重症急性胰腺炎对胃肠动力影响的研究进展

重症急性胰腺炎（sever acute pancreatitis，SAP）是临床常见危重急症之一，且常合并多器官功能障碍。胃肠道是最易累及的器官之一，临床上表现为胃肠动力障碍，以十二指肠运动迟缓和麻痹性肠梗阻等症状为其表现［1］。而胃肠动力障碍容易加重肠黏膜屏障损伤，导致肠道内部的菌群和毒素移位和渗透，形成内毒素血症，进而演变为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organs dysfunction syndrome，MODS），所以研究SAP患者胃肠道动力障碍机制对其病程及预后很重要，本文将其研究进展综述如下。

1 细胞体液反应

1.1 SAP时胃肠肽的分泌异常

胃肠激素又称胃肠肽，约有30种，胃肠激素对胃肠道运动功能的调控分为兴奋和/或抑制两种作用。研究发现，SAP 时一些胃肠肽的分泌出现异常且参与胃肠动力功能紊乱的发生和发展，这些激素包括胃动素（motilin，MTL）、P 物质（substance P，SP）、内皮素（endothelin，ET）等兴奋型激素，以及胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等抑制型激素［1］。

1.1.1 兴奋型胃肠肽类激素 MTL主要作用是刺激消化间期移行性复合波（migrating motor complex，MMC）Ⅲ 相的产生。已有研究表明MTL的分泌在MMC不同时相呈周期性变化，在MMCⅢ相出现峰值，而且胃动素是MMC的启动因素［2］。研究表明高剂量的MTL作用于平滑肌胃动素受体，促进乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）释放而启动肠道MMC，引起小肠及结肠的收缩；然而低剂量的MTL直接作用于肌间神经丛中的胃动素受体，通过升高细胞内Ca2+浓度，介导胃十二指肠收缩［3］。在SAP时，MTL水平降低的可能原因：①应激时下丘脑的功能发生紊乱，导致植物神经机能失调，抑制了胃动素分泌所致；②同时调节胃肠运动的交感、副交感神经功能性失衡或紊乱，减少MTL释放；③由于应激、炎症等因素对消化道黏膜的直接损害，导致分泌MTL的Mo细胞破坏。

SP是通过对胃肠道的纵肌和环肌双重收缩来促进肠蠕动的，它可以以较短的激素形式，也可以用一种较长的兴奋性神经递质形式来作用于胃肠道。赵平等［2］研究表明，血浆P物质水平在MMC中以MMCⅢ相最高，推测 P物质可能通过参与消化间期MMC运动来调节胃肠运动。在SAP时，P物质水平异常可能有以下几方面原因：①副交感神经功能性失衡或紊乱，肽能神经分泌增加；②P物质蛋白表达水平增加；③位于脊髓神经元中的P物质受体即及神经激肽-1受体（neurokinin-1 receptor，NK-1R）合成增加。Seerden 等［4］研究发现，无胆盐乙硫氨酸诱导的SAP大鼠中胃肠道平滑肌对于P物质的收缩反应性下降，提示P物质与SAP胃肠道动力障碍有紧密的联系。

人体内已发现的ET有ET-1、ET-2及ET-3三种，以ET- 1作用机制研究较为透彻。ET-1是一种持续时间最长、作用效果最强的缩血管活性物质。SAP时ET-1升高导致胰腺毛细血管及肠道等局部血流的降低，肠道缺血缺氧可促使氧自由基等的释放。Inoue等［5］报道，SAP患者血浆中ET-1水平异常升高，而在SAP大鼠的胰腺检测到ET-1 mRNA的表达增强，提示ET-1在SAP的肠黏膜屏障损失及胰腺微循环障碍中有重要作用。ET水平升高可能有以下几种原因：①胰腺血液循环障碍，而缺血缺氧刺激内皮细胞前ET 原基因表达，导致ET合成增加；②SAP时由于肠道细菌移位出现内毒素血症，而内毒素又是ET合成与释放的强烈刺激因素。Chey 等［6］报道在SAP的急性期血浆ET-1升高，可能是肠道动力紊乱的机制之一。内皮素可以引起细胞内“钙超载”，从而促使氧自由基等的释放，而后者又加重了SAP患者胃肠动力障碍。

1.1.2 抑制型胃肠肽类激素 蛋白质水解产物和脂肪酸可刺激空肠的I型细胞释放一种胰蛋白酶敏感物质，即CCK释放肽（CCK-releasing peptide，CCK-RP），可刺激CCK和胰酶分泌；另一方面分泌的胰酶又可以使CCK-RP失活，反馈抑制CCK和胰酶进一步分泌。SAP时胰酶大量分泌，反馈抑制作用增强，导致CCK释放减少，这可能是SAP时CCK水平降低的原因。Wang等［1］研究发现，SAP患者结肠转运时间与CCK水平下降相关，提示SAP胃肠动力障碍与CCK水平存在密切联系。

VIP是一种非肾上腺能非胆碱能（non-adrenergic and non-cholinergic，NANC）神经释放的抑制性递质。SAP时VIP水平升高可能与副交感神经兴奋、肽能神经释放增加有关。VIP具有减慢胃排空、抑制小肠运动等作用。这些作用主要依赖于VIP受体和/或NO等来实现的。通过作用于胃肠平滑肌表面的特异性受体（VIP1及VIP2，主要是后者），结合Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（AG），使环腺苷酸（cAMP）含量增加，从而活化cAMP依赖的蛋白激酶 A（PKA），引起平滑肌细胞超级化、钙离子内流减少，促使胃肠平滑肌舒张［7］。SAP时VIP水平呈明显升高，一方面可以下调炎性介质因子的表达起抗炎作用，但另一方面也加重了胃肠道的动力紊乱［8］。

NO是一种NANC释放的抑制性递质之一，它是由NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化而成的。研究表明，NO对胃肠的电机械活动起着重要的抑制性调节作用［9］。Mettu等［10］发现，SAP患者早期就有血清NO水平的升高。Barocelli 等［11］通过夹闭及再开放小鼠肠系膜上动脉造成I/ R损伤，发现胃肠道上部蠕动明显延长，NO水平显著上升。而应用选择性iNOS抑制剂及 iNOS基因敲除的小鼠能预防I/ R损伤引起的胃肠动力减慢及细菌移位。Wiest 和Rath［12］证实高浓度NO可增大肠上皮间隙，损害肌动蛋白骨架，抑制ATP形成，促进过氧化物的产生，导致胃肠收缩障碍并引起内毒素血症。NO具有神经毒作用，过量的NO可耗竭神经元的能量，造成肠神经系统调控受损，使消化道的神经支配作用异常，从而导致胃肠动力障碍［13］。

1.2 炎症介质与细胞因子

Seerden 等［14］通过实验诱发小鼠SAP证实SAP 时小鼠结肠动力下降，且下降程度与结肠近端白细胞浸润数目有关。近年的研究表明，SAP早期被激活的胰酶可刺激胰腺内受损的胰腺腺泡细胞及单核巨噬细胞产生和释放大量促炎因子（TNF-α、NF-κB、IL-1及IL-6），产生早期炎性介质PGE2，引起胃肠功能障碍。研究发现，胃肠蠕动减慢和循环中升高的TNF-α水平有联系［15］。第四脑室注射肿瘤坏死因子受体-Fc（TNFR-Fc）能逆转LPS引起的胃肠动力障碍，证明TNF-α在胃肠动力障碍中起重要介导作用［16］。Natale等［17］研究发现给予大鼠IL-1β、IL-6时，可引起大鼠结肠黏膜直接的收缩反应减少和离子转运参数改变，从而影响神经传递，引起结肠运转功能障碍。同时，研究还发现 TNF-α在介导IL-1β抑制CPI-17表达及磷酸化的过程中起关键作用，包括IL-1β在内的其他促炎因子均可通过上调TNF-α水平来抑制胃肠道平滑肌收缩［15］。SAP时肠道巨噬细胞中的NF-κB能刺激产生大量的致炎因子，并进一步激活肠固有层免疫细胞，从而引起肠黏膜及细胞外基质的破坏，肠肌丛神经元损伤，平滑肌功能紊乱［18］，由此进一步抑制胃肠平滑肌的收缩功能。

2 神经肌肉与微循环改变

2.1 神经肌肉系统功能改变

肠神经系统（enteric nervous system，ENS）是协调与控制胃肠道运动、分泌、血供等的独立神经系统。虽然反射功能独立于中枢神经之外，但也可以通过传入、传出神经与中枢神经系统（central nervous system，CNS）建立相应联系。迷走神经是胃肠道外来的主要神经系统，主要作用是协调ENS的功能。SAP时应激反应使得交感神经兴奋和迷走神经抑制，导致消化道功能受到普遍抑制。近些年来“神经-内分泌”的抗炎通路成为研究的重点与热点之一，其中迷走神经及其递质Ach起了重要的作用。Ach存在5种M受体亚型，其中M2与M3亚型分别位于消化道的纵形肌与环形肌。动物实验研究证实SAP时胃肠收缩减弱主要是由于M2的改变所致。最近有研究认为M2能通过活化磷酸肌醇3激酶（PI3K）及蛋白激酶C，直接激活L2型Ca2+通道和非选择性阳离子通道，引起平滑肌收缩［19］。而SAP时平滑肌离子通道的改变，是导致胃肠动力障碍的原因之一。

2.2 胃肠微循环障碍

SAP时发生了明显的血液流变学改变，胃肠血流和微循环灌注减少，从而引起胃肠黏膜的损伤［20］。而当胃肠道缺血恢复期出现的缺血-再灌注产生的大量氧自由基，加重胃肠运动障碍；同时，缺血缺氧引起酸中毒及水电解质紊乱等，都会影响胃肠道运动功能。Wang等［21］实验表明，胰腺炎程度越重，胃肠道灌注量下降越明显。动物实验表明，缺血-再灌注损伤干扰了小肠细胞的能量代谢，降低小肠黏膜的ATP含量，而ATP 减少与小肠黏膜功能障碍呈显著相关［22］。由于ET-1升高可以引起肠道缺血、缺氧，导致胃肠动力障碍，所以有研究者利用内皮素受体拮抗剂来对抗缺血-再灌注损伤引起的胃肠蠕动障碍［23］。这充分说明在SAP中保持良好的胃肠微循环对胃肠动力的重要性。

3 胰腺炎相关腹水（pancreatitis associated ascitic fluid，PAAF）对胃肠动力的影响

研究证实PAAF是SAP患者病情的独立危险因素之一，PAAF能加速肠上皮细胞的凋亡，加重胃肠动力障碍及屏障破坏［24］。有学者认为PAAF可能通过NANC能神经兴奋引起效应，包括增加肠道组织内NOS活性引起NO过度释放来抑制胃肠运动。刘殿刚等［25］将PAAF注射入健康大鼠24 h后，小肠肌间神经丛和黏膜下层NANC神经元中NOS表达增加、活性增强进而产生大量NO，引起胃肠电生理紊乱，抑制胃肠运动。虽然用NOS抑制剂 N-硝基-L-精氨酸（L-NNA）仅可以在一定程度上逆转PAAF对肠管运动的抑制作用，但是这从另一方面说明了NO对胃肠运动的抑制作用，PAAF影响胃肠动力的具体机制仍待进一步研究。

4 肠微生态失调

4.1 细菌移位

在SAP时，存在肠道细菌和内毒素移位的现象［26-27］，可能与以下三方面有关系：①肠黏膜屏障破坏；②肠道细菌过度繁殖；③免疫应答受损［28］。菌群移位使得细菌和内毒素移位入血，而内毒素会引起胃肠动力障碍［29］。而后者又反过来加重细菌和内毒素移位，两者互为因果关系。可见在SAP中，肠道菌群移位及其引起的内毒素血症与胃肠道动力障碍有密切关系。同时细菌穿越肠黏膜屏障进入全身各器官系统，是胰腺重复感染、坏死、继发致死性脓毒血症的主要原因［30］。

4.2 菌群失调

菌群失调表现为条件致病菌（兼性厌氧菌和需氧菌）过度生长，而厌氧菌如乳酸杆菌、双歧杆菌减少，导致肠道微生态紊乱。现已确认，以双歧杆菌为主的专性厌氧菌定植于黏膜上皮表面形成菌膜，能阻止条件致病菌对黏膜的黏附和定植，具有“定植抗力”［31］。SAP时肠道菌群失调导致“定植抗力”下降，条件致病菌就可能通过受损的菌膜和肠黏膜屏障产生移位，可见，细菌移位和菌群失调互为因果。研究发现双歧杆菌和乳酸杆菌对肠道的推进力作用最强［32］，所以菌群失调可导致胃肠动力障碍。SAP时MMC周期延长与小肠细菌过度繁殖呈正相关［33］；同时当肠内微生物缺乏时肠道运转时间也会变长［34］，可见，无论是细菌过度繁殖还是细菌减少都会影响胃肠道动力。

总之，SAP时胃肠激素及炎症因子，神经肌肉改变与微循环障碍，胰腺炎相关腹水和微生态失调等都与胃肠道动力功能的紊乱密切相关。各因素间既可互相促进，又可互为因果。例如炎症介质与激素之间有双向调节作用，正常情况下保持平衡状态，在炎症时被打破，互相影响，这些因素之间的作用机制尚待进一步研究。由于SAP 时胃肠运动功能状态对患者的病程和预后有着重要影响，因此研究胃肠动力障碍的机制对于SAP的治疗有着极其重要的意义。

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（收稿日期：2012-10-03）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.03.027

基金项目：衡阳市科技局项目（2011KJ51）

作者单位：421001 湖南省衡阳，南华大学附属南华医院普外科

通信作者：张树友，Email：

中华急诊医学杂志2013年3月第22卷第3期Chin J Emerg Med，March 2013，Vol.22，No.3

P327-P330