ⅱ在氨基肽酶的作用下再脱去一个氨基酸残基，成为一种七肽，即血管紧张素III（angiotension III,ANG III）。这一整个系统称为肾素-血管紧张素系统（renin- angiotension system，RAS），在心血管活动中占有重要地位。2肾素-血管紧张素系统基因

21肾素（Renin，REN）基因人类肾素基因位于1q 213～323，全长约125 kb，有10个外显子和9个内含子。Falcao S等［1］发现：过度表达人类AGT基因和人类REN基因的小鼠，妊娠后在慢性高血压疾病的基础上可逐渐发展成为子痫前期，他们通过实验证实了这个模型的可行性。因而可以推测肾素基因可能是HDCP的一个易感基因。但是Maruyama A等［2］通过病例对照研究发现：人类肾素基因G1051A型与子痫前期不相关。Vefring HK等［3］对99个子痫前期的三口之家进行了基因间的相互作用研究，即母体AGT基因及胎儿REN基因与子痫前期的发病风险。发现子痫前期的发病风险是与母体AGT单体型相关的，但却与胎儿REN单体型无关。可见肾素基因在升高血压方面有一定的作用，但目前还未发现肾素基因与HDCP的明确关系，可能是HDCP与高血压疾病的发病机制不尽相同，肾素基因在HDCP中的作用地位仍需进一步考证。

22血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）基因AGT基因是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白，全长13kb，位于染色体1942～43区，序列全长1030 bp,单拷贝基因。AGT基因第2外显子存在的基因突变位点，可分别导致编码产物第235位氨基酸由蛋氨酸突变为苏氨酸(M235T)和第174位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸(T174M)。Jenkins LD等［4］研究表明：不同的种族，AGT M235T及AGT-217基因多态性分布频率是不同的。但这些基因多态性并不增加子痫前期的发病风险。Knyrim E［5］对德国67例子痫前期者及100例无并发症的正常妊娠者进行AGT基因分析，结果发现：AGT M235T基因多态性与子痫前期并无明显相关。国内江美琼等［6］发现：胎儿AGT基因T174M 多态性可能与HDCP的发生无关联而胎儿血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1R）基因A1166C和ACE I／D多态性可能均与HDCP的发生有关，并且对HDCP的发生发展可能起共同作用。但也有学者持不同的态度，Bouba I等［7］发现：子痫前期者AGT M235T中的TT型频率显著高于正常妊娠者，另外，这些含TT型的子痫前期者的ACE DD型及AT1R 1166C型频率明显高于对照组，显示出基因间的相互作用是很明显的。同时Zafarmand MH等［8］荟萃分析发现：AGT M235基因多态性中T等位基因的出现增加了子痫前期或子痫的发病风险。Aggarwal PK等［9］对北印度HDCP的孕妇（120例子痫前期组、104例妊娠期高血压组）和118例正常孕妇组也有关于AGT基因的多态性分析。发现AGT 704C基因能够降低子痫前期的发病风险。虽然不同的学者对于AGT基因多态性在HDCP中的作用持有不同的态度，但是越来越多的学者在肯定它的作用地位。

23血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）基因人类ACE基因位于染色体17q21上,其长度为21kb,包含26个外显子与25个内含子,目前与原发性高血压的相关研究主要集中在U等位基因，T等位基因和第16内含子的一段287bp缺失基因型(D型)和插入基因型（I型）基因多态性上。Kaur R等［10］对50名HDCP患者及50名无高血压妊娠者进行了比较，在孕初期测得ACE基因型及血清ACE水平，并随访这些指标至围产期，结果发现，HDCP患者ACE基因的DD型及D等位基因均明显高于无高血压孕妇，差异有显著意义，然而，ACE基因多态性与高血压的严重程度及围产期的结果并不相关。同时HDCP患者与无高血压孕妇的平均血清ACE水平是相似的，ACE水平并不随着ACE基因多态性的不同而变化。黄燕等［11］研究认为：ACE DD型可能是昆明地区子痫前期的危险因子，而Ⅱ型与子痫前期低风险有关。近来Uma R等［12］发现：子痫前期的孕妇，早期发作较晚期发作而言，其ACE基因型基本上是DD型纯合子，其婴儿ACE基因型也基本上是DD型纯合子。但是母亲及婴儿的ACE活力在子痫前期发作早晚方面没有什么不同。可见ACE基因多态性在HDCP发病中有一定的作用地位。也有学者认为ACE DD型基因多态性与HDCP无关，Miskovi＇cB［13］发现：虽然D等位基因的频率与子痫前期的反复发作性风险、是否提前分娩于孕34周前是呈阳性相关的，但是子痫前期患者ACE DD型基因频率并不明显高于正常血压孕妇。Aggarwal PK等［9］认为ACE基因多态性与北印度孕妇的HDCP发病无关。可见并不是所有的研究都肯定ACE基因多态性在HDCP中的作用地位。

24血管紧张素Ⅱ受体（angiotensin Ⅱ receptor gene，ATR）基因ATR是RAS的效应器，依据其对洛沙坦(1osartan)和PD123177结合特性的不同将ATR分为两型：AT1R 和AT2R。刘国莉等［14］研究发现HDCP患者及正常妊娠妇女中均存在AT-1R基因A1166C、C573T 的多态性，其中在A1166位点变异的C等位基因频率及基因型AC、CC频率均显著高于正常对照组,AT-1R基因第A1166位点核苷酸的变异与HDCP显著相关,C 等位基因的出现可能作为HDCP易感性的一种标记。而两组T等位基因及TT基因型的频率两组无显著性差异。Kobashi G等［15］对于日本初次分娩的严重HDCP患者分析后发现：AT1R AC+CC型频率显著高于对照组。近年来，江美琼等［6］研究结果表明，HDCP组中携带AT1R AC基因型胎儿的母亲患病风险增加了3241倍子痫前期组中增加了3667倍，C等位基因相对A等位基因的OR值为3400。表明具有A1166C位点突变胎儿的母亲可能是HDCP发生的高危人群，胎儿A1166C多态性与母亲子痫前期的发生密切相关。Akbar SA等［16］认为加勒比黑人的子痫前期或子痫患者是与AT2R (A1675G)的GG型基因相关的。可见ATR基因及HDCP之间存在很大的联系。也有学者认为AT1R基因多态性与HDCP无关，Roberts CB等［17］研究认为对于南非黑人而言，基本上RAS基因多态性的发生并不能预示子痫前期或是子痫。总之大部分的研究都提示ATR基因及HDCP之间有相关性。综上所述，肾素基因在HDCP发病中的作用地位仍不明确，仍需进一步探索，但越来越多的研究提示AGT基因、ACE基因及ATR基因多态性与HDCP有相关联系， 这些RAS基因都可能是HDCP的易感基因，并且它们之间存在一定的相互作用。参 考 文 献

［1］ Falcao S, Stoyanova E, Cloutier G, et al. Mice overexpressing both human angiotensinogen and human renin as a model of superimposed preeclampsia on chronic hypertension. Hypertension,2009 Dec,54(6):1401-1407.

［2］ Maruyama A, Nakayama T, Furuya K, et al. Association study between the human Renin gene and preeclampsia. Hypertens Pregnancy, 2005,24(1):39-48.

［3］ Vefring HK, Wee L, Jugessur A,et al. Maternal angiotensinogen (AGT) haplotypes, fetal renin (REN) haplotypes and risk of preeclampsia; estimation of gene-gene interaction from family-triad data. BMC Med Genet, 2010，10（11）:90.

［4］ Jenkins LD, Powers RW, Cooper M, et al. Preeclampsia risk and angiotensinogen polymorphisms M235T and AGT -217 in African American and Caucasian women. Reprod Sci, 2008,15(7):696-701.

［5］ Knyrim E, Muetze S, Eggermann T,et al. Genetic analysis of the angiotensinogen gene in pre-eclampsia: study of german women and review of the literature. Gynecol Obstet Invest,2008,66(3):203-208.

［6］ 江美琼，傅芬. 血管紧张素系统相关基因多态性与妊娠期高血压疾病的相关性研究.实用临床医学,2008,9（5）：25-28.

［7］ Bouba I, Makrydimas G, Kalaitzidis R, et al. Interaction between the polymorphisms of the renin-angiotensin system in preeclampsia.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2003,110(1):8-11.

［8］ Zafarmand MH, Nijdam ME, Franx A, et al. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and development of preeclampsia/eclampsia: a meta-analysis and meta-regression of observational studies. J Hypertens, 2008,26(9):1726-1734.

［9］ Aggarwal PK, Jain V, Jha V. Endothelial nitric oxide synthase, angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms in hypertensive disorders of pregnancy. Hypertens Res, 2010,33(5):473-477.

［10］ Kaur R,Jain V. Association of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with pregnancy-induced hypertension.Acta Obstet Gynecol Scand,2005,84(10):929-933.

［11］ 黄燕，李燕雄，邵剑春, 等. 子痫前期肾素血管紧张素系统基因多态性及其相互作用的相关性研究.云南医药,2007,28（1）:8-11.

［12］ Uma R, Forsyth SJ, Struthers AD, et al. Polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in early-onset and late-onset pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23（8）：874-879.

［13］ Miskovi＇c B, Serti＇c J, Stavljeni＇c-Rukavina A, et al. Association of angiotensin-converting enzyme insertion-deletion polymorphism with preeclampsia. Coll Antropol, 2008,32(2):339-343.

［14］ 刘国莉，赵耘，王山米，等. 妊娠高血压综合征患者血管紧张素Ⅱ-1 型受体基因多态性的研究. 北京医学,2004,26（6）:363-366.

［15］ Kobashi G, Hata A, Ohta K, et al. A1166C variant of angiotensin Ⅱ type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J Hum Genet, 2004,49(4):182-186.

［16］ Akbar SA, Khawaja NP, Brown PR, et al. Angiotensin II type 1 and 2 receptors gene polymorphisms in pre-eclampsia and normal pregnancy in three different populations. Acta Obstet Gynecol Scand, 2009,88(5):606-611.

［17］ Roberts CB, Rom L, Moodley J, et al. Hypertension-related gene polymorphisms in pre-eclampsia, eclampsia and gestational hypertension in Black South African women. J Hypertens, 2004,22(5):945-948.

（收稿日期：2010-10-09）