免疫抑制剂冲击疗法治疗甲状腺相关性眼病疗效观察

作者：张艳姣 石勇铨 刘志民 顾明君 张心葵 张晓妹

【关键词】 甲状腺相关性眼病

【摘要】 目的 甲状腺相关性眼病（GO）为难治性疾病。免疫抑制剂为主要治疗药物。本文旨在探讨甲状腺相关性眼病有效治疗方法。方法 225例确诊为Graves病伴GO病人随机分为F、G两组，F组为对照组（共60例），单纯口服常规抗甲亢治疗药，且未口服强的松等任何糖皮质激素类药;G组为观察组（共165例），其中确诊为Graves病伴GO且伴有甲状腺不同程度肿大病人（共135例）再随机分为A、B、C、D四组:A、B、C、D四组治疗组所有病人均常规口服药治疗同时接受甲基强的松龙0.5g加入生理盐水250ml及环磷酰胺0.2g加入生理盐水500ml中静滴，每日1次，连用3日，间隔5～7日重复用，共3～5个疗程;其中A组间隔期，甲状腺局部注射地塞米松5mg，每日1次;B组间隔期，甲状腺局部注射地塞米松5mg+环磷酰胺50mg，每日1次;C组间隔期，局部注射地塞米松5mg+环磷酰胺50mg+环孢霉素A50mg，每日1次;D组间隔期甲状腺局部注射善得定100μg每日1次。E组（30例）为G组中确诊Graves病伴GO但不伴有甲状腺肿大的病人，治疗采用口服常规抗甲亢药同时单纯接受甲基强的松龙及环磷酰胺静脉冲击，用法同上;间歇期未行甲状腺局部注射亦未口服强的松等治疗。疗效判定:治疗前及治疗结束后由同一人使用同一型号突眼计，记录突眼度读数。痊愈:突眼度16mm以内，无结膜充血、眼睑水肿，复视消失;好转:突眼度回缩>2mm，软组织充血水肿好转，复视好转;无变化:自觉症状改善，但突眼度回缩<2mm;恶化:突眼加重。结果 观察组五组冲击治疗疗效均好，突眼明显改善，与对照组F组相比差异有显著性（P<0.05）;不良反应:静脉冲击副反应少且轻微。结论 免疫抑制剂静脉冲击治疗GO疗效肯定、副作用小，病人较易耐受。

关键词 甲状腺相关性眼病 免疫抑制剂 冲击治疗

Effect observation of immunosuppressive agents pulse therapy for

【Abstract】 Objective Thyroid-associated eye disease is a difficult-controlled disease.Immunosuppressive agents are cardinal therapeutic drugs.The purpose of this article is to survey the methods of using immunosuppressive agents for controlling thyroid-associated eye disease.Methods 225patients of Graves disease accompanied by thyˉroid-associated eye disease a

re divided into F、G two groups randomly:F groug is a control（altogether60cases）therˉapied by only oral conventional drugs of controlling hyperthyroidism.All patients with goiter of G group were divided into A、B、C、D four groups.All patients of ABCD groups accept high dose intravenous methylprednisolone（0.5g/d）and Cyclophosphamide（0.2g/d）pulse therapy for three consecutive days at5～7days intervals，total3～5therapeuˉtic courses，in the meantime oral antithyroid dru

gs.And meantime，in the interval time，A group in treated with topical thyroid injection of Dexamethasone（5mg/d）every day;B group with Dexamethasone（5mg/d）and Cyclophosphamide（50mg/d）;C group with Dexamethasone（5mg/d）and Cyclophosphamide（50mg/d）and Cyclamycin A（50mg/d）;D group with octreotide（100mg/d）.E group（altogether30cases）belong to G group without goiters controlled by oral conventional drugs of controlling hyperthyroidism and above high dose intravenous pulse therapy.Effect determination before and after therapy.All patients’exophthalmos degrees are measured by one fixed exophthalmometer and a fixed person.Fully recover:exophthalmos is within16mm，no conjunctival hyperemia、no eyelid swollen、nodiplopia;Imˉprove:exophthalmos return exceed2mm and soft tissue inflammation is improved;No change:subjective symptom imˉproved and exophthalmos return within2mm;Worsen:exophthalmos become more severe.Results The results of ABCDE five groups are very good:exophthalmos improve more，compared with F control，having significantly statistical significance.Side effects of pulse therapy are little and slight.Conclusion It indicates the effect of this therapy method is certain and its side effects are less.Patients are more tolerate.

Key words thyroid-associated eye disease immunosuppressive agents pulse therapy

甲状腺相关性眼病又名Graves眼病（GO）、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病、免疫性眼眶病、免疫相关性眼病、甲状腺眼眶病等，各文献报道不一。近年来发现本病发病率较高，尤其在我国有增高趋势，是一种常见的内分泌疾病，在眼科占眼眶病20%，成为主要致盲原因之一。其确切发病机制尚不完全清楚，目前大量研究 ［1］ 证实它是一种器官特异性自身免疫性疾病，为细胞免疫和体液免疫共同作用的结果，且以细胞免疫为主。故目前免疫治疗为本病主要的内科治疗措施。近年来国内外陆续有免疫抑制剂静脉冲击治疗GO的报道。我院近10年来免疫抑制剂甲状腺局部注射治疗弥漫性甲状腺肿伴甲亢取得显著效果 ［2］ ，用生长抑素类似物奥曲肽皮下注射治疗甲状腺相关性眼病取得很好疗效 ［3］ 。近年我们应用甲基强的松龙和环磷酰胺静脉冲击治疗甲状腺相关性眼病，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 我院就诊225例确诊为Graves病伴甲状腺相关性眼病病人，观察组165例均签署知情同意书，年龄20～50岁，对糖皮质激素无禁忌证（无高血压、糖尿病、消化性溃疡、精神病、骨质疏松、青光眼、严重感染及肝肾功能不全等），对奥曲肽无过敏症。诊断标准:典型的甲状腺机能亢进病史或表现，伴或不伴甲状腺不同程度肿大，伴单侧或双侧眼部轻重不等疼痛、流泪、怕光、充血、水肿、突眼、眼裂增大、上眼睑挛缩等症状并B超、CT排除眶内肿物、眼疾所致突眼。正常国人眼球突出度正常值 ［4］ 范围（9.9±14.9）mm。按1993年 ［5］ GO严重程度分级绝大多数病人突眼为轻、中度;眼突度17～23mm。极少数（每组不超过5个）为重度，但突眼度均未超过29mm。视力均在0.2以上。

1.2 分组方法为分层随机对照分组，先分轻、中、重三组，再随机分为F、G两组:F组为对照组（共60例），单纯口服常规抗甲亢治疗药，且未口服强的松等任何糖皮质激素类药;G组为观察组（共165例），G组中不伴有甲状腺肿大的病人共30例列为E组，G组中伴有甲状腺不同程度肿大病人（共135例）再随机分为A、B、C、D四组:观察组（包括A、B、C、D、E）所有病人均口服常规治疗药同时接受甲基强的松龙0.5g加入生理盐水250ml及环磷酰胺0.2g加入生理盐水500ml中静滴每日1次，连用3日，间隔5～7日重复用，共3～5个疗程;其中A组间隔期甲状腺局部注射地塞米松5mg每日1次;B组间隔期甲状腺局部注射地塞米松 5mg+环磷酰胺50mg每日1次;C组间隔期局部注射地塞 米松5mg+环磷酰胺50mg+环孢霉素A50mg每日1次;D组间隔期甲状腺局部注射善得定100ug每日1次;E组间歇期未行甲状腺局部注射亦未口服强的松等治疗（即单纯冲击加常规口服抗甲亢药）。观察组所有病人冲击结束后肌茹注射得宝松7mg半月1次，1个月后7mg每日1次，2个月后停用。所有病人随访6个月～2年。并于治疗前、中、后监测血、尿常规、肝肾功能、血电解质，评价疗效。所有病人治疗前、治疗后1个半月由同一人使用同一型号突眼计，记录突眼度读数，并进行CAS评分。

1.3 疗效判定 治疗前及冲击结束后由同一人使用同一型号亨氏突眼计（苏州六六视觉科技股份有限公司生产），记录突眼度读数。痊愈:突眼度16mm以内，无结膜充血、眼睑水肿，复视消失;好转:突眼度回缩>2mm，软组织充血水肿好转，复视好转;无变化:自觉症状改善，但突眼度回缩<2mm;恶化:突眼加重。

1.4 统计学方法 计量资料采用（ˉx±s）表示，进行t检验，等级资料进行χ 2 检验。

2 结果

观察组G组完成治疗及符合统计的病人共165例，其中A组36人（男6，女30），年龄（36±8）岁，其中22例伴甲亢，甲亢病程中位数11个月，突眼病程中位数7个月;B组34人（男5，女29），年龄（37±7）岁，其中22例伴甲亢，甲亢病程中位数13个月，突眼病程中位数8个月;C组35人（男7，女28），年龄（35±6）岁，其中23例伴甲亢，甲亢病程中位数10个月，突眼病程中位数6个月;D组30人（男5，女25），年龄（38±7）岁，其中19例伴甲亢，甲亢病程中位数12个月，突眼病程中位数8个月;E组30人（男6，女24），年龄（36±5）岁，其中21例伴甲亢，甲亢病程中位数9个月，突眼病程中位数7个月。对照组F组60人（男13，女47），年龄（37±6）岁，43例伴甲亢，甲亢病程中位数10个月。各组病人在年龄、性别、合并甲亢病程、突眼病程等方面差异无显著性。

各组经治疗后痊愈率、有效率、恶化率、治疗前后突眼度变化等资料见表1，2。冲击治疗的所有病人经治疗后眼科CAS分数下降2～4分。

表1 各组治疗后疗效比较 略

异有非常显著性（P<0.005）。C组与D组相比差异有显著 性（P<0.05），C组与A、B组相比差异无显著性（P>0.05）;A、B、D三组两两相比差异无显著性（P>0.05）。

表2 各组治疗前后突眼度比较 （略）

其中A、B、C、D、E五组治疗前后自身对照突眼度差异有非常显著性（P<0.001）;F组治疗前后突眼度对比差异无显著性（P>0.05）。

观察组G组突眼度减少（mm）平均为:2.0±1.3;与对照组F组（突眼度减少0.7±0.3）相比差异有非常显著性（P<0.0001）。

A、B、C、D突眼度减少（mm）平均分别为:2.0±1.4、2.1±1.43、2.2±1.3、1.9±1.5;各组之间比较差异无显著性（均P>0.05）。

总结以上，冲击治疗观察组疗效显著，突眼明显改善，与对照组F组相比，有效率及突眼度减少均差异有显著性。与免疫抑制剂甲状腺内注射联用有效率提高，其中C组与D组相比差异有显著性，即间隔期局部注射地塞米松5mg+环磷酰胺50mg+环孢霉素A50mg每日1次比单用善得定甲状腺局部注射有效率显著性提高。A组间隔期甲状腺局部注射地塞米松5mg每日1次及B组间隔期甲状腺局部注射地塞米松5mg+环磷酰胺50mg每日1次疗效虽有提高，但差异无显著性（P>0.05）。各组有效率由高到低依次为C>B>A>D。但ABCD四组突眼度减少差异无显著性（P>0.05）。

不良反应:在治疗过程中观察到的不良反应有:轻度兴奋、失眠A组4例、B组3例、C组3例、D组3例、E组2例;低钾A组5例、B组4例、C组3例、D组3例、E组4例;胃部不适A组2例、B组3例、C组4例、D组3例、E组3例;未发现肝功能异常、肝区疼痛等。E组1例出现类库欣反应。不良反应发生率A组19%、B组20.1%、C组18%、D组17%，E组20%，且观察组五组患者反应轻微可耐受，只需对症处理。各观察组治疗期间肝肾功能、血红蛋白、红细胞数、白细胞数、血小板计数、尿常规均无明显变化。无一例发生甲状腺机能亢进及喉返神经损伤，亦无甲状旁腺功能减退发生。静脉冲击治疗副反应少且轻微，与文献报道相符 ［6］ 。本临床观察还发现:在突眼病人随访6个月～2年期间，所有患者在本方案结束后仅口服常规抗甲亢药及小剂量甲状腺素，所有患者突眼均无加重、反弹或恶化。3 讨论GO作为一种器官特异性自身免疫性疾病，其发病机制不完全清楚，目前临床治疗存在很多困难，相当一部分患者疗效不尽人意。免疫抑制剂作为甲状腺相关性眼病治疗的主要用药，临床应用已有40余年，其疗效是有目共睹。尤其是近年大剂量冲击疗法的应用，其疗效大大提高，副反应明显减少。

本研究采用免疫抑制剂大剂量短期、间断静脉冲击治疗GO，伴甲状腺肿大病人冲击间隔期辅以免疫抑制剂甲状腺局部注射，减少免疫抑制剂副反应，取得显著效果，值得推广应用。且冲击治疗与甲状腺内免疫抑制剂注射联用疗效明显提高，间隔期局部注射地塞米松5mg+环磷酰胺 50mg+环孢霉素A50mg每日1次，比单用善得定甲状腺局部注射突眼度减少及有效率提高差异有显著性。各组疗效由高到低依次为:地塞米松加环磷酰胺及环孢霉素A组、地塞米松加环磷酰胺组、单独注射地塞米松组、单独注射善得定组。甲基强的松龙、地塞米松迅速抑制T细胞和B细胞的功能，破坏参与免疫活动的淋巴细胞，对免疫母细胞的分裂增殖、浆细胞合成抗体以及致敏的淋巴细胞也有抑制作用，故能降低炎性细胞在炎症部位的浸润、减少炎性介质及吸水性物质如糖胺聚糖等的产生，故对甲状腺相关性眼病有确切的疗效。

环孢霉素A通过选择性抑制T淋巴细胞活化初期而抑制T淋巴细胞活性 ［7］ ，故作用显著。且本研究中，环孢霉素A局部应用，用量小，全身副作用小。

生长抑素类似物通过抑制细胞因子、抗细胞增殖参与免疫抑制，达到免疫治疗。可能是通过抑制胰岛素样生长因子-Ⅰ活性，或直接抑制T淋巴细胞释放细胞因子，通过特异性的细胞表面生长抑素受体作用于靶细胞。但确切机制仍不清楚 ［8，9］ 。

甲状腺局部注射免疫抑制剂可能通过颈深部淋巴结或血循环到达眼眶，减缓眼肌淋巴细胞浸润及眶内组织水肿、减少免疫复合物形成，或直接作用于甲状腺组织内淋巴细胞及免疫复合物减轻GO自身免疫反应达到治疗作用 ［10］ 。有研究 ［11，12］ 报道:地塞米松局部甲状腺注射可直接杀伤甲状腺细胞、促进甲状腺上皮细胞表达fas进而诱导其凋亡;同时明显降低TGAb、TNF和IL-1水平，提示Lyt-2阳性T细胞数降低，T 3 T 4 和Lyt-2比值减小，逆转自身免疫性甲状腺炎病理改变，提示地塞米松具有调整T淋巴细胞亚群、抑制细胞因子释放、抑制甲状腺过强的自身免疫反应等作用。总之，甲基强的松龙加环磷酰胺间歇性冲击疗法治疗甲状腺相关性眼病疗效肯定，安全性亦好，且与免疫抑制剂甲状腺局部注射联用效果亦佳，并不增加副反应发生率，其中以间隔期甲状腺内同时注射地塞米松加环磷酰胺及环孢霉素A组疗效最佳，值得临床推广应用。

参考文献

1 胡属红，魏松泉.Graves眼病的发病机理.国外医学・内分泌学分册，2002，22（2）:98-101.

2 刘志民，顾明君，邹俊杰，等.免疫抑制剂局部注射治疗弥漫性甲状腺肿伴甲亢的疗效观察.第二军医大学学报，2002，23（3）:308-310.

3 顾明君，刘志民，朱莉，等.奥曲肽和泼尼松治疗甲状腺相关性眼病的随机对照研究.第二军医大学学报，2002，23（5）:540-543.

4 张明.正常国人眼球突出度的CT测量及临床意义.西安医科大学学报，1999，20（3）:367-369.

5 Bartalena L，Pinchera A，Marcocii C.Management of Graves’ophthalˉmopathy:Reality and perspective J.Endocr Rev，2000，21（2）:168-199.

6 Kauppinen，Makelin R，et al.High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy versus oral prednison for thyroid-associated ophthalmopaˉthy.Acta-Ophthalmol-Scand，2002Jun;80（3）:316-321.

7 顾锋.环孢素A治疗重症Graves眼病的临床观察.中华内分泌代谢杂志，1996，11.25;12（4）:242-243.

8 雷春涛，方静.生长抑素类似物在Graves眼病的研究进展.国外医学・眼科学分册，2003，02.22;27（1）:37-40.

9 李翔，顾明君，刘志民.生长抑素类似物在Graves眼病中的应 用.国外医学・内分泌分册，2002，11.20;22（6）:359-361.

10 薛元明，范原，罗荛生，等.甲状腺局部注射甲强龙治疗眼病疗效观察.云南医药，1997，18（6）:516-517.

11 赵亚平，王加林.地塞米松对Graves病甲状腺细胞的影响标记免疫分析与临床，2002，06.15;9（2）:87-89.

12 陆福覆，王胜军，许化溪，等.地塞米松治疗小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎的研究.上海免疫学杂志，1998，02.30;18（1）:41-43.