免疫抑制剂范文

免疫抑制剂范文第1篇

【关键词】免疫抑制剂;研究进展

【中图分类号】R44.6 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)08-0010-03

免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。

1 常用免疫抑制剂分类

1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。

1.1.1 糖皮质激素:

此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用 ,包括防止和抑制中介的免疫反应 ,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1]

长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。

1.1.2 烷化剂:

环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而异。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫应答中的细胞免疫和体液免疫反应,对增殖快速的淋巴细胞、造血细胞、生殖细胞及毛发根部细胞都有很强的抑 制作用,使淋巴组织中B细胞明显减少,因此它抑制抗体生成十分明显,对 T细 胞功能缺陷及B细胞功能亢进的自身免疫病有明显疗效。

1.1.3 抗代谢类免疫抑制剂

1.1.3.1 抗嘌呤代谢的免疫抑制剂:

嘌呤类中硫唑嘌呤具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用, 即具有嘌呤拮抗作用,能抑制D N A的合成 ,从而抑制淋巴细胞的增殖,产生免疫作用。对淋巴细胞的抑制作用最强,较小剂量即可抑制细胞免疫 ,抑制淋巴细胞的剂量要比抑制细胞的剂量大得多,长期应用易造成肝损害。[2]目前已成为防止器官移植排斥反应的有效药物, 应用于多种自身免疫病的治疗。受到了1988年诺贝尔生理学医学奖的青睐。 硫唑嘌呤有一定的细胞毒性可能致畸, 此外 尚可诱发癌变。[3]

霉酚酸酯(骁悉,麦考酚酸酯,MMF,RS61443)由美国加利福尼亚Palo AlTO的Svtex发展研究所合成,含有活性成分霉酚酸(MPA),MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物。1995年美国FDA批准MMF正式作为器官移植的免疫抑制剂。在目前新型抗代谢类免疫抑制剂中。MMF是替代Aza的首选药物。 MPA是一种高选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。人体内淋巴细胞与其它细胞不同,不能利用嘌呤补救途径合成嘌呤,因此,PMPA可以高度选择性的抑制淋巴细胞活化,抑制机体的细胞免疫和体液免疫功能。

咪唑立宾(MZ):MZ免疫抑制药理作用与MPA相似,主要通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶活性阻止鸟苷酸合成,从而阻断淋巴细胞增周期S期中DNA合成,抑制机体细胞免疫和体液免疫反应,同时能干扰细胞因子受体表达拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。[4] 以MZ+CsA和激素三联用药与Aza组比较,1.5年人/肾存活率分别为96%和91%,且骨髓抑制和严重感染的发生率明显下降。MZ代替Aza,4年人/肾长期存活率分别为100%和94%,与Aza组比较,激素用量更少,许多患者甚至可停用激素。因MZ无肝毒性,故在肝脏有病变得移植患者使用MZ更合适。

1.1.3.2 抗嘧啶代谢的免疫抑制剂:

布喹那(BQR) BQR通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHO-DH)进而抑制嘧啶核苷酸的经典合成途径,从而干扰淋巴细胞的DNA合成。由于只有增殖的淋巴细胞内有 异型DHO-DH,而只有异型的DHO-DH对BQR特别敏感,所以BQR对淋巴细胞活化的抑制作用具有高度选择性,且这种抑制作用是可逆的。 在免疫抑制效果的比较上,BQR药效是FK506的3倍,CsA的11倍,MMF的155倍。BQR与CsA、激素合用能显著降低术后排斥反应,与Aza组比较降低10%。但也发现其用于移植患者时免疫抑制治疗窗较窄,过量易出现血小板减少、胃肠道反应等。目前尚未在临床广泛推广,药理学家仍试图通过寻找半衰期更短的BQR类似药物减少其毒副作用。

莱氟米特(LEF)和MNA:LEF又称雷抑素,是异唑的衍生物。MNA是LEF的类似物。早在1985年LEF就作为消炎和免疫调节药物。目前LEF的免疫抑制效果已在动物移植的模型中被广泛认识。由于LEF在体内有很长的半衰期(可达10～16d),故其应用一直受到限制。而MNA的结构与LEF的活性代谢物结构相似,但具有更有利的药代动力学特点(半衰期短),故在应用前景上被看好。免疫抑制作用机制与BQR类似。MNA的临床资料目前尚缺。正在努力0寻找半衰期更短的MNA的类似物,以使其更加安全有效的用于临床器官移植。 1.1.4 抗生素类:阿霉素,丝裂霉素。

1.1.5 抗炎类:阿斯匹林

1.2 微生物制剂

1.2.1 真菌代谢产物:

70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选持性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢菌素A和他克莫司。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。

环孢素(cyclosporin A,CsA):是从真菌Tolypocladium inJ ’latu mGa ms的代谢产物中分离纯化到的一个含有11个氨基酸的环肽 。l976年Borel首次报道了CsA具有免疫抑制作用,1978年,CsA作为免疫制剂首次应于临床, 环孢菌素A对T细胞,尤其是对Th细胞有较好的选择性抑制作用。它抑制T细胞的细胞因子基因转录,阻断T细胞产生,干扰T细胞活化。它在G0/G1期交界处阻断T细胞激活,属于T细胞早期激活的抑制剂。[5][6] 自20世纪80年代起,CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植,获得了广泛成功,开辟了器官移植的新时代。直至今日,CsA仍位居各种临床移植抑制用药之首。环孢素是瑞士山德士药厂从真菌中提取出来,现已分离出9种,其中A、G、C都有免疫抑制作用,现使用的是A,已在开放研究G,近来报道,G的肾毒性虽比A小,但肝毒性大,且体外免疫抑制作用不及A,发展前景不明。

FK506(他克莫司/普乐可复):是继CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂,是日本藤泽制药公司于1982年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类抗生素,[7]临床主要用于器官移植,以防止排斥反应。对肝移植的效果优于Cs A,也用于心、肾和胰腺移植等。其不良反应与CsA 相似,以肾毒性为主,偶见高血压、高血钾、低血镁、高血糖及神经毒性(震颤、疼痛、失眠)等。[7]该品自1998年在中国上市的短短时间内,市场份额迅速上升,已成为肝脏及肾脏移植后排斥反应临床一线药物。

西罗莫司:西罗莫司为土壤放线菌中分离出来的一种抗真菌抗生素,具有很强的免疫抑制作用。其结构与普乐可复相似,属于环内酯类,但作用途径不一样,雷帕霉素主要作用于细胞周期G1。抑制细胞因子和生长因子的 DNA在免疫和非免疫细胞内的合成。西罗莫司是目前世界上最有前途的新型强效免疫抑制剂,活性比临床上使用的环孢素强100倍,肾毒性比环孢素及FK506低,并与环孢素有良好的协同作用,可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。

康乐霉素C:该品是由我国发现的一种全新的免疫抑制剂,是微生物产生的发酵产品化学结构新型。该品对皮肤和心脏移植的抗排斥作用及其对细胞免疫抑制作用与环孢菌素A相当,并且对体液免疫抑制作用明显优于环孢菌素A。目前该品生产方法和生产菌种已获得专利证书。

1.3 生物免疫制剂:

抗淋巴细胞球蛋白(ALG)以及抗T细胞球蛋白(ATG):是借助于多克隆抗体消除或抑制T细胞,已广泛用于肾、肝、心、胰腺和骨髓移植。上世纪八十年代以来研制出一系列针对T细胞表面标志粘附分子共刺激分子抗原受体(TCR) 和细胞因子(如TNF)及其受体的单克隆抗体(mAb), 有些已在临床应用或进入临床评估阶段、如CD3mAb,CD25mAb。美国Pharmaceuticals公司用抗体工程技术生产出人源化CD25mAb ,商品名Zenapax ,获FDA 批准在临床观察。人源后单抗毒副反应极少,生物半衰期大为延长,只可惜临床效果不佳。不仅出乎理论的预想也与动物实验结果不一致原因尚不清楚。有人正将此抗体与毒素融合企图将其作为毒素运载工具以此阻止传递IL-2信号。

CTLA4Ig:该品为百时美施贵宝公司研究的一种可介导CTLA4Ig基因表达的重组腺病毒相关病毒注射液。利用基因克隆制备CTLA-4 再将其与抗T 细胞单抗的免疫球蛋白(Ig)融合制成CTLA-4Ig。临床前研究表明,用含rAAV/CTLA4Ig病毒的灌注液灌注供体小鼠的肝腔和心脏,之后移植到异体小鼠体内,同时应用低剂量的免疫抑制剂,可使被移植的器官长期存活(1年以上)。该品主要用于治疗异体器官移植中的排斥反应,目前处于临床研究阶段。

舒莱(Simulect,或BasiliXimab):是一种新型的嵌合性人/鼠单克隆抗体,主要是依赖IL-2R的饱和程度和竞争性抑制IL-2R依赖的T细胞的增生,能特异性抑制T细胞介导的免疫应答,对抗排斥反应。国外已完成了三阶段临床试 验,并广泛应用于临床各种器官移植的抗排斥治疗中,特别是对肾移植术后急性排斥反应的治疗已显示了很好的疗效。

白介素-2(IL-2):与抗原激活的T细胞上受体结合,可刺激调节同种异体器官排异反应T细胞克隆的增殖,该受体至少由3个亚单位组成(α,β和γ),其中只有α亚单位对IL-2有特异性。这就为特异的免疫抑制治疗提供了潜在的治疗方法,目前已开发出一系列对抗IL-2受体α亚单位的单克隆抗体。现在可获得两个该种抗体,这两个抗体均已成功地用于防止肾移植后的急性排异反应。

1.4 中草药:

临床上免疫抑制剂对肝、肾以及机体免疫系统均有较大的毒性,并可全面抑制机体免疫系统,常常诱发肿瘤和感染,因而限制了其应用;同时,新型的免疫抑制剂价格昂贵,使病人难以承受,限制了在临床上的应用,在一定程度上阻碍着我国器官移植事业的发展。故从自然药物中寻找提取廉价有效的免疫抑制剂成为移植学界和制药界的热点。

雷公藤系卫矛科植物,近年的研究相继发现雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗肿瘤、抗菌活性。至今从雷公藤中已分离出70多种化学单体,其中以二萜内酯为主要活性成分。雷公藤有效成分具有良好的抗炎作用,对多种实验性 关节炎动物模型有效,能抑制急性和慢性炎症介质如组胺、 5 -羟色胺的释放;对T、 B淋巴细胞增殖和抗体生成有明显抑制作用,并能对抗炎性细胞因子如 I L-1 、 IL-6等的生成 。雷公藤内酯醇能延长异体移植物的存活时间,抑制排斥反应 。[8]

苏木具有一定的免疫抑制作用,其作用机制为抑制移植心肌组织穿孔素和颗粒酶B的相关表达,降低外周IL-2和6的含量。有明显的抗免疫排斥作用,而且无明显毒副作用,有望开发成为疗效确切、毒副作用低的新型中药免疫制剂。

FTY720是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。其化学结构与作用机制均不同于现有的免疫抑制剂。该剂直接作用于淋巴细胞,而表现免疫抑制效果。[9]在各种器官移植和皮肤移植的动物试验中,对排斥反应均表现了良好的抑制作用或治疗效果,同时没有副作用发生。与现有的免疫抑制剂同时投用时免疫抑制效果更佳。FTY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用,效果良好,其中有大鼠皮肤移植、心脏移植、肝移植、小肠移植、肢体移植和犬肾移植。除了同种异体移植模型外,FTY还可延长异种移植物的存活。

青蒿素 ( artemesine) 有一定的免疫抑制作用,其衍生物青蒿琥酯( artesunate)与蒿甲醚(ar―temether)对动物T、B淋巴细胞增殖及抗体生成有抑制作用。临床曾用于治疗红斑狼疮等自身免疫病[10]。

其他所可利用的中草药还有青风藤,玉竹,墨旱莲,天花粉,山茱萸,鸦胆子, 蓖麻麻黄。

2 最新报道

据世界制药新闻《Scrip》讯,瑞士诺华制药的免疫抑制剂Certican (everolimus)已在德国首次上市。此后数月可望在更多的欧洲国家上市。Certican是一种新型增殖信号抑制剂,可增强神经钙蛋白抑制剂环孢菌素的免疫抑制作用,减少急性排斥反应、巨细胞病毒感染、神经钙蛋白抑制剂中毒性肾损害和血管病变。这些慢性移植功能障碍的危险因子能导致移植的失败和降低患者的存活率。一项对634例心脏移植患者的临床研究资料显示,Certican比世界第二大制药集团葛兰素史克的硫唑嘌呤更能降低急性排斥反应和移植物血管病变。另一项对肾移植患者的临床研究资料显示,该品在降低急性排斥反应、移植失败和死亡率方面与瑞士制药巨擘罗氏的骁悉相当。

同时诺华还上市了一种与Seradyn公司联手研制免疫检测系统,用于检测患者Certican给药后血药水平,以便于将Certican调整到最优剂量。 并在进行Certican肺移植的Ⅲ期临床研究。

FDA还在3月初批准了诺华的麦考酚酸缓释片与环孢菌素微乳剂新山地明及皮质类固醇联合应用预防肾移植中的排异反应。麦考酚酸缓释片可向机体内有效地输送活性物质麦考酚酸,这与目前美国80%以上接受肾移植的病人所服用的骁悉所含的活性成分麦考酚酸酯具有同样的体内活性。

至此,器官移植免疫抑制剂领域由葛兰素史克、罗氏和诺华三强鼎立之势已经形成。由于诺华已拥有新山地明、麦考酚酸和Certican三大强势产品,免疫抑制剂市场王位归属崭露端倪。

3 今后发展方向

研制移植抗原特异性的免疫抑制剂或诱导移植抗原特异性的免疫耐受一直是科学家的梦想。目前距这一目标还有相当远的路要走。

在今后相当长的时期内继续开发高效低毒和有抗慢性排斥作用的化学和生物药物仍然是主要目标。特别是人源化单抗的应用将受到特别重视,生物免疫抑制剂的研究和开发必将有更快的发展。

中药具有丰富的自然资源,其低廉的价位,低毒性的优点和确切的免疫抑制作用必将推动我国医学尤其是器官移植的迅速发展。

今后的研究方向是在传统的单味药和复方研究的基础上,深入对某些组分的研究,并进行适当的化学结构修饰和剂型改革,最终寻找到安全高效低廉的免疫抑制剂。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局.国家中成药标准汇编.肺系( 一)[S].2002 .291

[2] 曹晓芝,孙成春,王景祥. 6 8例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤出现肝损害[J].中国新药与临床杂志,1997,16(4):235-237

[3] 孙定人 ,张石革,梁之江.国家临床新药集[M] . 北京:中国医药科技出版社 ,2001 .524-529

[4] 陈新谦 , 金有豫 , 汤光. 新编药物学[M].北京:人民卫生出版社 , 2002.702

[5] Kahan BD. Role of cyclosporine:persent and future[J] Transplant Proc.1994,26(5);3082

[6] Bach JF. Lessons for transplant immunosuppression from the usage of cyclosporine in autoimmune diseases[J].Transplant Proc.1994,26(5):3077

[7] Mark AL,Anclrea D.Immunosupression afterrenal transplant [J].Pharmaceutical J,2001,266:754

[8] Spencer CM. Tacrolimus:an update of its pharmacology and clinical efficacy in the management of organ transplantation [J].Drugs.1997,54(6):925

[9] Yanagawa Y.FTY720:A novel immunosuppressant,induces sequestration of circulating mature lymphocyles by acceleration of lymphocyte .homing in rats,Ⅲ increase in frequency of CD621L-positive T cell in Peyer’s patches by FTY720-induced lymphocyte homing[J]. Immunology,1998,95:591-593

[10] Noori S.Naderi GA.Hassan ZM.et al.Immunosuppressive activity of a molecule isolated from Artemisia annua on DTH responses compared with cyclosporine A[J]. Int Immunopharmacol,2004,4(10-11);1301

免疫抑制剂范文第2篇

随着医学的不断发展，特别是器官移植的广泛开展，免疫抑制剂的使用逐渐增多。而随着时间的推移，各种免疫抑制剂肾毒性逐渐被人们认识和重视。下面主要阐述有明显肾损害的几种免疫抑制剂：神经钙蛋白抑制剂(环孢素和FK506)和最新的雷帕霉素靶点抑制剂(雷帕霉素)。

环孢素

环孢素是最早的神经钙蛋白抑制剂，从真菌中提取，由11个氨基酸组成。其作用机理为：环孢素与胞浆内的受体蛋白环菲林结合形成复合物，抑制使T细胞活化的因子如IL-2、IL-4和TNF-α的基因表达，起到免疫抑制作用。环孢素已广泛用于肾移植20余年，在推动肾移植发展和提高移植肾近、远期存活率上起着非常重要的作用。但是随着使用时间的延长，环孢素对肾脏的急性和慢性毒副作用逐渐被大家认识，其慢性肾毒性已经成为影响移植肾长期存活的重要因素。

环孢素肾损害机制　环孢素肾毒性与环孢素本身和药物介质都有关。环孢素急性肾损害机制为环孢素能引起持续性肾血管收缩，肾微血管及大血管的广泛损害和坏死，其中涉及内皮素(ET)生成增多、肾素- 血管紧张素系统激活、一氧化氮(NO)下降以及前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)的合成与代谢异常等。而远期慢性损害机制为环孢素增强了转化生长因子β(TGF -β)的表达，而后者可以抑制细胞因子IL-2及细胞毒性T细胞的增殖，但是TGF -β表达增强会导致肾间质纤维化，引起肾功能慢性损害。其他细胞因子如血小板来源生长因子( PDGF)、单核细胞趋化蛋白(MCP - 1) 等也可能参与环孢素慢性肾毒性。

环孢素肾毒性的临床和病理特征　环孢素急性肾损害主要为血肌酐升高或者移植肾功能恢复延迟，部分报道有肾小管功能的损害。其临床表现没有特异性，确诊需要肾活检。急性损害的病理表现为肾小管空泡变性、肾小管微小钙化和间质的水肿，但是血管和肾小球无明显异常。而慢性损害在肾移植或者非肾脏的器官移植病人中表现为血清肌酐逐渐升高，无明显特异性。其病理特征为：血栓性微血管病引起的严重的血管和肾小球损害；部分病人表现为局灶性节段性肾小球硬化和肾小球缺血；肾小管萎缩和肾间质纤维化；小动脉玻璃样变性，动脉基底膜超微结构改变；肾小管萎缩的出现是肾小球功能丧失的结果，可以反映肾小球硬化的严重性，最终会导致肾功能衰竭。

环孢素肾毒性的防治　环孢素慢性肾损害目前尚无有效的治疗方案，因此预防肾毒性具有重要意义：①药物浓度监测：药物浓度对于治疗窗的监测具有重要意义，特别是对于移植病人，需要根据病人情况随时调整剂量和浓度；而不良反应的监测，服药后2小时的浓度具有更重要的参考价值。②合用药物：合用虫草制剂可以减少环孢素肾毒性，有研究显示百令提取液可以拮抗环孢素肾毒性；环孢素联用钙离子拮抗剂如合心爽可以提高环孢素血药浓度，减少环孢素的用量，从而减少环孢素肾毒性；应用环孢素可以导致血压升高，因此可以用钙离子拮抗剂来减少由于高血压带来的肾毒性。③避免合用增加环孢素毒性的药物：庆大霉素、二性霉素、头孢霉素类、甘露醇、呋喃苯胺酸、苯丙氨酸核氮芥等可增加环孢素肾损害，应避免使用。④对于已经发生的环孢素肾毒性，则只能停用环孢素，替换为其他的免疫抑制剂而获得缓解。大部分急性肾损害可通过撤停环孢素来获得缓解；而慢性损害已经造成间质纤维化或者肾小球萎缩者是不可逆的，最终会导致肾功能衰竭。

Fk506

FK506又称他克莫司， 是新一代的神经钙蛋白抑制剂，为细菌大环内酯抗生素，作用机制与环孢素类似，其作用强度是同剂量的环孢素的100倍。最初在肝移植中广泛应用，以后逐渐用于肾移植，最近也有报道应用于某些重症狼疮性肾炎的治疗。其肾毒性与环孢素肾毒性类似，其早期的临床表现为血肌酐逐渐升高，而在FK506减量后血肌酐可以逐渐恢复至正常。也有研究显示FK506肾毒性表现为尿浓缩功能下降和滤过钠分数增加。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶(AAP) 和N乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG) 的升高，有利于FK506 肾毒性的早期诊断。但目前FK506 肾毒性的确诊仍依靠病理学检查。其中肾小球最为显著的变化是肾小球系膜的增生和肾小球系膜基质的增加；此外也可出现微血管方面的改变，如血管内皮的损伤、血栓形成、血管痉挛、炎症改变和瘢痕形成。肾小管方面的改变包括上皮的空泡形成、包涵体和钙质沉积，甚至出现肾小管萎缩等。除此以外，出现在皮质和髓质中的间质纤维化和动脉的透明样变性，可能与长期用FK506 有关。上述损害最后导致肾小球萎缩、硬化，肾功能衰竭。其防治原则基本同环孢素。

雷帕霉素

雷帕霉素，为大环内酯类抗生素，其结构与FK506有相似之处，于1999年用于临床。其作用机理是与体内的FKBP结合，通过抑制雷帕霉素靶点达到免疫抑制效果。最初认为雷帕霉素区别于FK506和环孢素之处是没有肾毒性，但是随着使用年限的增加，人们认识到雷帕霉素并不像当初设想那样没有肾毒性，而是同样具有不同程度的肾损害。有报道雷帕霉素肾损害包括蛋白尿、血尿、肾小管坏死、夜尿、少尿、脓尿等。雷帕霉素可以增加环孢素肾毒性，两者之中撤减一种药物可以减少毒性。另有报道雷帕霉素会延迟移植肾的功能恢复过程，加重尿蛋白；个别报道雷帕霉素可以导致急性肾功能衰竭。部分病人使用雷帕霉素3个月后可以发生血栓性微血管病，从而引发肾损害。目前对于雷帕霉素引起肾损害的机制不是很清楚。对合并有蛋白尿或者急性肾小管坏死的患者需谨慎使用雷帕霉素。

其他免疫抑制剂

其他常用的免疫抑制剂有糖皮质激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特等，这些药物肾毒性较低，在临床上没有引起明确肾损害的报道，但是在免疫抑制的过程中仍然需要调整剂量，以减轻其他毒性。而一些单克隆或者多克隆蛋白抗体首剂使用可以引起一过性肾功能恢复延迟，但是最终有助于移植肾功能的恢复，不会造成明确的移植肾损害。

免疫抑制剂范文第3篇

目前，器官移植已达到相当成功的水平，这与免疫抑制剂，特别是环孢素A（CsA）在临床应用是分不开的。但是CsA存在着毒副作用大，治疗窗窄等问题，因此人们一直在寻找和开发新型免疫抑制剂。

FTY720（以下简称FTY），化学名2-amino-2[2-(4-octylphenyl)ethy-1]-1,3 propanediol hydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。该药研制成功至今虽然只有三四年的时间，但它已经显示出显著的免疫抑制效果和独特的作用。下面就该药的特点，综述相关文献。

1 显著的免疫抑制作用

1.1 在各种移植模型中的应用

至今，FTY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用，效果良好，其中有大鼠皮肤移植、心脏移植[1]、肝移植、小肠移植、肢体移植和犬肾移植。除了同种异体移植模型外，FTY还可延长异种移植物的存活[2]。给药方式大多是从手术当日起，口服数天至14天，剂量由0.1-10mg/kg/d不等，各种模型的实验结果显示FTY有如下特点：

①明显延长移植物存活，存活时间与药物剂量正相关，②强烈的免疫抑制效果，当达以相同的延长移植物存活时间时，FTY的剂量仅为CsA的1/20，③FYT既可预防急性排斥发生，也可逆转已经发生的排斥反应。

另外，我们最近的一项研究显示，术前3天至术后14天给予FTY（3mg/kg/d）可使大鼠同种异体心脏移植物长期存活。除此之外，FTY还可阻止自身免疫性Ⅰ型糖尿病的发生。

1.2 诱导免疫耐受

总体上，对FTY在免疫耐受诱导中的意义研究还不多。注射同种异体嵌合蛋白折同时给予短时FTY可以诱导同种异体心脏移植物的长期存活，若将长期存活受者的淋巴细胞转移给另外一个受者，则可诱导该受者对同基因供者的免疫耐受，IL-2不能逆转耐受状态[3]。在给予胸腺内注射供者脾细胞的同时给予FTY可延长供者移植物的存活[4]。我们的一项实验表明，FTY与供者脾细胞合用可诱导供者特异性免疫耐受，若与从地塞来松处理过的供鼠分离的脾细胞联合应用则更能增强免疫耐受的诱导效果[5,6]。

1.3 与其它免疫抑制的协同作用

与CsA的协同作用 亚治疗剂量的CsA（3mg/kg）与FTY联合应用可明显延长移植物存活时间（即使FTY的剂量只有0.1mg/kg）。Hoshino 报道，当FTY3mg/kg联合应用时，7只同种异体心脏移植受鼠中有6只移植物长期存活。FTY的使用不影响CsA的谷值，所以并非靠提高CsA的血药浓度来提高疗效的。我们知道，两种药物间的相互作用可由组合系数（Combination Index CI）来衡量。CI值＜1表示两者协同，CI值=1表示两者相加，CI值＞1表示两者拮抗。在大鼠心脏移植模型中，1mg/kgCsA与0.1mg/kgFTY的CI值=0.15,高度协同[7]。上述结果基本上是在啮齿类动物中的研究结果，而最近对一组灵长类动物的研究也发现FTY可以增强CsA的免疫抑制效果，延长移植的存活时间[8]。

与FK506和雷帕霉素的协同作用除了与CsA的协同作用外，已证明，FTY与雷帕霉素（Rapa）有协同作用，而且FTY/CsA/Rapa三联疗法的协同作用更强[7]。FTY与FK506能否协同作用仍存在争论，Wang等认为FTY与FK506没有协同作用，而Hoshino和Xu等则认为两者之间存在协同作用[7,9,10]。

2 独特的药 理作用

2.1 与CsA不同的药理作用

如同药理作用不同的抗生素可以产生协同作用一样，FTY与CsA有协同作用的原因之一也是因其有与CsA完全不同的药理作用。当在体外用ConA刺激大鼠脾细胞时，1000nM的FTY对IL-2的产生没有抑制作用，而这一浓度下的CsA已经可以完全IL-2的生成。当分别用同种异体抗原、ConA、IL-2刺激大鼠脾细胞，CsA可抑制前两种刺激所引起的细胞增生反应，但不能抑制 IL-2的刺激。FTY则不同，它可以抑制包括IL-2在内的所有这三种刺激引起的细胞增生。FTY减少移植物中T细胞的浸润，以及抑制移植物内CD3 mRNA和细胞毒性分穿孔蛋白、颗粒酶以及以FasLmRNA的表达[1,11,12]。而且毒性分子尤其是FasL的表达抑制与移植物存活有密切关系，提示FTY减少了移植物中的细胞毒性T细胞（CTL）。我们知道，CsA产生免疫抑制的主要药理作用是抑制编码IL-2的基因的表达，而FTY并没有对IL-2的调控作用。对于它是通过什么机制减少了外周淋巴细胞和移植物中的CTL目前仍不清楚。

2.2 诱导淋巴细胞凋亡

大鼠脾细胞与FTY共育后，出现典型的凋亡特征：表面微绒毛消失、染色质浓集、凋亡小体形成、DNA梯形条带等。人淋巴细胞体外用FTY处理后也出现相似表达，并且细胞内Bcl-2蛋白表达下调，Bax上调[13]。

MRL lpr/lpr小鼠的Fas基因缺失，而MRL野生型小鼠没有该缺陷。当它们的淋巴细胞与抗-Fas抗体共育时，只有野生型出现细胞凋亡；与FTY共育时，MRL lpr/lpr和野生型均出现与药物浓度正相关的细胞死亡，两者之间无差异。用10mg/kg FTY喂饲这两种小鼠时，它们的外周淋巴明显下降，两者无差异[13]。这一结果表明FTY诱导凋亡不依赖Fas-FasL途径。

Jurkat淋巴瘤细胞bcl-2基因过表达，对FTY存在抗性，而bcl-2表达正常的Jurkat淋巴瘤的新型瘤株（neo-type），就不存在FTY抗性。人单个核细胞经FTY处理1小时后，细胞内Bax蛋白显著上升，而2小时后Bcl-2蛋白明显下降，细胞存活率低。这提示FTY可能通过影响bcl-2/bax比值，诱导细胞凋亡。

HL-60是人淋巴母细胞瘤株，其培养液中加入1～8uM FTY，1分钟后可观测到细胞内Ca++明显上调。用过量的EGTA鳌合细胞外Ca++，对这一效应没有影响，而Thapsigargin可以抑制这一效应。已知Thapsigargin通过抑制Ca++-ATP酶抑制细胞内Ca++储存池的转运。当用磷脂酶C的抑制剂U73122处理细胞后，完全抑制了FTY引起的细胞内Ca++浓度升高，同时也抑制了细胞的凋亡[14]。这说明FTY可通过激活磷脂酶C，引起细胞内Ca++的释放，继而诱发凋亡。FTY激活磷脂酶C导致细胞内Ca++上升和调节bcl-2/bax 比值是相对独立的两个作用还是同一作用的上、下游效应还有待进一步阐明。

有趣的是，最近发现FTY对淋巴细胞的凋亡有双相调节作用，FTY可以增强超抗原引起的成熟淋巴细胞凋亡，而胸腺中的负选择（胸腺细胞凋亡）却受到FTY的抑制，表明FTY的作用可能是加速了成熟T淋巴细胞的凋亡，同时提示未成熟和成熟淋巴细胞的细胞凋亡机制是不同的[15]。

2.3 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢

尽管最初的研究发现FTY可诱导淋巴细胞的凋亡和体内外周血淋巴细胞的减少。但仍有一些现象难以用凋亡的诱导进行解释。如FTY诱导细胞凋亡的研究主要是体外实验，而体内实验并未发现大量的凋亡细胞。其中一个解释是凋亡细胞可能在体内很快被体内的吞噬系统吞噬。我们的一项实验表明，将FTY诱导的凋亡细胞与脾细胞共温育，发现可抑制脾脏中T细胞的活化，由于另外一个细胞凋亡诱导剂（CHX）具有同样的效果，提示细胞凋亡后被受者的吞噬系统吞噬后可能介导了FTY的免疫抑制效果[16]。另外一个难以解释的现象是FTY的有效剂量很低，0.05mg/kg即有免 疫抑制效果，5mg/kg剂量的FTY仅使血浓度达到200ng/ml(0.58umol/L)，而体外实验中诱导细胞凋亡需要1umol/L以上的浓度。由此，一些作者寻找FTY的其它作用机制。Chiba观察到[17,18]，口服小剂量FTY（0.1mg/kg）后，大鼠外周血脾脏及胸导管内淋巴细胞明显减少的同时，外周淋巴结肠系淋巴及派尔结中的淋巴细胞显著增加，将标记后的淋巴细胞静脉输入后，证实FTY可以加速外周淋巴细胞归巢至PLN、MLN和PP，并与用药剂量正相关，如用抗CD62L、CD49D和CD11a处理淋巴细胞，而后静脉输入，归巢被完全阻断，这提示FTY加速外周淋巴细胞归巢是通过归巢受体（homing releptors）介导的。

从上述的一些实验证据得出FTY似乎有两个方面的作用，其一是诱导淋巴细胞凋亡，其二是诱导淋巴细胞归巢。要假设同一个药物同时具有这两个方面的作用是困难的。目前?@无直接的实验证据证明两者之间是否存在关系。

3 药物代谢动力学

目前在这方面的研究较少。FYT可用气相色谱进行检测。由于FTY溶于水和乙醇，因而有很高的生物利用度，在狗、大鼠和灵长类动物中的生物利用度分别大于60%、80%和40%。在血液中，血细胞的分布大于血浆。在狗和大鼠，口服FTY后的血浓度达峰时间约为8～9小时，而母药的半衰期分别为12和29小时。FTY与CsA联合应用对两者的血浓度都没有影响。母药的谷值浓度与口服剂量之间有线性关系。目前尚未发现有免疫抑制作用的代谢产物。在大便和尿中都发现了FTY的代谢产物，其中尿中的代谢产物比大便中的略低，这些提示FTY主要在肝脏代谢。

4 毒副作用低

4.1 高度的细胞选择性

大鼠一次性口服10mg/kg FTY，3小时以后外周血淋巴细胞降至服药前的18.3%，3天后降至谷底6.1%。此时外周血各种淋巴细胞的降低幅度存在显著差异。与服药前相比，T细胞降至2.3%，B细胞降至19.7%，CD4+细胞降至8.4%，CD8+细胞降至20%，单核细胞不变。而多核细胞数上升了3倍，CD4+、CD8+双阳性细胞上升（这是不是因为体内大量淋巴细胞凋亡后，巨噬细胞增生，以吞噬并清除这些凋亡细胞呢？）。脾脏T细胞明显减少，胸腺、肠系膜淋巴结的细胞数及各种细胞的比例无变化。将不同组织中的淋巴细胞在含有10uMFTY的培养液中培养3小时后，细胞存活率分别为：胸腺53.2%，脾脏37.2%，外周血42.7%[19]。Chiba[2]等给大鼠连续口服FTY0.1mg/kg/d,14天后，外周血中CD3+细胞明显减少，CD45RA+B细胞不受影响。骨髓细胞和胸腺细胞也不受影响。这些结果提示，FTY选择性作用于外周淋巴细胞，特别是CD4+T细胞。

4.2 对动物的影响

大鼠大剂量FTY（10mg/kg）服用15天，没有出现腹泻、呕吐、消瘦、感染而引起死亡[20]。也没有中毒性肾损伤，但体重增长受到抑制[2]。犬肾移植受者连续服药3个月，没有明显的副作用[20]。我们最近的一项研究表明，FTY的剂量在0.3～10mg/kg的范围内无论是单独应用或是与CsA联合应用，连续服药两周后，明显降低外周血淋巴细胞和脾脏淋巴细胞，对粒细胞、血红蛋白以及胸腺和骨髓均无明显影响。服药后2周外周血淋巴细胞的数量一直维持在较低的水平，而且在停药后维持4周左右恢复到服药前的水平，表明FTY对淋巴细胞的影响是可逆的，而CsA不能增强FTY减少淋巴细胞的作用。

4.3 减少CsA用量 FTY与CsA联合应用时，CsA的剂量只需达到亚临床剂量（3mg/kg）就可达到满意的治疗效果[2]，从而避免了CsA过量所可能引起的肝、肾毒性。

5 结语

对FTY的研究虽然时间不长，但相关的研究已显示该免疫抑制剂有较好的前景。但也有许多问题有待澄清。如特异性地诱导T细胞凋亡的机制有待进一步阐明，FTY为何仅对T细胞有作用，而对其它细胞似乎没有影响呢？是T细胞内有特殊的“受体”或酶系吗？诱导细 胞凋亡和细胞归巢之间有何关系呢？两者对免疫系统的影响如何？单用或联合应用CsA可使移植物长期存活，那么这种效果是免疫抑制还是免疫耐受呢？对这些问题的深入探讨也许会给免疫学的研究和临床带来新思路或方法。

参考文献

孙尔维等，中华微生物和免疫学杂志，1998；18：377

Fukuda Y et al .Transpl Int ,1998;11 Suppl 1:461-464

Chueh SC et al .Transplantation,1997;64:1407-1414

Suzuki K et al .Transplant Proc,1998;30:1067-1068

Sun EW et al .J Med Col PLA,1999;14:103-107

Sun EW et al .J Med Col PLA,1999;14:99-102

Wang ME et al .Transplantation ,1998;65:899-905

Troncoso P et al .Transplantation,1999;67:145-151

Hoshino Y et al .Transplant Proc,1999;31:1224-1226

Xu M et al .Transpl Int ,1998;11:288-294

Yanagawa Y et al .Transplant ,proc31:1227-1229

Yanagawa Y et al .J Immunol,1998;160:5493-5499

Li XK et al .Transplant Proc,1997;29:1267-1268

Shinomiya T et al .Immunology,1997;91:594-512

Shimizu C et al .Immunology,1998;94:503-512

Sun EW et al.Sean J Immunol (in press)

Chiba K et al.J Immunol,1998;160:5037-5044

Yanagawa Y et al .Immunoloy,1998;95：591-594

免疫抑制剂范文第4篇

尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其独特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异［1］和免疫性疾病如狼疮性肾炎［2］、血管炎［3］等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。

作用机制　MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸经典合成途径（de nuvo pathway）中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径(salvage pathway)无影响［4］。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖性T和B淋巴细胞。MPA对激活的淋巴细胞产生的IMPDH同形物的抑制作用几乎是其他细胞产生的同形物的5倍［5］。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性与MPA浓度呈负相关，给予单剂量MPA后，IMPDH活性受抑制的时间比MPA持续在血中可测出的时间要长得多［6，7］。在鼠实验中，给单剂量MPA可抑制三磷酸鸟苷(GTP)合成达24 h［8］。

但MPA除作用于IMPDH外，可能还存在其他机制。如MPA对培养的人动脉平滑肌细胞增生有抑制作用，有利于改善与慢性排异有关的移植物动脉硬化。另外，实验研究显示，在有丝分裂激活的细胞，MPA使白介素-3(IL-3)的产生受到抑制。在超抗原激活的外周血单核细胞中，MPA可抑制多种细胞因子［9］，而后者在免疫反应中起重要作用。MPA还可抑制白细胞内糖蛋白的合成，如果粘附分子发生改变，后者可能在这些细胞的免疫应答中起重要作用。

尽管MPA有多种作用，目前认为MPA作用于IMPDH，导致鸟嘌呤核苷酸减少是最主要的。

药物动力学　MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血浓度不能被测出；静脉注射MMF后，测定其T(1)/(2)少于2 min［10］。从原药裂解出来后，MPA先快速降解后较慢被清除。静注或口服8～12 h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关［10］。Sugioka等［11］的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏＞肾脏＞血浆＞小肠上皮细胞。静注MMF16.7 mg.kg-1后，其最终(转变为MPA后)T(1)/(2)为(4.7±0.3) h, AUC为 (48 ± 6) μg.h.mL-1， 而十二指肠灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)为(3.9±1.0) h, AUC为(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝 脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由肾脏排泄［4］。口服或静注MMF1 h后，MPAG的浓度已高于MPA［10］。对肾移植后急性排异病人使用MMF(3 g.d-1)后的药物动力学进行研究，发现MPAG有蓄积，而MPA则无。随着肾功能的恢复，MPA浓度也逐渐下降。MPAG并能部分被血液透析清除。

MMF进入人体后，生物利用度达94%［4］。动物实验显示，经十二指肠给药MMF的生物利用度为MPA的1.5倍［11］。在肾移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d20是d 1的2倍［12］，最高浓度也更高，而在心脏移植病人，差别并不显著［4］。在肾移植病人为何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒症病人吸收较慢，或者移植后抗酸剂治疗改变了它的生物利用度。MPA的分布容积大约是4 l.kg-1。

药物相互作用　已被证实的与MMF有相互作用的药物包括：抗酸剂(氢氧化铝或氢氧化镁)可减少MMF的吸收，考来烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分与清蛋白结合，离体研究显示高浓度(＞250 mg.L-1)水杨酸和呋塞米可竞争MPA与清蛋白的结合，但其临床意义不清楚。重要的是，环孢素与MMF无相互作用［4］。

临床应用　最初发现MPA是将其作为抗细菌和真菌药，后来又被用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。直到近年Sollinger［1］等首次成功地将MMF应用于肾移植中。

1　器官移植　MMF近年来主要被应用于肾脏和心脏移植，尤其是前者，除了大量小样本的报告外，目前已有3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果［13-15］，均显示MMF2～3 g.d-1比安慰剂或硫唑嘌呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。如欧洲MPA协作研究组的报告指出，与安慰剂和环孢素、皮质激素相比，MMF的使用使急性排异的发生率降低60%～70%［13］。因为 3 g.d-1毒性明显增加而与2 g.d-1相比，疗效并无显著差异，故目前推荐剂量为2 g.d-1［4］。MMF在心脏移植方面的对照性临床试验未见报告。在一个开放性试验中，对复发性或持续性心脏排异的病人，MMF3.5 g.d-1并用环孢素和皮质激素6 mo后显示每月排异反应率从0.67%降至0.27%［16］。而另一个开放试验结果提示难以评价MMF的疗效［17］。

2　自身免疫性疾病　MMF应用于银屑病和类风湿关节炎(类风关)已早有报道，并取得了较好疗效［18，19］。最近Rainer等［3］报道4例系统性血管炎［2例韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis), 2例显微镜型多血管炎(microscopic polyangiitis)］以MMF2 g.d-1合用皮质激素维持治疗，取得了良好疗效，血管炎无再发。在此基础上，他们又对2例重症IgA肾病病人采用相同剂量的MMF治疗，结果2 wk后起效，4 mo后病人尿蛋白基本消失，肾功能恢复正常。国内［2］报告1例重症狼疮性肾炎伴肾功能衰竭(肾衰)病人，给MMF1.5 g.d-1并用泼尼松30 mg.d-1。6 wk后尿量增加，Scr下降并摆脱透析。因此MMF给难治性肾病等自身免疫性疾病的治疗带来了新的希望。但对其疗效的评价，有待更多更科学的临床试验。

副作用　MMF与硫唑嘌呤和环孢素相比，最大的优点是没有肝脏和肾脏毒性。其常见副作用是胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和有可能诱发肿瘤。MMF曾被用于85例牛皮癣病人，疗程最长者达13 a，最初75%出现胃肠道症状，包括恶心、腹泻、腹痛等，数年后发生率下降至13%～27%［19］。血液系统损伤包括贫血和白细胞减少，但多为轻度。机会感染轻度增高［13，14］。在3 g.d-1组，巨细胞病毒(CMV)感染发生率增高［13，15］。亦有报告使用MMF后淋巴细胞增生症或淋巴瘤发生率增高［14，15］，但目前还不能肯定MMF使肿瘤发生增多。

讨论　MMF作为一种新型免疫抑制剂，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推荐与环孢素和皮质激素同时应用于肾移植。其在治疗自身免疫性疾病(尤其重症和难治性者 )方面的疗效，也正引起人们更多的兴趣。但它与目前使用的其他免疫抑制剂的比较，有待进一步研究。

参考文献：

［1］Sollinger HW. Update of preclinical and clinical experience with mycophenolate mofetil［J］. Transplant-proc 1996; 12; 28(6 suppl 1): 24-9.

［2］胡伟新，黎磊石.重症狼疮性肾炎合并感染和肾衰应用霉酚酸酯治疗［J］.肾脏病与透析肾移植杂志 1997；6：491-7.

［3］Nowack R, Birck R, Fokko J. Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy［J］. Lancet 1997; 349: 774.

［4］James J. Mycophenolate mofetil［J］. Lancet 1996; 348: 1357-9.

［5］Carr SF, Pappe E, Wu JC. Characterization of human type I and type II IMP dehydrogenase［J］. J Biol Chem 1993; 268: 27286-90.

［6］Langman LT, LeGatt DF, Yarscoff RW. Pharmacodynamic assessment of mycophenolic acid-induced immunosuppression by measuring IMP dehydrogenase activity［J］. Clin Chem 1995; 41: 295-9.

［7］Langman LJ, Shapiro AMJ, Lakey JRT. Pharmacodynamic assessment of MPA-induced immunosuppression by measurement of IMP dehydrogenase activity in a canine model［J］. transplantation 1996; 61: 87-92.

［8］Franklin TJ, Morris WP. Pharmacodynamics of the inhibition of GTP synthesis in vitro by mycophenolic acid［J］. Adv Enzyme Regul 1994; 34:107-17.

［9］Nag e SE, Andersson JP, Andersson UG. Effect of mycophenolate mofetil on cytokine production inhibition of superantigen-induced cytokines［J］. immunopharmacology 1993; 26: 11-20.

［10］Bullingham R, Monroe S, Nicholls A. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single-dose oral and intravenous administration［J］. J Clin Pharmacol 1996; 36: 315-24.

［11］Sugioka N, Chen SH, Hayashida K. Stability and pharmacokinetic studies of a new immunosuppressant mycophenolate mofetil (RS-61443) in rats［J］. biopharm Drug Dispos 1995; 16: 591-601.

［12］Sollinger HW, Deierhoi MH, Belzer FO. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study［J］. Transplantation 1992; 53: 428-32.

［13］European Mycophenolate mofetil Cooperative Study Group. Placebo controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection［J］. Lancet 1995; 345:1321-5.

［14］Sollinger HW, US Renal Transplant Mycophenolate mofetil Study Group. mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients［J］. Transplantation 1995; 60: 225-32.

［15］The&n bsp;Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study group. A blinded randomized clinical trial of acute rejection in cadaveric renal transplantation［J］. Transplantation 1996; 61: 1029-37.

［16］Kirklin JK, Bourge RC, Naftel DC. Treatment of recurrent heart rejection with mycophenolate mofetil: initial clinical experience［J］. J Heart Lung transplant 1994; 13: 444-50.

［17］Taglor DO, Ensley D, Olsen SL. Mycophenolate mofetil: preclinical, clinical and three years experience in heart transplantation［J］. J Heart lung Transplant 1994; 13: 571-82.

［18］Goldblum R. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil［J］. clin Exp Rheumatol 1993; 11: S17-S19.

免疫抑制剂范文第5篇

[关键词] 免疫抑制剂；顽固性葡萄膜炎；糖皮质激素

[中图分类号] R773 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）05（b）-0078-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of using immunity inhibitor in treating stubborn intermediate uveitis. Methods 100 stubborn intermediate uveitis patients from January 2013 to December 2015 in ophtalmology department of our hospital were randomly selected as study object for this research.Patients were divided into control group and observation group by using throw coin method，and each group was 50 cases.Patients in control group were used glucocorticoid，and patients in observation group were used immunity inhibitor on the basis of glucocorticoid.The clinical total effective rate，vision recovery time，the total time of drug use and the incidence rate of adverse effects in two groups were compared. Results The clinical total effective rate in observation group was 92%，which was obvious higher than that was 76% in control group （P

[Key words] Immunity inhibitor；Stubborn intermediate uveitis；Glucocorticoid

葡萄膜炎是一种临床眼科较为常见的眼部病变，其发病机制较为复杂，发病人群多为青壮年人群[1-2]。顽固性葡萄膜炎是一种病情相对严重的葡萄膜炎，治疗难度大，往往累及多个系统，患者的视力也会出现明显受损[3-5]，临床治疗顽固性葡萄膜炎主要以糖皮质激素药物治疗为主，但其疗效并不十分理想[6]。故临床需寻求一种疗效更加显著的治疗方案来对顽固性葡萄膜炎进行治疗，以求能够有效改善视力，延缓病情发展。本次研究选取两组葡萄膜炎患者进行对比研究，探讨免疫抑制剂治疗顽固性葡萄膜炎的临床效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

随机抽取2013年1月～2015年12月在我院眼科收治的100例顽固性葡萄膜炎患者作为此次研究的对象，所有患者均被确诊为顽固性葡萄膜炎，视力均出现一定程度的下降。此次研究经患者及其家属知情同意，且经医院伦理委员会批准通过。采取抛掷硬币法将100例患者分为对照组和观察组，每组50例患者。对照组：男30例，女20例，年龄21～56岁，平均为（38.79±15.62）岁；患病时间为1～15个月，平均为（8.23±2.21）个月。观察组：男31例，女19例，年龄20～56岁，平均为（38.56±15.49）岁；患病时间为1～16个月，平均为（8.31±2.28）个月。两组患者性别、年龄、平均患病时间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予糖皮质激素药物治疗：给予患者地塞米松（生产单位：马鞍山丰原制药有限公司；批准文号：国药准字H20051748；规格：5 mg）治疗，给药方式为静脉滴注，1次/d，每次剂量为20 mg；治疗1周后，改用泼尼松（生产单位：江苏鹏鹞药业有限公司；批准文号：国药准字H32021728；规格：5 mg）治疗，给药方式为口服，1次/d，每次剂量为40 mg。

观察组在糖皮质激素药物治疗的基础上加用免疫抑制剂治疗：免疫抑制剂为环磷酰胺（生产单位：山西普德药业股份有限公司；批准文号：国药准字H14023686；规格：0.2 g），每次剂量为0.2 g，加入至2 ml生理盐水中，于眼球筋膜下完成注射，每隔3 d注射1次。

1.3观察指标

比较两组患者的临床总有效率、视力恢复时间、用药总时间以及不良反应发生率，其中疗效判定标准为：显效，即治疗2周后，临床症状基本消失，视力恢复至正常水平或恢复至发病前水平；有效，即治疗2周后，临床症状明显减轻，视力明显增高，但未恢复至正常水平或发病前水平；无效，即治疗2周后，临床症状未得到改善，视力未明显增高，甚至下降[7]。临床总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，以P

2结果

2.1两组患者临床总有效率的比较

观察组的临床总有效率为92%，明显高于对照组的76%，差异有统计学意义（P

2.2 两组患者视力恢复时间、用药总时间的比较

与对照组比较，观察组的视力恢复时间、用药总时间均明显缩短，差异有统计学意义（P

2.3两组患者不良反应发生率的比较

观察组仅有1例患者出现不良反应，即白细胞计数减少，不良反应发生率为2%；对照组有8例患者出现不良反应，包括5例白细胞计数减少、3例继发性白内障，不良反应发生率为16%，两组比较，观察组明显更低，差异有统计学意义（P

3讨论

葡萄膜炎是一种较为常见的自身免疫性眼科疾病，炎症发生部位主要为虹膜、脉络膜、睫状体，多发生于青壮年人群，其病因极为复杂[8-10]，其中顽固性葡萄膜炎是葡萄膜炎各类型中病情较为严重的一种，如患者未能得到及时的治疗或治疗不当，可能会致盲[11-13]。因此，临床上应对顽固性葡萄膜炎进行积极有效的临床治疗，以延缓其疾病进展，避免失明。

目前，临床上关于顽固性葡萄膜炎的发病机制尚未明确，无法对顽固性葡萄膜炎进行有效的预防[14]。而临床治疗顽固性葡萄膜炎主要是针对葡萄膜炎的自身免疫性特点进行治疗[15]，其中糖皮质激素药物是治疗自身免疫性疾病的常用药物，这类药物通常具有较强的抗炎作用和免疫抑制作用，被广泛应用于葡萄膜炎的临床治疗中[16-18]，但近年来临床研究报道指出，糖皮质激素药物治疗顽固性葡萄膜炎的效果不够理想[19]。因此，临床应对顽固性葡萄膜炎的临床治疗方法进行积极的探索，以寻求一种治疗顽固性葡萄膜炎更加有效的治疗方案。

近年来，郑曰忠等[20]针对顽固性葡萄膜炎的自身免疫性特点，提出免疫抑制剂治疗顽固性葡萄膜炎的观点，且付诸于临床实践，取得了显著的应用效果。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A等[21]，其中环磷酰胺能够有效抑制病毒DNA与RNA的合成，对免疫活性B淋巴细胞的活性进行有效抑制，强效阻断B淋巴细胞的增殖，在多病灶性葡萄膜炎、Behcet病等顽固性葡萄膜炎的临床治疗中取得了显著的效果，同时，环磷酰胺与糖皮质激素联合应用，可起到较好的协同作用[22-25]。本次研究结果显示，与采用糖皮质激素治疗的对照组比较，加用免疫抑制剂治疗的观察组的临床总有效率明显更高，视力恢复时间、用药总时间均明显缩短，不良反应发生率明显更低，提示加用免疫抑制剂可有效促进视力恢复，提高疗效，同时可缩短药物治疗时间，减少不良反应的发生。

综上所述，在顽固性葡萄膜炎患者的临床治疗中应用免疫抑制剂进行治疗，具有显著的临床效果。

[参考文献]

[1] 郑曰忠.葡萄膜炎的免疫学研究现状与展望[J].中华眼科杂志，2013，49（3）：277-280.

[2] 赵萌，王红，焦璇，等.免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗Behcet病葡萄膜炎患者85例的临床观察[J].中华眼科杂志，2013，49（3）：202-206.

[3] 何宇，石晶明.葡萄膜炎的治疗进展[J].中国实用眼科杂志，2012，30（7）：765-768.

[4] 贾静玲.免疫抑制剂在葡萄膜炎治疗中的应用进展[A]//中国医师协会眼科医师分会第五届全国眼科医师会议暨四川省医学会第十七次眼科学术大会论文集[C].2011：96.

[5] 樊伟英，李健，李明新，等.葡萄膜炎的临床分析[J].临床眼科杂志，2012，20（4）：356-358.

[6] Simonini G，Paudyal P，Jones GT，et al.Current evidence of methotrexate efficacy in childhood chronic uveitis： a systematic review and meta-analysis approach[J].Rheumatology，2013，52（5）：825-831.

[7] 于晋懿，卢弘.非感染性葡萄膜炎的免疫抑制治疗[J].眼科新进展，2014，34（7）：695-700.

[8] 成拾明，李岩，华焱军，等.全葡萄膜炎的临床特征及诊治分析[J].临床眼科杂志，2013，21（6）：534-536.

[9] 蒋燕妮，杨培增.非感染性儿童葡萄膜炎药物治疗进展[J].中华眼视光学与视觉科学杂志，2015，17（10）：637-640.

[10] 郝黎.糖皮质激素治疗葡萄膜炎的临床效果观察[J].中国当代医药，2013，20（4）：41-42.

[11] 罗彬.葡萄膜炎86例临床资料分析[J].健康必读（下旬刊），2012，20（11）：76.

[12] 姚蕾，宫媛媛.抗VEGF药物治疗葡萄膜炎并发黄斑囊样水肿和脉络膜新生血管研究进展[J].中华实验眼科杂志，2014，32（7）：659-663.

[13] 樊帆，周F，罗怡，等.抗肿瘤坏死因子-α制剂治疗葡萄膜炎研究进展[J].中华眼科杂志，2013，49（3）：285-288.

[14] 刘莹，李林，高晓唯，等.肿瘤坏死因子拮抗剂在葡萄膜炎治疗中的应用[J].眼科新进展，2012，32（1）：95-97.

[15] 卢弘，余烁.非感染性葡萄膜炎的临床治疗指南及当前实际治疗模式的研究启示[J].中华眼科医学杂志（电子版），2013，7（5）：263-267.

[16] 柳小丽，苏冠方，肖骏，等.1215例葡萄膜炎患者葡萄膜炎类型与病因分析探讨[J].中华眼底病杂志，2015， 31（2）：150-152.

[17] 陈.自身免疫性葡萄膜炎与Th1、Th17相关细胞因子的研究进展[J].中华实验眼科杂志，2014，32（10）：943-949.

[18] 王影，李洋，毕宏生，等.实验性自身免疫性葡萄膜炎炎性因子表达的动态观察[J].中华实验眼科杂志，2013， 31（7）：647-652.

[19] 滕达，毕宏生，崔彦，等.葡萄膜炎相关细胞因子的研究进展[J].中国实用眼科杂志，2013，31（11）：1382-1386.

[20] 郑曰忠，时冀川.免疫抑制剂在顽固性葡萄膜炎治疗中的应用[J].中华眼底病杂志，2010，26（5）：492-496.

[21] 王增智.免疫抑制对非感染性葡萄膜炎的治疗作用及对细胞因子的影响[J].山东大学耳鼻喉眼学报，2015， 29（6）：64-67.

[22] 欧勇.用免疫抑制剂治疗顽固性葡萄膜炎的效果观察[J].当代医药论丛，2015，13（19）：283-284.

[23] 陆晓雅，王毓琴，郑美琴，等.650例前葡萄膜炎临床分析[J].中华眼视光学与视觉科学杂志，2013，15（12）：747-750.

[24] 王兵.环磷酰胺对实验性自身免疫性葡萄膜炎的疗效观察[J].当代医学，2014，12（4）：20，39.

[25] 杨永升，张美芬，庄曾渊.葡萄膜炎复发原因调查[J].协和医学杂志，2013，4（2）：150-153.

免疫抑制剂范文第6篇

[关键词] 免疫抑制剂；急性间质性肾炎；临床疗效

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）06（c）-0121-02

急性间质性肾炎，即急性肾小管间质肾炎，作为一种临床综合征，病因复杂，起病相对较急，最为显著的临床特点是滤过功能下降以及肾小管功能衰竭，一般会引起多种病变：①肾小球与肾血管发生轻度病变；②急性肾功能障碍；③肾间质水肿；④炎性细胞浸润[1]。为了提高急性间质性肾炎患者的生活质量，必须要强化对急性间质性肾炎的治疗，最大限度地减少疾病的发生。现对该院2011年9月―2013年9月收治的100例急性间质性肾炎患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探究免疫抑制剂治疗急性间质性肾炎的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该组选择该院收治的100例急性间质性肾炎患者为研究对象，男58例，年龄为32～63岁，平均年龄在（40.1±3.24）岁之间，女42例，年龄为31～64岁，平均年龄（41.2±3.07）岁。将100例患者随机分成实验组和对照组，实验组予以免疫抑制剂泼尼松治疗，对照组予以常规对症治疗，两组患者在诊断标准上，主要包括5个方面：①出现药物过敏以及感染；②在实验室检查过程中患者尿液出现异常；③均无肾脏病史；④肾功能障碍；⑤均经肾活病理检查证实。实验组50例患者中药物过敏性45例，感染相关性3例，其他原因所致患者2例；对照组药物过敏性43例，感染相关性4例，其他原因所致3例。

1.2 一般方法

1.2.1 治疗方法 100例急性间质性肾炎患者均给予原发病治疗，进行血清以及尿常规检查。对于药物过敏性急性间质性肾炎患者而言，要立即停用引起患者其他疾病的相关药物；就感染相关性急性间质性肾炎患者来讲，要积极预防患者发生感染，尽可能地避免发生不良反应。对照组在给予原发病治疗的基础上平衡患者机体内酸碱紊乱状况，予以营养支持，疗程为8周左右。实验组予以患者泼尼松（国药准字H41021039）。于轻症肾炎来看，要积极防控感染，进行对症处理，每天给予患者泼尼松20 mg，口服，待患者病情逐渐缓解后，要相应减少泼尼松的用量，疗程为8周左右。而重症患者要加大泼尼松剂量，每天予以予20 mg，当持续治疗28 d后，要相应减少用量，每天予以5 mg泼尼松进行持续治疗，疗程在8周左右。8周后，所有患者均行肾功能复查，检测患者肾功能各项指标。

1.2.2 分析指标 在治疗前期与后期，100例急性间质性肾炎患者观察的肾功能指标有四项：①血肌酐，即SCr；②血尿酸，即SUA；③血尿素氮，简称BUN；④内生肌酐清除率，称Ccr。

1.3 统计方法

应用SPSS16.0统计学软件进行数据的分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，进行t检验。

2 结果

该组选取的急性间质性肾炎患者共100例，在一段时间的精心治疗后，所取得的成果比较满意。在100例急性间质性肾炎患者治疗前，实验组与对照组在血尿酸、血肌酐、血尿素氮以及内生肌酐清除率上对比差异无统计学意义（P>0.05）。而在治疗后，实验组患者血肌酐为（219.94±5.02） μmol/L，血尿素氮为（11.31±3.12）mL/min， 内生肌酐清除率为（82.56±4.19）μmol/L，血尿酸为（346.14±14.27）mL/min；对照组患者血肌酐为（439.34±10.17） μmol/L，血尿素氮为（26.21±3.53）mL/min， 内生肌酐清除率为（66.91±4.18）μmol/L，血尿酸为（466.87±10.29）mL/min，对比差异有统计学意义（P

3 讨论

急性间质性肾炎（Acute Interstitial Nephritis），简称急性小管间质肾炎，发病机理主要是免疫机制，体现在两个方面：①细胞免疫；②体液免疫。从本质上来讲，在患者机体内起关键作用的是细胞免疫。在肾间质中，炎性细胞浸润的核心在于淋巴细胞，极其容易引起患者机体内发生超敏反应，更有甚者，将抗体作为媒介，杀死细胞，产生细胞毒[2-3]。在临床上，急性间质性肾炎的发病原因诸多且复杂，最为普遍的有三类：一是药物，二是感染，三是全身性疾病。根据相关的调查资料显示，在抗生素没有得到广泛推广与应用前，导致出现急性间质性肾炎的主要原因是感染，而药物是关键的诱导因素，因药物所致的急性间质性肾炎患者已经呈逐年上升趋势[4-5]。在对急性间质性肾炎进行治疗中，核心突破点是辨别治病药物，并及时停用。当临床诊断及时，同时结合合理治疗后，能够改善急性间质性肾炎患者的肾功能。

在临床上，急性间质性肾炎病理特征主要突出在3个方面，即肾间质炎性细胞浸润、肾小管受损以及间质水肿，作为一种常见的临床病理综合征，治疗的关键在于明确病因。该研究显示，两组患者在治疗前血肌酐、内生肌酐清除率、血尿素氮、血尿酸上对比差异无统计学意义（P>0.05），但在治疗后，实验组明显优于对照组，差异有统计学意义（P

综上所述，对急性间质性肾炎患者进行免疫抑制剂治疗，有助于改善患者的肾功能，缩短患者的康复时间，对于重症患者而言，要及时给予免疫抑制剂治疗，轻度患者在对症处理的基础上进行糖皮质激素治疗，临床效果显著，值得推广与应用。

[参考文献]

[1] 许瑞凌，吴国贤.阿莫西林-舒巴坦致老年患者急性间质性肾炎2例[J].药物不良反应杂志，2010（6）：149-150.

[2] 陈秀强，刘思良.药物性急性间质性肾炎36例的临床及病理分析[J].广西医学，2011（7）：838-839.

[3] 刘红，方艺，许迅辉，等.2444例肾活检临床病理分析[J].中国临床医学，2010（4）：535-539.

[4] 王琳娜.急性间质性肾炎临床分析[J].中外妇儿健康，2011（6）：41-42

[5] 赵春梅.急性间质性肾炎的病因特点及临床治疗[J]. 中国保健营养，2013（25）：546-546.

[6] 刘海霞，郭明好.药物相关性急性间质性肾炎的诊治进展[J].新乡医学院学报，2011（3）：382-384.

[7] 叶楠，张燕，程虹，等.成人心外科手术后急性肾损伤的评分预警系统创建[J]. 中国胸心血管外科临床杂志，2013（4）：396-401.

[8] 谌贻璞.急性心力衰竭所致急性肾损伤的肾内科治疗[J].中华临床医师杂志：电子版，2013（6）：135-136.

免疫抑制剂范文第7篇

关键词：葡萄膜炎；免疫抑制剂；毒副作用；视力下降

正文： 葡萄膜炎常发于青壮年群体中，是临床中比较难以处理的顽症，尤其是顽固性葡萄膜炎会反复发作，如不进行有效的治疗，患者的视力会严重受损，影响患者日常生活[1]。临床治疗中糖皮质激素的应用较多，但是因为糖皮质激素的毒副作用较大，且对于某些类型的葡萄膜炎疗效不是很好，所以近年来在临床中经常辅以免疫抑制剂进行治疗。本文对我院采用免疫抑制剂治疗顽固性葡萄膜炎的相关情况进行了分析，报告如下：

1资料和方法

1.1一般资料 本研究选取患者均为顽固性葡萄膜炎反复发作患者共22例，其中男性13例，女性9例，年龄21-37岁，平均年龄为（28.4±3.4）岁。病史最长3年，最短68天，平均6个月。所有患者均符合如下诊断标准：早期患者：双眼葡萄膜炎，存在粉末状KP，有玻璃体细胞，患者视盘边界存在充血、水肿症状，视网膜呈浆液性脱离。如患者无KP和玻璃体细胞则需要结合眼底荧光造影和脑脊液检查。恢复期：患者有晚霞状眼底和Dalen-Fuchs结节，毛发改变，白癜风。恢复期：发病8周后，患者眼底呈晚霞状改变，房水闪光、KP、Dalen-Fuchs结节以及存在一定的视力下降。

1.2方法

1.2.1免疫抑制剂应用指征 患者复发期采用小剂量激素治疗，例如采用30mg的强的松治疗炎症未得到控制；患者眼部及身体其他部位出现较为严重的并发症，例如血糖升高、青光眼、胃溃疡等。

1.2.2治疗方法 所有患者均采用药物治疗，在治疗前后进行肝肾功能、X胸片、血常规等检查，用药之后复查患者血常规。在药物治疗中对于已经使用糖皮质激素治疗但是眼病复发的患者要将强的松的用量减至25mg，每日一次，硫唑嘌呤50mg，每日两次。观察患者炎症控制情况，逐渐减少强的松的用量直到停药，时间为半年，半年后患者炎症不复发需要采用硫唑嘌呤50mg维持，每日一次。如果患者炎症复发，则需要口服强的松治疗，每次25mg，每日一次，直到炎症控制。

1.3治疗结果 分析治疗效果和药物治疗毒副作用。治愈标准：停药三个月之后患者无虹膜结节，眼部未见充血，无房水闪光，视力提高，眼部外周血白细胞降至3.5×109/L。

1.4统计学方法 研究采用SSPS13.0软件分析，计量资料采用百分比表示，p

2结果

经过对22例顽固性葡萄膜炎患者的治疗，治愈17例，治愈率为77.3%。在治疗中有5例患者出现了药物毒副作用，其中1例患者为脱发，减小药物剂量后，患者脱发症状得到有效控制；2例患者出现胃肠道不适，经过减少药物剂量，采用胃肠道治疗药物治疗，患者症状得到缓解；2例患者出现肝功能损伤，及时停止用药，并进行合理的饮食和药物治疗，肝功能逐渐恢复。

3讨论

葡萄膜炎主要是指发生在睫状体、虹膜以及脉络膜上的炎症，其中虹膜和睫状体的血液供给部位一致，所以经常会有两者同时出现炎症。葡萄膜炎在青壮年群体中较为常见，病因复杂，治疗不当可能会导致患者失明，其治疗已经引发当前医学界的高度重视。按照葡萄膜炎的病因可以将其分为感染性、非感染性两类，前者主要有细菌感染、病毒感染、真菌感染等，后者有自身免疫类疾病、风湿性疾病、创伤性疾病等。葡萄膜炎可以分为前葡萄膜炎、后葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。前葡萄膜炎在临床中是最为常见的，其主要症状为患者眼痛、流泪、视力下降、睫状充血、虹膜肿胀以及其他全身病变。后葡萄膜炎存在严重视力下降，眼底检查中发现眼底出血、视力变形，部分患者有闪光感。全葡萄膜炎是患者的虹膜、睫状体、脉络膜等先后或者是同时发生炎症。

目前在临床中常用的治疗葡萄膜炎的药物有糖皮质激素、阿托品、环磷酰胺、肾上腺素、甲氨蝶呤、环孢霉素以及硫唑嘌呤等[2]。在西医治疗中主要是采用激素治疗，但是激素治疗后患者经常反复，无法根治，另外部分医生在使用糖皮质激素的时候往往采用全身治疗，治疗的针对性降低。而糖皮质激素在治疗中也会产生多种毒副作用，例如高血压、高血糖、胃粘膜损伤、骨质疏松以及电解质紊乱等。顽固性葡萄膜炎作为自身免疫性疾病，其淋巴细胞异常克隆是主要的发病原因，很多患者治疗反复发作，经久不治，从而引发青光眼、白内障等疾病。所以在本组治疗中主要采用了强的松联合硫唑嘌呤的治疗方法，强的松作为激素的一种可以治疗葡萄膜炎，而硫唑嘌呤作为免疫抑制剂能够对淋巴细胞的克隆产生抑制作用，有效阻止淋巴细胞转化为免疫母细胞，能对T淋巴细胞产生较强的抑制作用，减少葡萄膜炎复发[3]。

患有葡萄膜炎的患者在早期必须要进行彻底的治疗，争取一次性治愈，如耽误治疗，病情会恢复发作，对患者视力造成严重的损害，影响到患者的生活质量。在本组顽固性葡萄膜炎治疗中患者使用免疫抑制剂之后血白细胞有了明显的下降，患者的病情得到控制。但是免疫抑制剂使用会出现脱发、胃肠道不适以及肝功能损害等副作用，要适可而止。在本组治疗中有5例患者出现了药物毒副作用，其中1例患者为脱发，2例患者出现胃肠道不适，2例患者出现肝功能损伤。

参考文献：[1]张美芬.前葡萄膜炎的局部糖皮质激素治疗[J].食品与药品，2009，11（7）：71-72

[2]郝黎.糖皮质激素治疗葡萄膜炎的临床效果观察[J].中国当代医药，2012，20（4）：41-42

[3]郑曰忠，时冀川.免疫抑制剂在顽固性葡萄膜炎治疗中的应用[J].中国眼底病杂志，2010，26（5）：492-493

免疫抑制剂范文第8篇

[关键词]免疫抑制剂；急性间质性肾炎；血肌酐；血尿素氮

急性间质性肾炎（AIN），是以急性的肾小管间质炎症作为基本特征的一组肾脏疾病，AIN由多种病因引起，如药物过敏、感染因素或者因肾移植的急性排异反应、系统性疾病等。急性间质性肾炎的主要临床表现为急性肾衰竭，而由药物过敏因素引起的急性间质性肾炎患者会出现全身过敏症状，出现皮疹、发热和外周血嗜酸性白细胞计数明显增多，还有部分患者会出现关节疼痛和淋巴结肿大等症状。而特发性的急性间质性肾炎患者存在特异性的表现，如出现反复发作的红眼病，患者会出现不同严重程度的全身乏力、食欲下降和皮疹、发热以及消瘦等，部分患者会出现骨髓和淋巴结的肉芽肿病变。AIN的治疗要以消除病因为目标，帮助患者肾功能恢复，对出现或者可能出现的并发症进行预防和治疗。临床常用免疫制剂尼泼松治疗AIN，它具有抗炎及抗过敏和促进症状缓解的作用，能有效抑制患者结缔组织的增生，明显的降低患者毛细血管和细胞膜的通透性，使炎性渗出减少，并抑制组胺和其他毒性物质的形成和释放。

1.资料与方法

1.1一般资料

本次入选的89例急性间质性肾炎患者为我院肾内科在2015年12月～2016年12月收治的89例患者，按治疗方式区分成两组，分别为45例治疗组和44例对比组。人组标准：（1）经诊断已确诊为AIN患者；（2）无肾脏疾病史；（3）存在肾功能障碍症状。排除标准：（1）患者进行了其他相关治疗并会对本研究治疗效果产生影响；（2）患者临床数据不齐全；（3）患者存在严重的心血管疾病；（4）存在精神异常和表达障碍；（5）未按规定进行治疗，或治疗失败；（6）因生理变化等原因无法继续坚持治疗者。治疗组男26例，女19例；年龄30～64岁，平均（42.4±3.07）岁；病程1～5年，平均（2.45±0.21）年。对比组男24例，女20例；年龄29～65岁，平均（42.3±3.09）岁；病程1～5年，平均（2.44±0.20）年。两组基础资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对比组进行常规对症治疗，在治疗前1个月患者停用其他药物，尤其是易致过敏或对肾脏有毒性作用的药物，然后采取常规对症治疗措施。维持AIN患者的水、电解质和酸碱平衡；补充营养，如维生素、热量和蛋白质等物质；针对因感染引起的AIN患者进行抗感染治疗，病情较为严重的AIN患者予以甲泼尼松龙（浙江仙琚制药股份有限公司，H33020824）4mg/（kg・d）配比5%的葡萄糖注射液250mL进行静脉滴注治疗，每隔1天使用1次；存在血液透析指征患者予以血液透析治疗。治疗组在常规治疗基础上予以尼泼松（国药集团容生制药有限公司，H41020636）治疗，0.5mg/d，在患者病情好转后逐渐减少用量，连续治疗30天后对两组治疗疗效进行评价。

1.3观察指标

比较治疗组和对比组AIN患者的相关指标改善情况，包括：血尿素氮（BUN）和24h尿蛋白（g/24h）、血肌酐（SCr）和尿p2微球蛋白（B2-MG），采用分光光度计进行测定血尿素氮，而尿B2微球蛋白采用比浊法进行测定，而血肌酐以碱性苦味酸法来进行测定。比较两组AIN患者的疗效。

1.4效评价标准

根据患者的症状改善情况进行疗效判断和评价。痊愈：AIN患者水肿、蛋白尿等临床症状消失，且尿蛋白转阴，皮疹消退，嗜酸性粒细胞数目正常；有效：AIN患者相关症状部分消失，皮疹已经消退，嗜酸性粒细胞计数明显下降但未到达正常水平；无效：蛋白尿、白细胞尿等临床症状未改善或者症状更严重。

1.5统计学处理

数据资料录入SPSS19.0统计软件进行分析，计数资料以百分数表示，采用x2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，单位取（x±s），P

2.结果

2.1两组患者疗效比较

对比发现，治疗组患者治疗的效果显著优于对比组，组间差异具有统计学意义（P

2.2两组AIN患者各指标比较

治疗前两组AIN患者SCr、BUN和g/24h、B 2-MG比较，差异无统计学意义（P>0.05），经过治疗后，治疗组患者的各指标值改善情况明显优于对比组（P

3.讨论

急性间质性肾炎（AIN）简称为急性小管间质炎，主要发病机制为细胞免疫和体液免疫。总的来说，在患者体内起主要作用的是细胞免疫。在AIN患者的肾间质当中，淋巴细胞是炎性细胞发生浸润的主要核心，引起患者身体出现超敏反应的机率较大，甚至能把抗体作为介质来杀死细胞，从而产生细胞毒。AIN的发病机理复杂且因素众多，主要为药物引起、感染因素和患者全身性疾病这三种。在抗生素没有大量推广使用前，感染是导致AIN的主要因素，而随着抗生素类药物的大量使用，导致药物引起的AIN发病率逐年上升。在对AIN患者进行治疗时，要查明病因，确定是何因素导致的发病，若是药物所致的急性间质性肾炎，要立即停用该类药物，并采取对症治疗措施。临床发现，AIN患者的病理特征有3个方面，分别为间质性炎性细胞浸润和肾小管受损、及间质水肿，并且AIN患者的血尿素氮、血肌酐和24h尿蛋白计量等有明显的升高，在本次研究中，治疗组患者在常规治疗基础上加用免疫制剂尼泼松进行治疗，治疗后患者的各指标水平明显下降，且治疗组患者的下降水平明显优于对比组（P

免疫抑制剂范文第9篇

文献标识码：A

文章编号：1006－1533(2010)01－0009－04

贫血、血小板减少以及粒细胞减少等血细胞减少症原因众多，临床上常见，其中许多血细胞减少源于免疫异常，称之为“免疫性血细胞减少症”。由于引起免疫性血细胞减少症的异常免疫机制包括体液免疫异常和细胞免疫异常，故在进行免疫抑制治疗时应明确免疫异常的类型，从而有针对性地合理选用免疫抑制剂。

1　体液免疫异常介导的血细胞减少症

病例1――女性，35岁，因“牙龈出血1wk、皮肤瘀斑3d”入院。查体：T 37℃，P 88次／min，R 18次／min，Bp 18／10 kPa；神清，贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染，皮肤可见散在瘀点瘀斑，口腔上腭黏膜可见出血点；全身浅表淋巴结未触及肿大；咽不红，扁桃体不大；双肺呼吸音清，未闻及干湿性哕音；心率80次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；双下肢无水肿，NS(－)。实验室检查：血常规WBC 1.73×109L，分类正常，RBC2.04×1012／L，Hb 68g／L，PLT 4×109／L，网织红细胞2.3％；肝肾功能、血糖、血脂、电解质、凝血功能、肿瘤指标均正常；免疫全套检查除ANA 1:320(+)外，其余均阴性，CD55、CD59正常，抗人球蛋白试验(一)，血小板抗体(+)。骨髓涂片：增生明显活跃，粒红比值减低(1.73:1)；粒系比例相对稍偏低且左移，可见粒系分裂型；红系增生活跃，可见簇状幼红细胞及幼红细胞岛，分类以中晚幼红细胞居多，可见双核型原、早、中幼红细胞及红细胞有丝分裂型、H-J小体、嗜碱性点彩及脱核障碍。全片巨核细胞22只，其中2只幼稚型，20只颗粒型；所见骨髓小粒均为造血细胞。骨髓流式细胞仪检查未见异常细胞，染色体检查正常。诊断为全血细胞减少，原因待查。

诊断分析：患者尽管全血细胞减少，但网织红细胞不低、骨髓增生活跃，可以排除再生障碍性贫血(AA)、急性造血功能停滞、溶血危象；患者CD55、CD59正常，可以排除阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)；患者无恶性造血克隆证据，可以排除骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病。在进一步排除严重营养不良、转移性肿瘤等疾病所致全血细胞减少后，结合患者有ANA(+)、血小板抗体(+)等自身免疫指标异常及骨髓巨核系成熟障碍，考虑自身抗体介导的免疫相关性全血细胞减少症(IRP)可能性大。

治疗：给予糖皮质激素泼尼松1mg／(kg・d)、口服和静脉免疫球蛋白(IVIG)0.4g／(kg・d)、连续5 d治疗。患者血象在2wk内逐渐好转、3wk后恢复正常，从而确诊患者的诊断为IRP。在泼尼松逐渐减量的同时，加用小剂量环孢素(CsA)0.5～3.0mg／(kg・d)维持治疗以巩固疗效。

体液免疫异常、即自身抗体介导的血细胞减少症包括以下几种情况：1)自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，系机体产生了针对成熟红细胞的自身抗体、通过诱导巨噬细胞吞噬或直接激活补体破坏成熟红细胞而导致的贫血。2)自身免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，系机体产生了抗血小板或巨核细胞膜抗原、或巨核细胞增殖分化，血小板生成相关因子的自身抗体而导致的血小板减少性出血。3)免疫性粒细胞减少症，系机体存在抗中性粒细胞特异性抗原的抗体，导致中性粒细胞在外周血或通过脾脏破坏、或由补体介导的中性粒细胞溶解作用使粒细胞减少。4)Evans综合征，系患者同时出现针对成熟红细胞和血小板的自身抗体而并发的AIHA和ITP。也有学者认为应包含免疫性粒细胞减少，即患者同时出现针对3种成熟血细胞(红细胞、粒细胞和血小板)的自身抗体，导致全血细胞减少。5)IRP，系患者仅产生了针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体，通过介导巨噬细胞吞噬、激活补体原位溶血或封闭造血细胞膜上的功能蛋白，抑制造血细胞增殖、分化而导致的骨髓衰竭或无效造血。6)自身抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)，系机体产生了中和促红细胞生成素(EPO)的自身抗体或封闭红细胞系集落形成单位(CFU-E)膜EPO受体的自身抗体而表现为EPO抵抗和PRCA。7)同种抗体导致的免疫性溶血性贫血，系在ABO血型不合输血后，供、受者同种ABO血型抗体相互破坏各自的红细胞而导致产生的同种免疫性溶血性贫血。8)自身免疫性血栓性血小板减少性紫癜(TIP)，系机体产生了中和血管性血友病因子(vWF)裂解酶的自身抗体，引起vWF不能被有效切割，从而介导血小板广泛聚集，形成多发性微栓塞而出现的消耗性血小板减少、血管内溶血、肾功能损害、神经精神症状和发热五联症。9)某些感染相关血细胞减少，也是由于体液免疫亢进、在抗感染的同时损伤了不同阶段的造血细胞而引起的血细胞减少。

2　细胞免疫异常介导的血细胞减少症

病例2――女性，21岁，因“乏力伴牙龈出血2wk、月经量增多1 wk”入院。查体：T 37％，P 96次／rain，R 18次／min，Bp 16／9.3 kPa；神清，贫血貌；全身皮肤黏膜无黄染，双下肢皮肤可见较密集瘀点瘀斑，齿龈间可见凝血块；全身浅表淋巴结未触及肿大；咽不红，扁桃体不大；双肺呼吸音清，未闻及干湿性音；心率96次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；双下肢无水肿，NS(－)。实验室检查：血常规WBC1.05×109／L，N 2／20，L 18／20，RBC 1.74×1012／L，Hb 60 g／L，PLT4×109／L，网织红细胞0.3％；肝肾功能、血糖、血脂、电解质、凝血功能、叶酸、Vit B12、血清铁、总铁结合力和肿瘤指标均正常，免疫全套检查阴性，铁蛋白>616.00ug／L，CD55、CD59正常，Coombs试验(－)，Hams试验(－)，血小板抗体(－)，尿Rous试验(－)；T细胞亚群CD4／CD8=0.5。骨髓涂片：骨髓增生欠活跃，粒红比值正常，部分成熟中性粒细胞可见中毒颗粒、中性颗粒丢失和空泡等退行性改变；片上淋巴细胞、浆细胞比例增多，均为成熟型，还可见少量异形淋巴细胞、造骨细胞及组织嗜碱细胞。计数2张骨髓片找到巨核细胞0～2只，均为颗粒型；找到骨髓小粒15堆，以非造血细胞为主，造血细胞少量。骨髓活检示5～6个髓腔，其中仅见一个髓腔内有造血组织，略呈增生，其余髓腔为脂肪空泡，几无造血细胞，未见骨髓纤维化，网状染色(－)。骨髓流式细胞仪检查未见异常细胞，染色体检查正常。诊断为全血细胞减少，原因待查。

诊断分析：根据患者骨髓增生减低、造血细胞减少、非造血细胞比例增高和骨髓小粒空虚，在排除PNH、MDS、白血病、严重营养不良、转移性肿瘤、骨髓纤维化、IRP等疾病所致全血细胞减少后，结合患者T细胞亚群倒置，考虑为再生障碍性贫血(AA)，且患者的血象已达重型AA(SAA)的诊断标准。

治疗：即予抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合CsA进行强烈免疫抑制治疗。猪ATG 20～30mg／(kg・d)或者兔ATG 2.5～3.5mg／(kg・d)，连续5d。糖皮质激素以泼尼松1mg／(kg・d)换算成甲泼松龙或地塞米松，经另一静脉与ATG同步输注以预防ATG的过敏反应和血清病(非AA本身的治疗)。糖皮质激素足量用至15d，随后减量，2wk后减完。CsA 3～5mg／(kg・d)，口服(也可在糖皮质激素停用后开始)。疗效达平台期后继续服药12个月，目标血药浓度(谷浓度)控制在150～250ug／L(成人)，随后缓慢减量。ATG治疗期间给予血制品输注、防治感染及造血生长因子等支持治疗。本病例在ATG治疗后6个月，血象完全恢复正常。

细胞免疫异常、即T细胞因子介导的血细胞减少症包括以下几种情况：1)AA，是T细胞功能亢进介导的、以造血组织为靶器官、骨髓衰竭为特征的自身免疫性疾病。2)T细胞因子介导的PRCA。除了前述自身抗体介导的PRCA外，还有一部分PRCA为T淋巴细胞功能亢进、产生大量淋巴因子或细胞毒T淋巴细胞，进而特异性地凋亡骨髓中的红系所致。3)T细胞因子介导的ITP。部分ITP患者T细胞功能亢进，特异性地凋亡巨核祖细胞，引起“低巨核细胞性ITP”。4)宿主抗移植物(HVG)，系造血干细胞移植失败、异基因干细胞被排斥而出现的骨髓衰竭。5)移植物抗宿主病(GVHD)，系造血干细胞植入后，供者的免疫系统在受者体内建立、通过细胞免疫攻击受者组织器官而造成的血细胞减少。6)部分病毒感染相关血细胞减少，系T细胞功能亢进、在抗病毒同时损伤了造血细胞所致。

此外，有些血细胞减少症与体液和细胞免疫功能同时亢进有关。

3　免疫抑制剂的选用

3.1免疫抑制剂的分类

无论是体液免疫异常或细胞免疫异常，免疫性血细胞减少症的治疗除了病因治疗和对症支持治疗外，关键都是免疫抑制治疗。免疫抑制剂能抑制与免疫反应有关细胞(T和B淋巴细胞等)的增殖和功能，对机体的免疫反应具有抑制作用。为适应器官移植飞速发展而不断问世的新型免疫抑制剂也为免疫性血细胞减少症的治疗带来了更多的选择。免疫抑制剂在药理学上分为8类：1)中、短效糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼松、甲泼松龙等；2)烷化剂，如环磷酰胺(CTX)等；3)抗代谢药，如硫唑嘌呤(Aza)、甲氨蝶呤(MTX)等；4)核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂，如羟基脲(Hu)、青霉胺等；5)植物药，如雷公藤多苷、白芍总苷等；6)钙调神经磷酸酶抑制剂，如CsA、霉酚酸酯(MMF)等；7)雷帕霉素靶分子抑制剂，如西罗莫司(RPM)、他克莫司(FK506)等；8)生物药品和单克隆抗体，如ATG、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、达利珠单抗(daclizumab，抗[L-2受体单克隆抗体)、音利昔单抗(抗TNF-a单克隆抗体)等。由于免疫抑制剂既可抑制免疫病理反应，又会干扰正常免疫应答，故要求临床医师了解各种免疫抑制剂的作用机制和不良反应，合理选用。

3.2免疫性血细胞减少症治疗常用的免疫抑制剂

对免疫性血细胞减少症，如为体液免疫亢进者，首选一线治疗药物是糖皮质激素和(或)IVIG，巩固维持治疗常选用CsA，而细胞毒免疫抑制剂CTX、长春新碱(VCR)和Aza等则用于一线治疗失败者。近年也有医师选用新型免疫抑制剂MMF以及人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)和人源化抗CD52单克隆抗体阿仑单抗(alemtuzumaL)治疗难治性病例。对细胞免疫亢进者，CsA为常规用药，ATG和ALG用于需要强力免疫抑制如SAA、异基因造血干细胞移植的患者等，也可选用MMF、RPM、CTX等。近年来，FKS06、氟达托滨(fludarabine)、达利珠单抗等也被用于治疗难治性病例以及异基因造血干细胞移植患者。

3.2.1糖皮质激素类药物

品种较多，主要作用是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，诱导细胞凋亡杀伤淋巴细胞，并能影响浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害，是体液免疫介导的血细胞减少症治疗的首选免疫抑制剂。

3.2.2IVIG

主要成分为无抗体补体活性的IgG及其亚类，可封闭单核巨噬细胞表面的Fc受体，减少该系统细胞对带有自身抗体血细胞的破坏，并可结合自身抗体参与免疫调节。IVIG常与糖皮质激素联用，用于体液免疫介导的血细胞减少症的一线治疗。

3.2.3CsA

选择性免疫抑制剂，作用于T淋巴细胞活化初期，主要抑制辅T细胞(Th)活化，并进一步抑制B细胞的正调控以及白介素一1和干扰素的产生，但对抑制性T细胞(Ts)和网状内皮系统吞噬细胞无影响，故能抑制T细胞介导的细胞免疫而不会显著影响机体的一般防御能力，是细胞免疫介导的血细胞减少症的常规用药，也是体液免疫介导的血细胞减少症的巩固维持治疗药物。CsA治疗强调小剂量、长疗程。

3.2.4CTX

属细胞毒药物，能选择性地抑制B淋巴细胞，大剂量时也能抑制T淋巴细胞，还可抑制免疫母细胞，从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。CTX可用于治疗体液免疫或细胞免疫介导的血细胞减少症，大剂量冲击还可治疗一些难治性的复发病例，如AIHA、AA患者异基因移植前的预处理等。

3.2.5Aza

细胞毒免疫抑制剂，通过干扰嘌呤代谢的所有环节抑制嘌呤核苷酸合成，是嘌呤途径抑制剂。由于抑制了T、B和NK细胞增殖，故能同时抑制体液免疫和细胞免疫，对T细胞较B细胞更敏感，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。在非细胞毒免疫抑制剂治疗效果不好、糖皮质激素治疗有禁忌症时，可以选用该细胞毒药物。

3.2.6MMF

也是嘌呤途径抑制剂，能选择性地作用于增殖性T、B淋巴细胞而对非淋巴细胞无抑制作用。与Aza和CsA相比，MMF的最大优点是无明显的肝脏、肾脏和骨髓毒性，作为高效、低毒的免疫抑制剂，广泛用于器官移植患者。近年来，MMF也用于免疫性血细胞减少症治疗，可减少其它免疫抑制剂的用量。

3.2.7利要昔单抗

系采用基因工程技术制得的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，清除B淋巴细胞的作用肯定，已作为治疗CD20阳性淋巴瘤的常规用药，并用于治疗体液免疫亢进导致的血细胞减少症。不过，由于正常的B细胞也被清除，故会增加病毒感染机会。

3.2.8阿仑单抗

是人源化的抗CD52单克隆抗体。CD52表达在人淋巴细胞和单核细胞上。阿仑单抗能通过清除CD52阳性细胞，长时间地强力抑制T和B淋巴细胞。除了用于治疗慢性淋巴细胞白血病外，还用于治疗难治性免疫性血细胞减少症，主要不良反应与利妥昔单抗相似。

3.2.9ATG／ALG

是用人胸腺导管淋巴细胞或胸腺淋巴细胞免疫兔、马或猪等动物而制成的一种抗血清，主要成分是IgG，能选择性地与T淋巴细胞结合，在补体的共同作用下，使淋巴细胞裂解，对T和B细胞均有作用，但对T细胞的作用较强，可非特异性地抑制细胞免疫反应，也可抑制抗体形成，是一种强效免疫抑制剂。除了用于器官移植患者的抗排异反应外，还用于SAA和其它难治性自身免疫性疾病，主要不良反应是血清病及过敏性休克。

3.2.10RPM

是一种具有强力免疫抑制功能的大环内酯类药物，能抑制T、B细胞从G1期进入S期。由于与CsA的作用机制不同，故常与CsA联合用药，并有望用于长期的免疫抑制维持治疗。

3.2.11FK506

能抑制钙调神经磷酸酶，使活化T细胞核因子(NFAT)及其它核因子不能脱磷酸而向细胞核内转位，从而阻断白介素－2(IL－2)和a－肿瘤坏死因子(TNF－a)等细胞因子的转录，抑制细胞因子的产生及T细胞的活化和增殖，是一种强效免疫抑制剂。由于FK506与CsA的结合蛋白不同，但活性却相似并有相同的抑制T细胞活化作用，故可用于CsA方案失败后的免疫抑制治疗。

3.2.12氟达拉滨

氟化嘌呤类似物，对淋巴细胞来源的恶性肿瘤具有较高的敏感性。因能通过诱导淋巴细胞凋亡而具有潜在的免疫抑制效应，故氟达拉滨也被用于难治性自身免疫性疾病治疗以及异基因造血干细胞移植的预处理。该药主要从肾脏清除，肾功能不全者不适用。

3.2.13达利珠单抗

系采用基因工程技术制得的人源化抗IL－2受体(CD25)单克隆抗体，可特异性地与激活状态的T淋巴细胞上IL－2受体的Tae CD25亚单位结合，阻止IL－2引发的细胞活化信号胞内传导，从而对T淋巴细胞的增殖产生竞争性阻断作用。鉴于在器官移植患者中的良好免疫抑制作用以及有不良反应少的优点，达利珠单抗近年来也被用于细胞免疫亢进疾病的免疫抑制治疗。

4　结语

尽管本文对各种免疫抑制剂作单独介绍，但上述被选用于免疫性血细胞减少症的药物常因存在互补作用而被频繁联合使用。由于免疫抑制剂会对人体免疫功能产生不同程度的抑制作用，故须注意其不良反应。例如，长期、大量应用各种免疫抑制剂将导致机会性感染(细菌、真菌和病毒感染)增加，如感染灶未完全控制应谨慎使用或合用抗生素；多数免疫抑制剂可致畸胎和不育，CsA和MMF还可在乳汁中分泌，妊娠、哺乳期妇女及生育期男子应慎用；CsA、FK506、MMF和RPM可引起高尿酸血症，痛风者禁用；多数免疫抑制剂有骨髓抑制作用，导致全血细胞减少，用药期间应定期监测血象；长期应用免疫抑制剂还可增加肿瘤的发生率，故提倡多药联合并以小剂量使用，以增效减毒。此外，免疫抑制剂还应该尽量避免与有肝、肾毒性的药物联合使用。针对免疫抑制剂可能产生的不良反应要进行预防，如使用糖皮质激素要补钙、护胃，注意血糖，防止感染，逐渐减量以避免发生肾上腺危象；对一些生物制剂产生的变态反应要给予抗过敏治疗；用CTX要注意水化，以防止出血性膀胱炎。

免疫抑制剂范文第10篇

关键词：ITP；免疫抑制剂；联合应用；血小板数量；出血性疾病

ITP是由于患者抗体导致血小板被巨噬细胞过度破坏而引发的出血性疾病，慢性难治性ITP的临床死亡风险比较高，临床上的常规治疗方案主要是使用大剂量的免疫抑制或者血小板生成素抑制剂进行治疗[1]。使用单一的免疫抑制剂虽然可以取得一定的治疗效果，不过随着剂量的不断增加，患者容易出现不良反应。联合应用不同作用机制的免疫抑制剂能够发挥协同作用，从而改善治疗效果。我院在收治的慢性难治性ITP患者治疗过程当中，联合使用免疫抑制剂治疗，取得满意的效果，现总结如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月-2014年12月我院收治的慢性难治性ITP患者90例，其中男46例，女44例，年龄22-58岁，平均年龄43岁。纳入标准方面，所有患者均符合ITP专家修订版难治性ITP的诊断标准，并且在脾切除之后无效或复发，需要进一步治疗从而避免出血风险。排除孕妇以及老年患者。90例患者在治疗前的血小板计数（1-27）×109/L，均出现一定程度的脏器出血或者是黏膜出血。90例患者随机分为对照组同研究组各45例，两组患者在年龄、性别以及血小板计数方面的差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

1.2方法

1.2.1对照组患者治疗措施。对照组患者予以单药治疗。静脉滴注免疫球蛋白0.3g/kg/d，持续3d；静脉甲基强的松龙0.5g/d，持续3d[2]；患者的血小板上升之后，口服一种免疫抑制剂，根据患者情况选择使用环磷酰胺3mg/kg/d，或者使用环孢素50mg，3次/d。所有患者在住院期间均输注血小板并服用止血药，病情稳定之后出院，继续治疗3个月，随访12个月。

1.2.2研究组患者治疗措施。研究组患者联合应用免疫抑制剂治疗。先使用2-3种药物进行治疗，从而短时间内实现外周血小板的上升。免疫球蛋白以及甲基强的松龙用法同对照组患者相同，同时静脉推注长春新碱3mg，1次/d。在此基础上，所有患者口服2～3种免疫抑制剂：硫唑嘌呤100mg，1次/d；达那唑200mg，2次/d；环磷酰胺1mg/kg，2次/d；环孢素45mg，3次/d；吗替麦考酚酯0.5g，3次/d[3]。

1.3疗效评定标准

参考全国血液学会议《血液病诊断疗效标准》制定疗效判定标准。显效：患者的血小板恢复到正常水平，持续3个月未出现出血症状；维持1年以上为出现复发；良效：患者的血小板上升到50×109/L，或者比患者治疗前增加>30×109/L，持续2个月基本无出血症状；进步：患者的血小板上升

1.4统计学方法

将所检测的数据用统计学专业软件数据包SPSS18.0进行分析，以P

2结果

在两组患者的治疗结果方面，对照组患者显效4例，良效6例，进步9例，无效26例，有效率为42.2%，研究组患者显效14例，良效12例，进步16例，无效3例，有效率为93.3%，研究组患者的有效率显著优于对照组，差异有统计学意义（P

3讨论

3.1慢性难治性ITP的病理特征。ITP作为免疫介导的血小板减少疾病，是临床上一种常见的出血性疾病，患者外周血小板的计数

3.2免疫抑制剂联合应用治疗慢性难治性ITP。慢性难治性ITP患者的病死率在10%-20%之间，患者往往需要在短时间内将血小板上升到安全值，然后持续治疗确保血小板数量的稳定。国外已有免疫抑制剂联合应用治疗慢性难治性ITP的研究报道。免疫抑制剂联合应用治疗慢性难治性ITP，一方面能够降低药物的重叠毒性，在治疗过程当中降低药物的用量，另一方面能够从各种途径来抑制病理性的血小板抗体。本研究使用的免疫抑制剂主要针对ITP的发病环节，可以有效抑制抗体产生，同时抑制已产生的抗体同效应细胞之间的结合，避免血小板破坏，刺激巨核细胞的成熟。其中环孢素属于钙依赖磷酸酶抑制剂的一种，能够抑制患者T淋巴细胞的增殖，主要作用于患者淋巴细胞早期增殖阶段，并不作用于患者的吞噬细胞，所以不会减少血小板的数量。吗替麦考芬酯则是嘌呤合成过程当中关键酶的抑制剂，其靶细胞主要是T淋巴细胞以及B淋巴细胞，可以抑制血小板抗体产生，有着耐受性好以及反应持续的特点。达那唑能够控制吞噬细胞受体表达，从而降低血小板破坏。患者口服治疗前，先使用免疫球蛋白以及甲基强的松龙，能够让患者的血小板在短时间内达到安全值，从而降低出血的风险。本研究的结果显示，研究组患者联合应用口服药物治疗，有效率为93.3%，显著优于使用单一药物的对照组患者。免疫抑制剂联合应用有着见效快的特点，不过对于出现骨髓抑制或者是血小板数量出现持续下降的患者，需要谨慎使用。

综上所述，免疫抑制剂联合应用治疗慢性难治性ITP能够稳定患者的血小板数量，取得理想的治疗效果，有重要的临床应用价值。

参考文献：

[1]闫林英，王兴旺.环孢素A治疗难治性血小板减少性紫癜15例疗效观察[J].中医临床研究，2014，3（21）：198-199.

[2]张爱梅，张喜，孙鸿霞.免疫抑制剂联合丙种球蛋自治疗难治性血小板减少性紫癜临床研究[J].医药论坛杂志，2014，29（19）：176-177.

[3]李小倩，张日.难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗现状[J].实用医学杂志，2014，28（4）：664-666.