免疫抑制剂肾损害

文吉秋　唐　政　２１０００２总院肾脏科

随着医学的不断发展，特别是器官移植的广泛开展，免疫抑制剂的使用逐渐增多。而随着时间的推移，各种免疫抑制剂肾毒性逐渐被人们认识和重视。下面主要阐述有明显肾损害的几种免疫抑制剂：神经钙蛋白抑制剂(环孢素和FK506)和最新的雷帕霉素靶点抑制剂(雷帕霉素)。

环孢素

环孢素是最早的神经钙蛋白抑制剂，从真菌中提取，由11个氨基酸组成。其作用机理为：环孢素与胞浆内的受体蛋白环菲林结合形成复合物，抑制使T细胞活化的因子如IL-2、IL-4和TNF-α的基因表达，起到免疫抑制作用。环孢素已广泛用于肾移植20余年，在推动肾移植发展和提高移植肾近、远期存活率上起着非常重要的作用。但是随着使用时间的延长，环孢素对肾脏的急性和慢性毒副作用逐渐被大家认识，其慢性肾毒性已经成为影响移植肾长期存活的重要因素。

环孢素肾损害机制　环孢素肾毒性与环孢素本身和药物介质都有关。环孢素急性肾损害机制为环孢素能引起持续性肾血管收缩，肾微血管及大血管的广泛损害和坏死，其中涉及内皮素(ET)生成增多、肾素- 血管紧张素系统激活、一氧化氮(NO)下降以及前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)的合成与代谢异常等。而远期慢性损害机制为环孢素增强了转化生长因子β(TGF -β)的表达，而后者可以抑制细胞因子IL-2及细胞毒性T细胞的增殖，但是TGF -β表达增强会导致肾间质纤维化，引起肾功能慢性损害。其他细胞因子如血小板来源生长因子( PDGF)、单核细胞趋化蛋白(MCP - 1) 等也可能参与环孢素慢性肾毒性。

环孢素肾毒性的临床和病理特征　环孢素急性肾损害主要为血肌酐升高或者移植肾功能恢复延迟，部分报道有肾小管功能的损害。其临床表现没有特异性，确诊需要肾活检。急性损害的病理表现为肾小管空泡变性、肾小管微小钙化和间质的水肿，但是血管和肾小球无明显异常。而慢性损害在肾移植或者非肾脏的器官移植病人中表现为血清肌酐逐渐升高，无明显特异性。其病理特征为：血栓性微血管病引起的严重的血管和肾小球损害；部分病人表现为局灶性节段性肾小球硬化和肾小球缺血；肾小管萎缩和肾间质纤维化；小动脉玻璃样变性，动脉基底膜超微结构改变；肾小管萎缩的出现是肾小球功能丧失的结果，可以反映肾小球硬化的严重性，最终会导致肾功能衰竭。

环孢素肾毒性的防治　环孢素慢性肾损害目前尚无有效的治疗方案，因此预防肾毒性具有重要意义：①药物浓度监测：药物浓度对于治疗窗的监测具有重要意义，特别是对于移植病人，需要根据病人情况随时调整剂量和浓度；而不良反应的监测，服药后2小时的浓度具有更重要的参考价值。②合用药物：合用虫草制剂可以减少环孢素肾毒性，有研究显示百令提取液可以拮抗环孢素肾毒性；环孢素联用钙离子拮抗剂如合心爽可以提高环孢素血药浓度，减少环孢素的用量，从而减少环孢素肾毒性；应用环孢素可以导致血压升高，因此可以用钙离子拮抗剂来减少由于高血压带来的肾毒性。③避免合用增加环孢素毒性的药物：庆大霉素、二性霉素、头孢霉素类、甘露醇、呋喃苯胺酸、苯丙氨酸核氮芥等可增加环孢素肾损害，应避免使用。④对于已经发生的环孢素肾毒性，则只能停用环孢素，替换为其他的免疫抑制剂而获得缓解。大部分急性肾损害可通过撤停环孢素来获得缓解；而慢性损害已经造成间质纤维化或者肾小球萎缩者是不可逆的，最终会导致肾功能衰竭。

Fk506

FK506又称他克莫司， 是新一代的神经钙蛋白抑制剂，为细菌大环内酯抗生素，作用机制与环孢素类似，其作用强度是同剂量的环孢素的100倍。最初在肝移植中广泛应用，以后逐渐用于肾移植，最近也有报道应用于某些重症狼疮性肾炎的治疗。其肾毒性与环孢素肾毒性类似，其早期的临床表现为血肌酐逐渐升高，而在FK506减量后血肌酐可以逐渐恢复至正常。也有研究显示FK506肾毒性表现为尿浓缩功能下降和滤过钠分数增加。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶(AAP) 和N乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG) 的升高，有利于FK506 肾毒性的早期诊断。但目前FK506 肾毒性的确诊仍依靠病理学检查。其中肾小球最为显著的变化是肾小球系膜的增生和肾小球系膜基质的增加；此外也可出现微血管方面的改变，如血管内皮的损伤、血栓形成、血管痉挛、炎症改变和瘢痕形成。肾小管方面的改变包括上皮的空泡形成、包涵体和钙质沉积，甚至出现肾小管萎缩等。除此以外，出现在皮质和髓质中的间质纤维化和动脉的透明样变性，可能与长期用FK506 有关。上述损害最后导致肾小球萎缩、硬化，肾功能衰竭。其防治原则基本同环孢素。

雷帕霉素

雷帕霉素，为大环内酯类抗生素，其结构与FK506有相似之处，于1999年用于临床。其作用机理是与体内的FKBP结合，通过抑制雷帕霉素靶点达到免疫抑制效果。最初认为雷帕霉素区别于FK506和环孢素之处是没有肾毒性，但是随着使用年限的增加，人们认识到雷帕霉素并不像当初设想那样没有肾毒性，而是同样具有不同程度的肾损害。有报道雷帕霉素肾损害包括蛋白尿、血尿、肾小管坏死、夜尿、少尿、脓尿等。雷帕霉素可以增加环孢素肾毒性，两者之中撤减一种药物可以减少毒性。另有报道雷帕霉素会延迟移植肾的功能恢复过程，加重尿蛋白；个别报道雷帕霉素可以导致急性肾功能衰竭。部分病人使用雷帕霉素3个月后可以发生血栓性微血管病，从而引发肾损害。目前对于雷帕霉素引起肾损害的机制不是很清楚。对合并有蛋白尿或者急性肾小管坏死的患者需谨慎使用雷帕霉素。

其他免疫抑制剂

其他常用的免疫抑制剂有糖皮质激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特等，这些药物肾毒性较低，在临床上没有引起明确肾损害的报道，但是在免疫抑制的过程中仍然需要调整剂量，以减轻其他毒性。而一些单克隆或者多克隆蛋白抗体首剂使用可以引起一过性肾功能恢复延迟，但是最终有助于移植肾功能的恢复，不会造成明确的移植肾损害。

随着免疫抑制剂的广泛使用，临床医生需重视免疫抑制剂的肾毒性，特别是非肾脏专科，如血液科、风湿科、消化科和非肾脏器官移植中心的医生，更需要重视这些毒性，以减少药物引起的不可逆性肾损害。