区域动脉灌注治疗重症急性胰腺炎的研究进展

【摘要】重症急性胰腺炎仍是一种致死性的疾病，常常合并多器官功能衰竭及胰腺感染坏死，死亡率高。血管内凝血增加以及由于血管痉挛致胰腺缺血容易诱发胰腺坏死变化，胰腺缺血以及血栓形成在重症急性胰腺炎中起了重要作用。由于药代动力学特征和微循环障碍使得药物很难通过静脉注射到达胰腺组织。将一导管置入供应胰腺炎症部位血流的血管内，可大大提高药物浓度。区域动脉灌注这项新治疗技术的研究已经展开，并且已经证实了它在治疗重症急性胰腺炎上的治疗效果，现对其研究进展做一叙述。

【关键词】重症急性胰腺炎 区域动脉灌注 进展

中图分类号：R576.1文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）2-302-04

Progress in local arterial infusion treatment of severe acute pancreatitis

Xuan Donghui YangLin

（Department of General abdominal surgery，Affiliated First Hospital of university of South China，hengyang 421001）

【Abstract】Severe acute pancreatitis is still a fatal disease. It is often associated with multiple organ failure and infected pancreatic necrosis resulting in a high mortality rate. An increase in intravascular coagulation and pancreatic ischemia associated with vasospasm may easily induce necrotic changes in the pancreas. pancreatic ischemia and the formation of a microthrombosis play an important role in severe acute pancreatitis.Drugs cannot easily reach the pancreas when administered intravenously because of its pharmacokinetic characteristics and impaired microcirculation. Administration through a catheter placed in one of the arteries which supplies the inflamed area of the pancreas, dramatically increases the concentration of the protease inhibitors in the pancreas. Studies of local arterial infusion have been conducted and have demonstrated the therapeutic efficacy of the new treatment in severe acute pancreatitis. Now make a statement on its research progress.

【Key words】Severe acute pancreatitis; local arterial infusion; progress

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)发病急骤，病情凶险、并发症多，病死率高，是严重的急腹症之一。过去主张早期手术治疗，并发症及病死率并未降低。近年来，随着人们对重症急性胰腺炎病理生理过程研究的不断深入，个体化综合治疗日益受到重视，这种情况下选择有效的药物，采用合理的给药途径，增强疗效，就显得很有必要。区域动脉灌注（local arterial infusion LAI）疗法正是在这种要求下，伴随着介入放射学等学科的发展而产生发展起来的。

1 LAI治疗SAP的原理

区域动脉灌注出现在60年代，开始主要是针对不能切除的晚期肿瘤。根据研究，药物对肿瘤细胞的杀伤作用是“浓度依赖性”，治疗关键是通过动脉灌注在病灶周围形成局部高浓度使药物得以发挥最大“正作用”，降低对无关脏器损伤，LAI治疗SAP也出于同样的机制[1]。

2 LAI治疗SAP的理论基础

2.1 细胞因子在SAP的作用

研究发现在AP并发全身炎症反应综合征(SIRS)的发病机制中，细胞因子的产生和释放并在血循环中持续存在，引起瀑布样级联反应起重要的作用，“瀑布效应”使胰腺局部性炎症发展为威胁生命的SAP[2]。AP并发SIRS和多器官功能障碍综合征(MODS)，影响胰腺炎病程及预后[3]。因此SAP的严重程度与细胞因子密切相关。集中影响较大的细胞因子有：肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a) 、白介素(interleukin,IL)、转移生长因子(transforming growth factor,TGF) [4]。人们已经认识到在AP时正是由于炎症介质的瀑布反应使胰腺局限炎症反应进展为具有潜在危险的全身炎症反应。因此抑制炎症介质的产生和阻断体内已产生的炎症介质将可能改善SAP的预后。

2.2 微循环障碍在SAP中的作用

胰腺血流只占全身血流的0.8%，胰腺小叶的血液供应是由独支的小叶内动脉供给，该动脉属于终末动脉，相邻胰腺小叶间无血管吻合支；血栓、炎症等因素易导致胰腺局部灌流障碍而缺血坏死。坏死性胰腺炎的血管造影显示58%的胰腺动脉有截支、未显影、粗细不均等异常改变，表明胰腺灌注障碍是导致胰腺炎由水肿向坏死演变的关键因素，并与病情严重程度、合并症密切相关[5]，因此认为微循环障碍是AP恶化的一个重要因素。胰腺微循环紊乱是SAP始动加重因素，改善胰腺微循环是SAP治疗和研究的热点之一[6]。

2.3 感染在SAP中的作用

SAP早期的主要死因为毒血症、SIRS、MODS等严重并发症，后期通常为继发感染。感染仍是SAP患者致死的主要危险因素。根据目前现有证据，较为明确的胰腺-胰周感染的危险因素是胰腺坏死面积大于30%或胆源性SAP。根据中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《重症急性胰腺炎诊治草案》中的定义，SAP病人自发病2周起进入全身感染期，感染发生时间和病情严重度及有创检查等因素有关[7]。多数SAP患者宜采用非手术治疗。但是，一旦不能有效控制胰腺炎并发的感染时，则需手术治疗，这不但延长住院时间和增加费用，而且还可出现诸多严重合并症而影响预后。此外，多数学者认为，延期手术比早期手术预后明显改善。然而不幸的是约34%-76%的SAP病人会合并感染[8，9]。因此控制胰腺坏死组织继发感染在SAP治疗中具有重要价值。

3 LAI治疗SAP的动脉血管选择

从解剖学角度讲，胰腺的血液供应主要有腹腔动脉的分支肝总动脉、脾动脉和腹主动脉的分支肠系膜上动脉提供。腹腔动脉灌注属于非选择性大动脉灌注，置管操作难度小，但会造成部分药物灌注到其他无关器官，从而降低胰腺组织的局部浓度。为了提高胰腺炎症组织局部的药物浓度，灌注动脉应选择接近炎症部位，即应向“超选灌注”方向发展。姜文浩等研究发现胰头部血液主要依靠胰十二指肠上动脉、胰十二指肠下动脉以及胰十二指肠前后弓。胰颈部的动脉血液供应主要依靠胰十二指肠上动脉左支和胰背动脉右支。胰体、胰尾部动脉血液供应主要依靠胰背动脉、胰大动脉和胰尾动脉。从而认为区域动脉灌注插管，胰头部病变可选择胃十二指肠动脉或胰十二指肠下动脉；胰颈部位选择胰背动脉；胰体部选择脾动脉或胰大动脉、胰背动脉；胰尾部选择胰大动脉或胰尾动脉[10]。同时为了保证药物灌注范围完全包括胰腺的炎症部位，动脉联合灌注是一条重要途径[11]。胰头部炎症采用胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉的联合灌注，而全胰的炎症采用胃十二指肠动脉和脾动脉的联合灌注，取得良好的效果。

4 区域动脉灌注治疗SAP的优点及缺点

区域动脉灌注增加了胰腺的灌注量，改善了胰腺微循环障碍。Chiang DT等[12]研究认为胰腺血运障碍贯穿于SAP发生和发展的全过程，是病情向重型化转变的重要因素。区域动脉灌注作用更直接，疗效更确切，增加胰腺的灌注量，提高SAP的治疗效果。Takeda认为在SAP早期即应用区域动脉灌注可以通过抑制血管内凝血来阻止胰腺由缺血到坏死的演变[13]。而通过静脉内给药途径，胰腺动脉虽丰富，但都很细小，同时SAP时存在严重微循环障碍，胰腺血流量显著降低，以及血胰屏障的存在使部分药物无法透过胰腺盲区，药物很难达到有效治疗浓度。区域动脉灌注增加了腺体区域的血药浓度，故使病程缩短，增加疗效，减少并发症。吴渭贤等研究发现胰腺局部动脉置管持续灌注奥曲肽，可使奥曲肽直接进入胰腺及胰腺周围组织，其浓度是静脉给药的3-4倍，可明显改善生化指标，缩短临床治愈时间，具有疗效肯定、安全可靠、副作用少、患者耐受性好等优点[14]。区域动脉主要不足是区域性动脉灌注治疗属有创性操作，且术后需长时间留置导管及下肢制动，故护理困难，病人痛苦较大，易出现穿刺部位的局部血肿与导管源性的全身感染，下肢深静脉血栓形成及导管阻塞等并发症。

5 区域动脉灌注治疗的时机及指征

最佳介入时机是胰腺炎的早期，特别在确诊后4小时内，此时胰腺局部微循环未严重破坏，炎症的组织病理仍处于可逆阶段。Takeda等研究发现，48小时内进行治疗的病人，其死亡率与呼衰发生率明显低于72小时后进行治疗的病人，72小时内进行治疗的病人其C反应蛋白和APACHEⅡ评分迅速下降[15，16]。凡是非手术治疗的病人都可以应用此疗法[17]。其适应症有：（1）胰腺炎早期行非手术治疗者；轻型胰腺炎患者在非手术治疗过程中有重症趋势者；非胆源性胰腺炎无合并感染者；胆源性胰腺炎无梗阻性黄疸、无胆囊炎和胆管炎者；胆源性胰腺炎无梗阻性黄疸但合并胆囊炎，在应用抗生素治疗后炎症明显好转者。（2）SAP感染早期。（3）一部分入院时已合并胰外脏器功能障碍者。

6 区域动脉灌注治疗SAP的主要药物及疗效

6.1 抗生素

抗生素的选择应遵循：抗菌谱以革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障等三大原则。临床上多选用甲硝唑联合喹诺酮类药物为一线用药，日本的胰腺炎指南推荐有胰腺坏死者应用亚胺培南[18]。国外有研究表明,经动脉灌注给药后胰腺组织内抗生素浓度明显高于静脉给药,有效地控制感染[19]，区域动脉灌注是理想的给药方式。国内张等研究发现，区域动脉灌注抗生素治疗SAP时，胰腺组织局部药物浓度可达到静脉途径给药的5倍以上[20]。

6.2 胰蛋白酶抑制剂

主要有乌司他丁、加贝酯、萘莫司他等。乌司他丁是从人尿中提取的精制糖蛋白，有抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶的作用。还能抑制炎性介质、溶酶体膜的释放，具有稳定溶酶体膜、清除氧自由基等作用，同时还有改善休克时的微循环状态。可减少胰腺炎的并发症的发生，对重型胰腺炎有较好的疗效。乌司他丁对急性坏死性胰腺炎具有脏器保护作用，尤其是肺损伤[21]。戴江峰等研究发现区域动脉灌注乌司他丁治疗急性胰腺炎较静脉输注有更好的疗效[22]。加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，是第二代胰蛋白酶抑制剂，Yoshifumi Ino等研究发现区域动脉灌注甲磺酸加贝酯组与常规治疗组相比，前者能有效缩减SAP患者腹痛持续时间，减轻全身炎症反应天数以及减少住院天数的优势，能有效治疗SAP[23]。萘莫司他是第三代胰蛋白酶抑制剂，比加贝酯强10-100倍，Mikami Y等研究发现区域动脉灌注萘莫司他，其在胰腺的集中度明显高于静脉治疗组，但其在肺脏的集中度低于静脉组，持续动脉灌注萘莫司他能有效降低胰蛋白酶原激活肽水平和胰腺坏死，同时降低IL-6水平和死亡率[24]。

6.3 5-氟尿嘧啶

通过干扰正常细胞内DNA、RNA和蛋白质的合成，从而阻断胰腺外分泌细胞合成与分泌胰酶，以减轻SAP进一步坏死和渗出等作用。陆永良等研究发现5-Fu区域灌注组与外周静脉组比较，胰腺病理损害明显减轻，生存率提高，胰腺血流改善显著，其机制可能与抑制ET-1和TXA2的过度释放，维持TXA2/PGI2平衡有关[25]。但其抑制免疫反应的作用会使恢复时间延长，所以最好短时间应用，一旦发现造血抑制，马上停药。

6.4 生长抑素及其衍生物

生长抑素被认为是治疗急性胰腺炎的经典药物，具有剂量依赖性。其主要生理作用包括：抑制胰腺分泌、血流动力学作用、细胞保护及刺激网状内皮系统。同时还有抑制多种炎性因子活性，缓减AP时的炎症过激反应，减少AP时器官等并发症。研究显示，在SAP时，其可使血中IL-1、IL-6、TNF-a的含量显著降低，胰腺病理损害减轻[26]。奥曲肽药理作用与生长抑素相似，邓小军等研究发现区域动脉灌注奥曲肽组较静脉组，前者血液淀粉酶下降迅速，临床治愈时间明显缩短，并发症减少，死亡率明显下降[27]。

6.5 改善微循环主要药物

常见药物有丹参、肝素、地塞米松、低分子右旋糖酐、1，6-二磷酸果糖等。地塞米松有稳定溶酶体膜的作用，而溶酶体中水解酶在胰腺炎时消化酶的活化中起了重要作用。丹参能活血化瘀，改善微循环，它不仅能保护血管内皮细胞，清除氧自由基，降低血管通透性，还能抑制TNF，IL-2等介质来减轻胰腺坏死。唐承富等研究发现联用丹参区域动脉灌注治疗SAP患者能提高胰腺局部浓度，可以降低SAP病死率，缩短疗程[28]。

7 联合用药在区域动脉灌注的应用

根据SAP的发病机制及药物不同作用机制，主张联合用药，多选用胰酶抑制剂或改善微循环的药物和抗生素联合应用。研究发现，区域动脉灌注胰酶抑制剂和抗生素比区域动脉灌注胰酶抑制剂有优势。区域灌注胰酶抑制剂而静脉注射抗生素的病人与区域动脉灌注两种药物的病人相比，虽在死亡率上并无显著性差异，但是在胰腺感染坏死几率上，后者明显低于前者[15]。Piacik M等研究发现SAP患者持续性灌注萘莫司他和亚胺培南能有效预防并发症及降低死亡率[29]。

8 展望

随着对人们对SAP发病机制的认识不断深入、治疗药物不断发展及世界医疗水平的提高，我们有理由相信LAI疗法同时配合积极全身治疗，有望改善SAP患者生存质量，减少其并发症及进一步降低死亡率，LAI疗法将会发挥更加积极的作用，使胰腺炎的诊疗水平更上一个台阶。

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