药物腹腔灌注治疗重症急性胰腺炎的研究进展

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.025

作者单位：100853 北京，中国人民总医院急救医学部（冯聪、周璇、黎檀实），超声诊断科（吕发勤）

通信作者： 黎檀实， Email： 重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）是临床上常见的急腹症之一，是由胰酶激活后引起胰腺组织自身消化所致的急性化学炎症，可引起全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）和局部并发症（胰腺坏死、假性囊肿或脓肿），导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）。具有起病急、发展快、病情重、并发症多、病死率高等特点。因此，及时有效的治疗是提高SAP治愈率、降低病死率的关键。临床上多采用非手术与手术治疗相结合的方法。近年来，随着对疾病认识的不断加深和医疗技术的不断完善，对重症急性胰腺炎的治疗方法研究也相应深入。腹腔注射药物疗法为治疗重症急性胰腺炎提供了新的思路和选择，对增强治疗效果，降低病死率，简化方法，缩短疗程，提高生活质量和减少医疗费用等方面，具有重要的临床意义。

1 重症急性胰腺炎腹腔灌洗方法

1.1 外科手术腹腔置管

目前临床中采用的手术腹腔置管灌洗引流术式可分为传统的开腹方式和腔镜微创方式（腹腔镜、经皮肾镜）。传统的开腹清除胰腺坏死组织并腹腔置管灌洗引流的手术方式的缺陷是手术创伤大，以及手术操作对腹腔内的干扰，破坏了机体的防御屏障和内环境稳定，大大加重了机体的应激程度，导致过度的炎症反应，增加腹腔感染的机会，加速了病情的恶化，从而增加多器官功能衰竭的发生率和病死率[1]。腔镜下置管腹腔灌洗引流作为一种微创的手术治疗方法，既不同于单纯的非手术治疗又避免了手术所带来的较大创伤，具有创伤小、探查范围广、置管位置准确、灌洗效果好等特点。如果在SAP急性反应期进行创伤较大的剖腹手术，会加重对机体的打击，引起严重的术后并发症和较高的病死率。腔镜下置管腹腔灌洗引流，既最大限度地降低了开腹手术对机体的影响以及一系列相关并发症的发生，又能达到开腹手术全面探查、充分灌洗引流的目的，因此，腔镜下置管腹腔灌洗引流将是目前乃至今后SAP手术治疗发展的重要方向[2]。

1.2 经皮穿刺腹腔置管

目前，通过CT或B超引导下进行经皮穿刺腹腔置管灌洗引流，是目前微创治疗SAP和清除腹腔脓液和坏死组织的重要方法和研究热点。随着B超、CT等影像学的发展，为经皮穿刺引流提高了定位的精确性，大大增加了治疗的安全性。经皮穿刺引流不仅可以进行根治性治疗，还可以对一般情况极差的SAP危重患者，起到减少毒素吸收，减轻感染对机体的不利影响，暂时缓解病情，改善器官功能，创造治疗时机，改善疾病预后。对SAP危重症患者采用微创疗法对疾病进行有效地治疗和控制，同时也是完全符合损伤控制（damage control，DC）理念的[3]。据国外相关报道，对SAP早期腹腔产生的大量积液及由此引起的腹腔高压和感染，采用CT或B超引导下经皮穿刺腹腔置管灌洗引流，定期冲洗并保持引流管通畅，结果显示患者手术后病情均有不同程度好转，全身状况及脏器功能均得到改善，部分患者经穿刺置管引流后完全治愈[4]。当然，经皮穿刺腹腔置管灌洗引流在临床应用中还存在一些不足和局限，如没有合适的穿刺路径而无法放置引流管及坏死组织黏稠等原因，使积液不易引出，严重腹胀或肠麻痹、广泛性腹腔粘连、妊娠后期妇女等情况，仍为进行经皮腹腔穿刺的禁忌证，经皮穿刺腹腔置管技术目前仍然存在一定的安全性风险。但是，相信随着对SAP微创治疗技术和研究的不断进步，经皮穿刺腹腔置管灌洗引流技术一定能够得到不断的完善，并在SAP的治疗中发挥出巨大的作用。

2 重症急性胰腺炎腹腔灌洗药物

2.1 腹腔灌注西药治疗重症急性胰腺炎

2.1.1 褪黑素 褪黑素是生物体内普遍存在的一种吲哚类激素，具有极强的清除自由基的能力[5]。它能够与自由基结合并减少自由基的产生，能增强体内抗氧化酶的活性，从而对自由基损伤起间接保护作用。Cuzzocrea等[6]和Retbikds等[7]还发现褪黑素有较强的抗炎作用，局部应用可减轻局部水肿和中性粒细胞浸润，腹腔注射可显著减轻多脏器的炎症发展和组织损伤。此外，褪黑素还具有改善微循环的作用[8]。黄文福等[9]报道了对重症急性胰腺炎模型大鼠腹腔内给予褪黑素，具有明显的抗炎抗氧化及保护肾脏功能的作用。Cl 等[10-12]在2009年和2010年分别报道了腹腔注射褪黑素不仅能够有效降低重症急性胰腺炎模型大鼠血液中淀粉酶的含量，而且对肝脏也具有保护作用。因此，褪黑素对重症急性胰腺炎具有重要的临床价值。

2.1.2 糖皮质激素 糖皮质激素是一种非特异性炎症递质拮抗剂，它主要通过与糖皮质激素受体结合发挥抑制炎症递质的产生和释放的作用，减轻类毒素反应，改善微循环、消除自由基。腹腔用药直接作用于病灶，可减少不良反应。王海连和渠时学[13]对15例重症急性胰腺患者，早期在B超引导下行腹腔穿刺引流，并腹腔内注射地塞米松，24 h内86.7% 的病例临床症状及腹部体征即出现不同程度缓解。全组病例均未发生穿刺相关并发症，无一例形成胰腺假性囊肿。虽然该项研究病例数较少并具有病例的选择性，但是这为探求治疗重症急性胰腺炎简便、微创、疗效确切的方法开辟了道路。

2.1.3 蛋白酶抑制剂 （1）抑肽酶（Trasylol）能抑制胰蛋白酶及糜蛋白酶，阻止胰脏中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活。临床用于预防和治疗急性胰腺炎时多采用静脉给药，但实际效果并不理想[14-15]。腹腔用药多在腹腔手术后，直接注入腹腔预防肠粘连。

在休克时，缺血的胰腺可产生一种高度毒性的肽物质，即心肌抑制因子（MDF）。这种因子与休克的死亡有很大的关系。抑肽酶可以极大地阻止 MDF的产生。1996年Berling和Ohlsson[16]对48例重症急性胰腺炎急性反应期的患者应用腹腔注射抑肽酶疗法，进行了多中心的随机双盲对照研究，结果表明腹腔内注射抑肽酶的患者血液中C3a、IL-6的水平明显低于对照组。但是，根据国家药品不良反应监测中心的监测数据，使用抑肽酶注射剂可引起过敏反应、过敏性休克、心悸、胸闷、呼吸困难、寒战、发热、恶心、呕吐等严重不良反应，目前临床中已很少使用。

（2）蛋白酶体抑制剂PS-341 NF-κB现被认为在SAP的发病中起重要的调节作用。NF-κB活化后引起大量炎性递质的产生和释放，促使血液循环中的炎细胞渗出、黏附和聚集，造成胰腺和其他组织器官的损伤[17]。NF-κB也是蛋白酶的重要作用靶点之一，而PS-341为目前公认的特异性最强的蛋白酶抑制剂，能够明显减轻急性胰腺炎的严重程度[18]。陈丽萍等[19]进行的研究表明PS-341能够有效抑制NF-κB活化，减轻急性胰腺炎炎症反应的严重程度。

3 中西医结合腹腔灌注疗法治疗重症急性胰腺炎

中药给药方式，传统上多依靠消化道吸收。而实际上SAP急性反应期给予充分胃肠减压，无法发挥中药的作用。中药腹腔灌注有利于中药经腹膜的广泛吸收[20]，迅速达到药物有效浓度。同时胰腺组织浸泡在高浓度的中药中，通过直接渗透作用，可充分发挥药物的活血化瘀、解毒抗炎作用，克服中药口服引起的恶心、呕吐及腹胀等不良反应[21]。腹腔灌注疗法为中西医结合治疗重症急性胰腺炎开辟了一条新路。

3.1 大黄

近年研究发现，大黄能显著降低血浆内毒素水平[22]，能通过促进肠蠕动来抑制肠道细菌易位[23]，从而缓解SAP的病情。大黄对炎症早期的毛细血管通透性增加、渗出和水肿也有明显的抑制作用[24]。田桦等[21]用大黄复方配伍头孢哌酮钠腹腔灌注治疗大鼠急性出血坏死性胰腺炎，结果各治疗组IL-6、内毒素脂多糖（LPS）水平均明显低于实验对照组（非治疗组）。近年研究还发现，中药大黄、丹参、栀子、人参等能明显改善胰腺的血供[25]。

3.2 丹参

氧自由基是活性极强的氧化剂，能被体内的超氧化物歧化酶和 谷胱甘肽酶等清除。朱宁和杜竟辉[26]对丹参的研究中发现，丹参能抑制糜蛋白酶活性，从而减少了黄嘌呤脱氢酶转为黄嘌呤氧化酶，进而减少了氧自由基的产生，缓解SAP的病情；丹参能提高血超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的活性，增强机体清除氧自由基的能力；丹参还可能作为一种直接的氧自由基的清除剂[21]。许建衡等[27]用大黄、丹参等复方制剂腹腔灌注治疗大鼠急性出血坏死性胰腺炎，结果表明中药腹腔灌注可明显降低SAP大鼠血中的胰蛋白酶水平，消除胰腺微循环障碍，有效地降低了病死率。

3.3 水蛭

水蛭具有抗凝、破瘀、攻下积血的作用，有关水蛭素的研究表明其为凝血酶的特异抑制剂，比肝素具有更好的抗凝和抗血栓形成作用[28]。杜智[29]用重胰康（主要成分大黄、丹参、水蛭）腹腔灌注治疗5例急性出血坏死性胰腺炎患者，结果1例在仅应用 1次中药腹腔灌注治疗的情况下因病情较重（胰腺近乎全部坏死）死亡，另4例患者中无1例发生胰周脓肿，平均住院时间为21 d。出院后随防1年，情况良好；对照组4例SAP患者用生理盐水加甲硝唑进行腹腔灌洗，1例死亡，2例形成腹腔假性脓肿进行了外科手术。虽然病例数少不具有统计学意义，但是还是显示出中药腹腔灌注治疗SAP的优越性。

3.4 银杏叶

Konturek等[30]研究表明，血小板活化因子在急性胰腺炎发病中起重要作用。中药银杏叶提取物（EGb）具有清除自由基、抗氧化[31]和影响神经递质释放等多种生物学特性[32-33]，其中含有的萜类化合物银杏内酯B（Ginkgolde）是天然强活性的血小板活化因子拮抗剂。EGb还具有改善血液流变学，调节神经递质的释放，以及增加缺血组织对氧及葡萄糖的供应量，降低血液黏稠度等多种生物学效应。许利剑等[34]用银杏叶提取物防治重症急性胰腺炎大鼠内毒素血症，结果表明治疗组血清 淀粉酶、血小板活化因子、内毒素含量均明显下降，胰腺组织的病理损害明显减轻。

4 药物腹腔灌注的优点及不足

重症胰腺炎发病机制复杂，胰腺消化酶激活所致的胰腺自身消化，消化酶及坏死组织液进入血循环，引发SIRS，导致休克、急性肾功能衰竭（ARF）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、胰性脑病等多脏器功能障碍，在SAP发病及病程进展中起重要作用。腹腔灌注药物配合冲洗及引流，可以稀释并中和腹腔消化酶及有毒物质，减轻了自身的消化，减少了炎性渗出液中的炎症因子、毒素及病原茵，有助于打断恶性循环。另外，利用腹膜透析原理将血液中的毒素、氧自由基及炎性介质等致病因子置换出来，并把药物置换进血液发挥作用，使血液中迅速达到较高的药物浓度。胰腺组织浸泡在药液中，通过渗透作用使药物最大限度的发挥功效的同时，最大限度地降低药物的不良反应。另一方面，腹腔灌洗可以引流出大量液体，配合胃肠减压及灌肠等治疗手段，可减轻肠胀气，降低腹内压，阻断腹腔高压的恶性循环，对有效防止腹腔间室综合征的发生起到一定的作用。因此，对于明确诊断而没有腹腔穿刺禁忌证的患者，都应建议早期置管、早期药物灌洗，同时配合SAP的常规治疗。

但是药物腹腔灌注同样存在一些不容忽视的问题。腹腔灌注药物的选择和治疗时间应根据病情合理掌控，长期灌注药物也会产生相应的药物不良反应，如抗生素的耐药效应，药物对腹腔脏器的刺激和损伤，继发性腹腔感染，等等。另外，虽然SAP患者早期开腹手术一直存在很大争议，但是外科手术在SAP治疗中仍具有不可替代的作用。手术时机的掌握和手术方式的选择与患者病情有着密切的关系，降低腹内压并清除腹腔感染及坏死灶，仍然需要进行开腹手术。可见，药物腹腔灌洗有时无法达到外科手术的治疗效果，但是却可以降低这些患者的早期病死率，为后期手术创造条件。

5 结语

目前，对于SAP的治疗，外科手术仍然占有重要地位，但是对患者损伤、病死率、住院时间、医疗费用等方面仍然没有明显的改善。随着微创理念的发展，各种药物、检查和治疗手段的进步，以及对SAP发病机制研究的深入，越来越多的人在寻找损伤小、病死率低、住院时间短、医疗费用少的治疗方法，越来越多的患者将通过非手术治疗获得痊愈。腹腔镜手术、CT或B超引导下经皮穿刺引流术等，都是治疗SAP目前研究的热点，并被越来越多的医生和患者所接受。腹腔灌注药物治疗SAP整合了目前的多种治疗手段并充分发挥了各自的优势，是对SAP治疗的补充和创新。但是药物腹腔灌注治疗SAP仍然存在许多未解决的问题，相信药物腹腔灌注将成为治疗SAP的一个新亮点。

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（收稿日期：2013-04-16）