浅谈药品不良反应及其监测

摘 要：探讨药品不良反应的历史、发生的原因，增强对药物不良反应的防范意识，加强药品不良反应监测，尽可能减少临床不良反应的发生。

关键词：药品；不良反应；监测

中图分类号：R969.3 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)08-000-00

是药三分毒，著《神农本草经》把药物分为上、中、下三品，其中有的药物“无毒”，可多服、不伤人；有的有毒，要“斟酌其宜”；有的“多毒，不可久服”。自此，我国医药学家研究有关中药的四性五味及升降沉浮、“十八反，十九畏”等，都是为了提高药效，预防毒副作用。目前由毒性反应致死的中药有20多种，如雷公藤、蜈蚣、马钱子、砒霜等。国外发生了多起重大药害事件，如60年代，欧美10多个国家，用沙立度胺(反应停)治疗妇女妊娠反应，明显改善症状而被医生大量使用，但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，被称为“海豹儿”，即“反应停事件”。

多起药害事件让人们意识到，建立一种机制可能会有效控制灾难的扩大，于是世界卫生组织成立了药物不良反应监测合作计划中心。《中华人民共和国药品管理法》第8章71条规定：国家实行药品不良反应报告制度，国家食品药品监督管理局和卫生部共同颁布了《药品不良反应报告和监测管理办法》等相关法律并在全国各省、直辖市、自治区都设立了“药品不良反应监测中心”，负责本地区的监测工作。发生在2006年震惊中外的“齐二药”事件涉及的假药―“亮菌甲素”就是从药品不良反应监测网络中发现的。[1]

我国药品不良反应监测中心对药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)定义：在正常用法用量情况下，出现与治疗目的无关的有害反应。药品不良反应(ADR)包括：药物的副作用(Side effect)；毒性作用(Toxic effect)；过敏反应(Anaphy laxis)；特异质反应(Idiosyncratic reaction)；致畸作用(Teratogenesis)；致癌作用(Carccion genesis)；后遗效应(After effect)；首剂效应(First dose reaction)；撤药反应(Withdrawal reaction)等。

根据ADR发生的特点分型：A型：不良反应与剂量有关，是由于药理作用过强，一般可预测，在人群中发生率高，死亡率低；B型：不良反应一般与剂量无关，是与正常的药理作用无关的反应，很难预测，常规毒试验很难发现，发生率低，死亡率高。

面对药品不良反应，人们应正确认识，科学对待，了解药品不良反应产生的原因，增强对药品不良反应的防范意识。药物不良反应的发生频率和严重程度不但与药物本身的性质有关，而且与医生、药师、个体差异等诸多因素有关。

1 药物本身的因素

当一种药物对机体的组织和器官产生多个药理作用时，如其中一项为治疗作用，其他作用就成为副作用，即不良反应。如速效感冒胶囊是常用的一种抗感冒药，本身治头痛、发烧、流鼻涕，但另外会致嗜睡，长期服用会产生依赖性和肝肾功能损害，严重者可诱发肝细胞坏死、止痛剂性间质性肾炎、急性坏死等病变，最后导致肝肾功能不全，发展成肝坏死、肝硬变、肝癌和尿毒症等。所以，使用该药应遵医嘱，根据病情按规定剂量服用，不可随意加大服用量和任意延长服药时间，尤其是患有慢性肝脏疾患和肾功能低下及有过敏体质的人。这种治疗作用与不良反应并无本质区别。此外，药物本身也具有独有的不良反应，如氨基糖苷类抗生素的肾毒性、磺胺类药物的胃肠道刺激性等。中药本身含有多种活性物质，且活性强烈生物碱类――乌头碱、雷公藤碱、马钱子碱、莨菪碱、麻黄碱等，毒理作用主要损害神经系统；苷类――苷元具有毒性，强心苷中的甾体苷类如洋地黄苷，小剂量有强心作用，较大剂量或长期使用可使心脏骤停及停搏；马兜铃制剂引起肾损害；鱼腥草注射液致过敏性休克；龙胆泻肝丸致肾损害。

2 药物制剂因素

药物生产过程中，药物杂质在生产和储存过程中产生的药物中间体和分解产物引起的不良反应。由于技术的原因，药物在生产过程中常残留一部分中间产物，虽有限但可引起不良反应。青霉素引起过敏性休克的物质就是青霉烯酸和青霉噻唑酸：青霉噻唑酸是生产发酵过程中，由极少量的青霉素降解而来；青霉烯酸则是在酸环境中由部分青霉素分解而来。中草药注射液在临床使用过程中常出现一些不良反应，主要原因是中草药所含成分复杂，在制备过程中由于分离提纯不够，导致中药注射液含有少量杂质引起。另外，由于药物本身化学稳定性差，储存过程中有效成分分解生成的有毒物质也会对机体产生不良反应。如四环素在温暖条件下保存可发生降解，形成的棕色粘性物质可引起范可尼综合症，并伴有糖尿、蛋白尿以及光敏感等反应。

药物添加剂药物生产过程中加入的稳定剂、增溶剂、着色剂及内包装材料等也常可引起过敏等不良反应；药物的剂型和给药途径不同，生物利用度的差异也会产生不良反应；合并用药也会引起不良反应，如优降糖与抗菌优合用可引起不良反应。

3 医生因素

联合用药中药合用、中西药多种药物合用，会因药物相互作用而增加ADR的发生率。这是因为合并用药可因化学成分、pH值改变使得药理性质改变而引发不良反应，所以十八反、十九畏、孕妇用药禁忌等不可忽视；同时中药与西药配伍使用中，中药与西药是完全不同的理论体系，很多情况下，单独应用某一中药或西药可能不产生毒副反应，但如盲目将中西药混合使用可能造成不良反应的发生。有报道使用青霉素后接着静脉滴注双黄连结果出现高热，继发胃出血、急性脑水肿而死亡，所以对于中西药混合使用医生应慎之又慎。给药途径与ADR的发生也存在着一定的联系，发生的ADR中，静脉给药的比例最高，占85.6%；其次为口服，除了与临床用药习惯有关外，也在相当程度上由于配伍、稳定性问题、给药速度问题等，药物直接进入血液循环，易在pH、渗透压和免疫学上使得发生ADR远高于其他给药方式。这提示我们：在临床活动中，尽量用口服等对人体内环境影响小的给药方式。调查还发现，ADR中有抗生素使用引起的ADR占相当大的比例，约占78.9%，其中β内酰胺类和喹诺酮类比例最高，分别占39.4%和46.4%，这与两类药物的广泛使用有着必然联系，所以要加强抗生素使用的管理与监测，严格掌握适应症及规范用药；其次中成药引起的ADR也有一定的比例，占11.1%，这与如今的中药西用有着必然联系，中成药成分复杂，在目前的技术条件下，中成药中许多成分还不被认识，一些原来存在和加工过程中引入的杂质还不能得到有效控制以及一些配伍方面的因素，这方面也应得到足够重视，这就要求研发生产和使用单位要在各个方面下功夫。

ADR的临床表现中以皮肤及其附件相关的最多占43.3%，其次为消化系统、神经系统和精神系统，绝大多数症状较轻微，但也存在休克等严重不良反应，故用药前应充分了解患者既往用药史，并在用药过程中多观察巡视。

4 药师因素

对于合格的中药饮片如果煎药方法不当，也会发生不良反应。乌头毒性大宜久煎，而山豆根煎煮时间越长，其毒性却显著增加。在中药煎煮时一定要严格执行先煎、后下的原则。药师在指导监督医患双方合理用药或联合用药时要把好处方审核关，如发现医生处方中有会导致不良反应的联合用药，或是有报道的不良反应的药品，应拒绝调配，并通知医生修改处方；并提醒病人用药禁忌、服药方法及剂量，真正担负起药师的职责。

5 说明书因素

生产厂家在制订药品说明书时内容简单、概念模糊、项目不全是突出问题，有的根本没有ADR一项，或避重就轻、简略带过；尤其是注意事项常常被省略，病人无从获得警示。另外在广告宣传上多有“中药纯天然无副作用”，“纯中药，有病治病，无病强身”，使得病人反复长期用药，增加了药品ADR的发生机会。

6 机体因素

人类机体存在明显的个体差异，病人生理、病理状态的改变，个体特异性、敏感性及特异质反应，也是导致药物不良反应发生的重要因素。

药物代谢的个体差异是不同个体对药物反应不同的重要原因。同样剂量，有的病人达不到治疗效果，而另外一些病人则出现毒性反应。如肾脏生理状态决定某些经肾脏排泄的药物不良反应发生的程度，小儿或老年人因肾功能低下，使用氨基糖苷类抗生素更易产生不良反应，加重对肾功能的损害。

有些药物的不良反应是由个体特异性和敏感性引起的，有些则由遗传因素引起。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症者服用磺胺、对氨基水杨酸、大剂量维生素K可引起高铁血红蛋白增多，产生急性溶血并形成黄疸。黄种人和白种人的某些药物代谢酶不同，适合白种人的治疗剂量对于黄种人可能就会引起不良反应。个体差异ADR基本上无性别差别，但ADR发生率都与患者年龄有关[2]。60岁以下者ADR发生率为6.3%，60岁以上为15.4%，80岁以上为25%。中老年患者是ADR的多发人群。由于不同的个体在性别、年龄、生理、病理状态，尤其遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面都存在着差异时，对药物不良反应的敏感性是不同的。因此，同一剂量、同一药物，绝大多数病例能耐受，有的会出现ADR。另外，老年人和儿童因其生理状态与成人有别，往往ADR发生率较高。特别是老年人一般伴有多系统疾病、抵抗力低下、脏器功能下降、对药物代谢能力降低，同时机体耐受力下降，易发生中毒和过敏反应。因此，个体差异对药物不良反应较大，尤其是儿童和老年患者在使用中药针剂时更应谨慎用药。

7 其它因素

饮食或环境因素均会影响药物的吸收，从而加重药物的不良反应。如酒能诱导肝药物代谢酶，使药物酶活性降低，产生酶抑作用，药物作用增强而产生不良反应；茶中含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、维生素B12中的金属离子结合，影响其治疗效果而产生不良反应；吸烟能使外周血管收缩，导致血压暂时升高，心率加快，从而影响药物的吸收。

8 加强对药品不良反应的监测

当前，我国各级药监部门对药品的安全性给予了前所未有的重视，但追求暴利的社会心理将导致假药事件可能发生，而且我国在药品研制、生产、销售、流通以及使用后的各个环节依然存在诸多问题：首先，药品上市前研制过程中的问题，上市前注册报批时实验标准存在着病例报告不足，如06年的“鱼腥草事件”(我国药品过敏实验仅做500例，发达国家要做到4000~5000例)；其次，长期以来，医生喜欢给病人开“大处方”，开新药，新药没有经过长时间上市后的监测，安全性在某种程度上存在高风险；再次，随着社会的发展，人们对生活质量的要求不断提高，社会对药品不良反应监测更加关注，对药品不良反应报告和监测提出更高的期望和要求。

药品不良反应的监测是药品安全监管的最后一道防线，同时也是药品安全性问题爆发公共危机事件的最早预警体系。

ADR是不能预见的，然而对于临床的药物不良反应，通过正确的诊断和按适应症给药，以及减少不合理联合用药等措施，可减少ADR的发生。ADR监测只是手段，目的是阻止一些潜在性的ADR的发生，及时发现一些药物的不安全信息，这也是国内开展临床药学的初衷之一。因此，宣传和完善药物不良反应监测制度是当务之急，也有利于为整个临床药学的成长创造一个良好的氛围。

加强对药品的再评价工作，对那些易出现不良反应的中药制剂、多组分生化制剂和疫苗等高风险品种进行重点监测，或进行重新评价；同时，充分发挥专家作用，要据ADR监测情况不定期组织专家对收集的ADR信息进行分析、评价，以防止药品不良反应的重复发生。

继续扩展药品不良反应监测网络，加大网络覆盖面，将机构延伸至社区健康服务中心和门诊部，继续加大个体药店的覆盖面。

提高药品不良反应报告表的数量和质量，监测人员要深入临床做好宣传、培训工作，主动收集新的、严重的病例报告并消除医务人员报告严重病例的思想顾虑。在药品生产、经营企业、医疗预防保健机构应有专职人员负责，并加强专业知识培训和法律法规，要提高对药品的不良反应监测工作的重要性和意义的认识，自觉按照国家法律法规要求开展药品不良反应监测工作。

认真贯彻、执行ADR报告制度，促进临床合理用药，提高药品不良反应报告率，对企业的专职人员来说，应抓好药品的质量检验与不良反应的收集工作，出现药品不良反应应及时上报，使国家中心及时掌握药品不良反应信息，有效的控制相关药品的使用，加强ADR的监测工作，及时报告临床应用中出现的ADR，减少ADR不报或漏报现象，有效形成对发生较多ADR药物的预警机制[3]。

加强对上市后的药品评价工作，提高药品的安全性，强化药品突发性群体不良事件的应急管理，提高日常“预警”和应急处理能力，我们要以科学、严谨的态度对待药物不良反应，积极监测和报告药物不良反应，仔细判断药物不良反应的影响因素，采取必要的预防措施，尽可能减少临床不良反应的发生，保障患者用药安全。

参考文献：

[1][3] 王健.从6起药品不良良反应相关致死、致残事件谈药品安全使用管理[J].中国药房，2007，18(11)：31.

[2] 王丽雪，李力，陆丽珠.中药注射剂的安全使用[J].中国医院药学杂志，2001，21(6)：374.