时间：2023-03-09 15:50:05
“如果初级原料药的生产以环境污染和资源浪费為代价，那么其带来的间接损失是难以估算的。损害的不仅是我国整个药品进出口市场，还有不可修复的生态环境。”国家工信部消费品工业司副司长吴海东日前在接受采访时直言，量大价低已成為我国原料药出口通病。
据中国医保商会统计数据分析，2011年受到欧美市场份额的继续扩大等因素影响，我国原料药出口已由快速恢复性增长转向稳定增长，增幅依旧保持在20％左右。
繁荣背后藏隐忧
业内人士普遍认為，最能代表我国医药工业国际竞争力的只有原料药，而在原料药中，化学原料药一直占据主导地位。仅2010年，我国化学原料药总产量已达80万吨，成為名副其实的全球最大化学原料药生产和出口国。
谈起我国化学原料药的优势，吴海东直言，主要体现在规模大、品种多。“我们可以生产1600多种化学原料药，其中，60多种原料药在国际市场上具有较强竞争力。特别是维生素C、维生素E、青霉素、抗生素等重要品种的原料药生产方面，在世界上占有举足轻重的地位。”
但这种繁荣，在白云山化药厂厂长刘学斌看来，并不值得称赞。“很多国外先进的、高附加值的原料药我们根本就不知道是用什么设备，通过怎样的反应程序生产出来的。而国内企业仍然存在着污染治理和清洁生产水平较低、产品质量水平和附加值较低及盲目重复低水平建设等问题。”
加快装备的升级改进、工艺路线的革新、产品生产的差异化等已成為诸多药企的共识。
前行的“绿色关卡”
从海正药业因环保问题引发轩然大波，到去年4月浙江医药发生环境污染事件，再到前不久联邦内蒙古制药的污染问题及永安药业“环保门”事件……环保压力已成為原料药生产企业必须直视的问题。而这也折射出了国内原料药行业身处产业链底端的尴尬。
在近期环保部的《2011年国家重点监控企业名单》中，有近70家制药企业被列入重点监控目录，国家已把原料药项目及其产品链扩建明确纳入产业结构调整指导目录的审批和控制范围。
“这意味着环保能力将是决定企业是否被政策和市场淘汰的重要竞争力。”刘学斌说。
当然，国内原料药生产企业的环保问题，与发达国家的医药产业战略转移是分不开的。多年前，发达国家因為污染严重便把高污染、低附加值的化学原料药产业向第三世界国家转移。
我国亦在全球化的产业分工中承接了很多高污染、高能耗的产业。
毫不客气地说，从某种程度上，我国以出口為利润主体的原料药产业快速发展，是以透支环境承受能力為代价而获取的。
中国医药企业管理协会会长于明德指出，在“十二五”期间，要着力发展一批高技术、高附加值下游深加工产品领域的关键性工艺技术，而对那些极易造成污染或是高能耗的、已被国外转移到发展中国家的品种绝不再引进。
寻求新的增长点
如果说生产成本低、薄利多销的比较优势是我国原料药产业迅速占领了国际市场的权宜之计，那么促进产业升级、寻求新的增长方式将是我国原料药产业持续增长的理性之路。
“我国原料药国际化程度的提高，不应该仅仅表现在数量上，而应更多地体现在质量上。”鲁抗医药股份公共事务部经理朱军生认為，“走向国际”并不等于“迈向一流”。从整个产业链来讲，倘若只做低端、粗放型原料药，而不进行到产业链的最后一步，那么将只能分到产业全球化巨大蛋糕中极小的一块。
结合目前全球仿制药市场发展迅速，专利药到期数量多的情况，朱军生认為，国内原料药生产企业可在发展仿制药制剂和研发专利到期药物原料药两种方式上寻求新的增长点。
此外，加快国际认证步伐，突破非关税技术贸易壁垒，也成為国内原料药企业进入欧美主流市场的重要环节。
同时，“原料药制药企业的主动提升和自律经营，还需要各类产业政策和监管的科学引导”。朱军生说，相关部门要加大对原料药的审批准入和质量、安全及环保体系的监管力度。一些产业协会也应定期市场运行预警信息，最大程度地避免无序竞争和重复建设，引导药企科学投资，理性竞争。
关键词：原料药 杂质 分类 限度
在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。
一、杂质概述
杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
一般来讲普通的原料药 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
二、杂质的分类
1.无机杂质[3]
无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。
2.有机杂质（也称有关物质）：
主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
3.有机溶剂残留，干燥失重和水分
此三项为原料药常规的检查项目。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究，进行方法学研究并控制限度。
含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。
4.晶型
许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究；对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。
5.异构体
异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，必须作不同异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。
6.微生物限度
供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。
三、杂质控制的限度
杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，研究的总体原则是在分析杂质谱的基础上，建立有效控制方法并制定合理限度。杂质谱的分析主要是基于药物的合成工艺及可能的降解途径；分析方法的建立要重点关注方法的专属性和定量的准确性；杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性。
1.杂质限度
杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性来考虑，单个的或某些已明确的杂质含量在这个限度水平下是可以确保生物安全性的。
企业应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由，对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。
建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。
如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了ICH所列的界定限度时，则必须进行进一步的研究，临床研究去获得必要的数据。
2.杂质限度的说明
对于那些具有特殊功效或产生毒性或为预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当，并力求鉴定他们。
对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。特定的未鉴定的杂质应采用适当的方法描述标记
3.分析方法
可用各种技术测定有机杂质的含量，现在一般采用HPLC法。并且该方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量。如果只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。
4.对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定限度进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的界定限度；反之，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些；如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度，对限度的改变应具体情况具体对待。
四、小结
杂质研究是药品研究的一项重要内容，贯穿于药品研发的始终，伴随着对药品研发规律的认知、质量源于设计理念的不断拓展及新技术、新方法的不断涌现，杂质研究必将会有新的突破。在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局. 药物研究技术指导原则（2006年）[S]. 2006年版. 北京：中国医药科技出版社， 2006：17- 28.
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S]. 2010年版.二部.北京：中国医药科技出版社， 2010：204-206
[3]ICH杂质指导原则《Q3a新原料药中杂质的要求》
[关键词]原料药；销售；技能；提升
[中图分类号]F274 [文献标识码]A [文章编号]1005-6432（2014）9-0023-02
1 销售技能的理论概述及原料药销售现状
1.1 概念探讨
自从菲利普·科特勒提出：销售是一种广泛的社会活动，其范围不应限定于一般商品之后，销售观念已普及到每个产业。对企业而言，销售是企业主要的价值创造活动；彼得·德鲁克认为销售目的在于彻底了解消费者，并寻求出适合他们的产品与服务，使这些产品与服务能自我销售，而使销售成为多余。还有学者指出，销售是组织在有利可图的条件下，集中努力于满足其顾客。销售技能强调市场销售运作的资源技能，包括品牌、销售、通路、服务等无形或有形的资源技能。运用销售技能，企业能推广并销售不同产品与服务以满足目标客层的需求及达成组织获利目标的技能。基本看来，销售技能是一个整合性过程，将整合性的知识、技能及公司资源应用在企业的销售相关需求上。它能让企业增加其产品与服务的价值并借由销售组合策略以符合市场的竞争需求。
1.2 销售现状
经过了20世纪90年代后期的辉煌，原料药行业现已基本进入成熟期。企业之间的竞争已经达到了白热化，企业之间实力相差不大。同时，受到各种传说以及与其他因素的诱惑，又不断有新的投资者满怀“淘金”梦想进入该行业。目前，我国原料药行业企业众多，而且规模不一，不同的企业会根据自身的特点制定不同的销售策略，良好的销售策略可以提升企业形象，提高企业利润。因此，本文将对企业原料药销售的技能提升进行分析。
2 构建原料药销售市场分析模式
在原料药销售市场分析模式中，应非常重视规划分析的重要，销售人员必须能够清楚的回答下列的问题。
一是市场评估及竞争性评估。市场评估包括：市场规模大小？成长趋动因子是什么？在各个渠道有何不同？这个市场的情况是成长、成熟或是衰退？竞争性评估包括：谁是这个市场的竞争者？未来呢？哪个产品是领导者？竞争者的市场占有率是成长或是衰退？竞争者在哪些渠道销售？市场环境是明星产品成长的驱动因子之一，明星产品是由其市场环境、销售活动、产品研发和上市的公司所共同组合而成。市场和竞争性评估提供对目标市场大层次的分析。一个完整的竞争性评估涵盖对现在与未来竞争者的深度分析，要用清楚的市场分析报告的方式呈现。
二是建立最适的品牌信息与销售团队，包括：品牌信息的理想策略是什么？正确的市场区隔可以引导在新产品上市各期间，各种正确的信息与决定。正确的市场区隔，锁定正确的客户，反映出真正的机会，采取正确的拜访频率，正确的信息传达，建立正确的销售团队组织，做正确的区域发展规划和人员培训以及正确的奖励计划。
三是促销规划与评价，这包括：什么样的活动组合对销售有最大的影响？促销活动能改变客户购买行为吗？哪些客户受促销活动的影响最大？促销活动有预期的财务绩效吗？促销费用根据市场规模大小、目标客户多少、竞争者促销费用、新竞争者上市的威胁及公司要在该治疗领域的企图而拟定。因此促销规划与评价提供了促销方法、所需经费及资源的分配。
四是绩效监测和绩效控制，包括：哪些是上市绩效监测的指标？哪些绩效量表是用来衡量产品的销售和财务目标？哪些信息是要分享整个组织的？产品的成长、渗透率、使用情况怎样？产品的表现与计划预期的差异为何？和竞争品比较又是怎样？有效的绩效监测和控制需要明确的绩效衡量指标，来使得整个组织得到及时的绩效结果以便采取适当的行动。这些监测和控制活动可以产生危机和应变计划以提供团队销售的重要方向。
3 强化原料药销售人员培训课程的科学性
3.1 不足之处
一是原料药销售人员的原料药专业销售培训课程设计形式与成效不一，这可归纳出两种形式：一种是企业的自主课程方案设计，其所形成的课程方案具有主体性，能够顾及到课程间的系统性与课程内容的联系性；另一种形式是企业课程设计依从性较高，也即以上级主管机关的期望与讲师提供的课程与时间来编排原料药专业教育课程方案，这样所产生的课程计划，无法注意到课程彼此间的先后次序，销售培训课程的内容也缺乏联系性，受训员工在培训期间无法有系统地了解全盘培训内容，造成所学习到的专业知识为片段的，无法完整获得原料药销售专业技能所需具备的基本专业知识，以致学习迁移效果不佳。二是销售培训规划人员缺乏完整设计理念及专业性。以原料药销售培训课程设计理念而言，原料药销售人员销售培训课程内容的形成，则是由企业凭借其理念来规划，而销售培训规划人员对于课程设计的理念，会影响其所规划的课程方案品质，也就间接地影响到整个销售培训结果的成效。
3.2 完善措施
一是正视原料药销售培训课程标准建构，对于销售人员专业技能养成的重要性。原料药销售人员的在职销售培训一直被诟病为无系统性与无组织性，归根结底就是缺乏一套课程实施标准，以致原料药企业的培训规划人员各凭本事地规划销售培训课程，造成销售培训效果不佳、不符实际工作所需的现象。要解决此问题，应就原料药销售人员辅导原料药所需的工作任务，进行任务内容分析，分析的结果经过产、官、研界联合审查认可后，再据以建构课程标准。有课程标准作为销售培训的实施依据，原料药销售人员才能有系统地获得完整知识，对于辅导工作也才能更加得心应手发挥其工作热忱。
二是原料药专业销售培训过于偏重经营管理层面的课程，应该有加强原料药销售技能的销售培训课程。从原料药销售培训课程内容的演变发现，企业的规划一直偏重于经营管理技能的养成，而忽略了销售观念与态度的重要性。原料药销售培训的重点为生产性的技术技能的提升，在当前市场情景中也应特别重视销售服务技能在原料药中应有的重要性。这也是今后原料药销售人员的培训课程规划时应该要重视的方向。
三是应将培训规划人员视为整个原料药销售培训制度的一部分，提升其课程设计的专业技能。一个成功而有效的销售培训计划来自于有效能的培训规划人员，因为培训规划人员的工作是要施与受训对象以进修教育，那他/她本身也必须是一个终身学习者，随时进修专业知识，以提升自己的专业课程设计规划技能。因为培训规划人员的素质会影响方案规划的成效，所以，原料药企业应将培训规划人员视为整个销售培训体系的一部分，对培训规划人员也需要进行相关专业的培训，以加强课程设计的专业技能。
四是同时培训医药知识水平与销售所需技能。其中医药知识包括：①专业知识，即需具备化工、营销、企管等方面的专业知识。具有谈判技巧，熟悉药品销售渠道，掌握终端促销的方法，具有市场及区域管理经验。熟悉与销售管理直接相关GMP文件，熟悉销售药品管理法规。②政策法规知识，即需熟悉国家有关医药企业劳动保护、卫生、安全、环保法律法规、国家标准及行业标准。③熟悉制剂产品相关药学知识。销售技能包括：①能力与技能，需具备优秀的管理协调能力，良好的组织计划和分析判断能力，较强的书面表达能力，熟练使用计算机，能够运用妥协、双赢、倾听等技巧解决工作中的矛盾。②沟通能力，需能够与各部门负责人保持畅通的联系并及时就有关问题进行沟通。③应变能力，需能够根据工作的变动及时调整工作计划保证目标的实现。
4 选择合适的销售渠道模式
根据对原料药行业的了解，以及结合我国原料药行业的自身特点，本文认为我国原料药企业的销售策略可结合自身企业特点，选择如下的四种渠道模式。
一是全国或区域制。企业根据自己产品适应的消费群体以及消费区域，制订出一套切合市场现实的产品市场计划与招商方案，在全国或者某一地区寻找合适的产品结构或个人。全国市场分成若干个区域开展招商活动，每个区域选择一家总经销商，利用区域总经销商在当地市场的分销能力与终端促销能力来拓展市场并开展产品销售工作。这种销售模式是一种“金字塔”式的经营模式，便于管理，而且同时能使自己的产品辐射范围比较大。
二是通过全国医药原料药交易会。交易会为全国生产原药、中间体、药厂、商业经营公司等提供一个交通的场所和交易平台，对原料药的销售起到了很大的促进作用。原料药企业可以利用这种交易会宣传自己的产品，同时大多数的中间体企业都会出现在这种交易会，方便企业之间进行横向交流，实现利弊互补。
三是生产企业组建自己的销售队伍模式。原料药企业成立自己完善健全的销售队伍，利用自己专业而完善的销售队伍开发市场，这种销售模式的优点是终端开拓能力强，主动控制性好，但缺点也同样明显，这种销售模式成本较高，经营费用大。中间体企业生产规模比较大，产品比较多的情况下可以选择这种销售模式。
四是专业推广公司模式。原先多为独立注册的科技开发公司、咨询公司等，虽然没有许可证，但控制了一定数量的终端，可通过中间人协议方式进行合作，很多新办民营原料药企业通过与之合作取得了不俗业绩，是一条不可忽视的通路。随着医药市场的改制，很多原料药企业拥有自己独立的商业公司，操作逐步正规。采用这种销售模式，中间体企业只需要付给商业公司一定的佣金，这样可以降低公司风险与费用。
参考文献：
[1]查钢.药品销售三渠道[J].连锁与特许，2007（8）.
[关键词]原料药出口质量审计认证体系
长期以来，原料药一直是我国医药行业的最重要的出口支柱之一。目前，我国已成为全球原料药第一大生产和出口国。随着我国原料药出口的扩张，以及药品市场全球国际化趋势的进一步发展，在国外市场愈来愈依赖中国的原料药供应的同时，愈来愈多的国外客户开始注重对其中国原料药供应商的质量审计，纷纷将其供应商纳入其企业生产质量管理范畴，建立动态的质量管理体系。然而，质量管理恰恰是我国众多原料药出口企业较为薄弱且不够重视的环节。因此，正确分析国外客户为何对我国原料药生产企业进行质量审计,研究国外客户质量审计对我国原料药企业出口的影响，不仅很有必要，而且能从国外客户质量审计内容发现我国原料药生产企业存在的问题，从而为我国原料药出口企业如何主动去迎接国外客户质量审计提供有价值的对策建议。
一、国外客户对我国原料药生产企业进行质量审计的缘由
原料药的质量如何会直接影响成药质量的优劣，并且随着世界各国药品准入机制的日益完善以及新法规的实施，对药品生产和质量管理提出了越来越严格的要求，从而也使得越来越多的国外制药企业开始注重对其原料药供应商的质量管理，而制药企业与原料供应商的关系又大多是相对长期的，因此，对原料药供应商的选择和管理已成为国外客户质量管理的一项重要内容。
原料药客户质量审计就是将原料药供应商纳入本制药企业生产质量管理的范畴，作为本企业质量管理体系的一个延伸，将其作为一个子系统来进行管理，对其质量体系的运行情况进行有效监督管理，从而确保其供应的原料药质量，并通过对供应商的质量体系进行审计评估，确认该原料药供应商的可靠性，是否具备稳定地供应符合质量要求的原料药能力。
国外制药企业对其原料药供应商的质量体系审计包括对其供应商的厂房、生产设备、工艺流程、组织机构、生产管理人员、文件记录、质量控制等因素进行审查，确信其具备供应符合质量标准产品能力的一系列活动。通过对供应商的审查评估、反馈、改进提高和再审查评估这样一个循环过程，来获得一个安全、稳定、可靠的供应商，从而为最终生产出符合要求的成品药提供原料药上的保障。
二、国外客户质量审计对我国原料药企业出口的影响
我国虽然是原料药生产大国但并非强国。随着这几年我国药品GMP规范的实施、发展和原料药企业对GMP认识的不断加深，在质量管理体系方面，特别是部分具有前瞻性的出口企业，一直在不断完善和规范企业自身的质量管理控制，以顺应国际市场质量管理规范的要求。但是，大多数的原料药生产企业的质量管理体系还不是很规范，存在着诸多问题，对于国外客户的质量审计的认识和准备也不够充分，很多企业还未意识到国外客户质量审计的重要性，甚至直接关乎企业的原料药出口贸易。下面以江苏某原料生产企业为例：
江苏某原料药生产企业和国外某家大型制药企业一直保持着相对长期的供求关系。去年底，国外客户根据自身质量体系管理需要，对这家原料药企业进行质量审计。客户审计的结果是江苏这家原料药企业由于缺乏规范的质量管理认证体系，特别是文书工作这一质量管理重要的环节，由于没有完整的可追溯的文件记录，对产品的质量存在着间接的危险隐患，因此，毫无疑问，被认定为不合格的供应商。与此同时，国外客户立即终止接下来的订单计划，直到该生产企业获得认可为止，再重新予以考虑，甚至考虑退回在进行审计前，该原料药企业最近一批发运的货物。
由此可见，一家规范的国外制药企业，其质量审计非常严格，即使生产企业供应其的原料药一直保持稳定的质量，只要被认定为不合格的供应商，国外客户就有可能终止对该原料药企业的订单和未来的合作关系，这对于原料药企业的出口贸易将产生很大的影响，特别是对于长期依赖供应于国外某家大客户的这家国内原料药生产出口企业，甚至可以说是致命的：除非是个别特别定制的产品，该制药企业所需要的某种原料药供应可能仅此一家，多数情况下，同一原料药可能有多个供应商可供制药企业选择。原料药的质量直接关乎最终成药的质量，继而影响其疗效及使用的安全性，甚至会危及药品使用者的生命，这也是为何越来越多的国外制药企业已经不再仅从经济成本控制的角度来考虑，更多的开始将对供应商的质量管理纳入其中的原因所在。
三、从国外客户质量审计内容看我国原料药生产企业存在的问题
1.缺乏人员的配置和系统培训机制
生产企业人员配置及对相关人员的培训对于整个生产企业的质量管理控制体系的规范进行具有较大的影响，因此，客户在对供应商进行质量审计时往往要对其进行考察。我国原料药生产企业在这一方面的工作还不够规范和重视，有些企业在人员配备方面缺乏明确的岗位职责分工，也没有配备专人对文件系统进行控制，相关的生产人员也未进行相关规范化的操作培训。
2.文件系统管理记录不够详细和规范
文件系统能在一定深度上反映出一个生产企业质量体系的管理规范化程度及生产过程中的质量控制水平，因此，客户审计时对其原料供应商文件系统的检查往往都较为细致，以考核该企业质量管理体系的运行情况。我国原料药生产企业虽然都有建立本企业生产管理记录文件系统，但大多数企业的文件系统并不是很详细和规范，特别是在SOP现场操作记录方面，例如关键点的控制、偏差处理等。
3.多数企业缺乏有关的认证意识
对于原料药生产企业最基本的要求是必须符合GMP，其他还有ISO9000、ISO14000系列标准。不同国家对于该国药品市场准入的规范和要求又有所不同。以目前欧美市场为例，欧美是对原料药管理最为严格也是最大的市场，取得COS证书、通过FDA或取得DMF认证是我国原料药进入欧美主流市场的必经之路，这些要求也成了进入该市场的颇具挑战性的非关税贸易壁垒，而这种壁垒只会越来越高。因此，是否通过有关的认证，也成为国外客户在对供应商质量审计时，必然要关注和考核的项目。而我们原料药生产企业长期以来缺乏认证意识，这对企业出口贸易的发展产生不利的影响。
4.我国原料药生产企业环保意识较弱
目前，欧美等发达国家在制药行业中开始普遍推行健康、安全和环保管理体系，即HSE管理体系，并进行ISO14000认证。长期以来，我国原料药生产企业环保意识较弱，随着国家环保力度的不断加大，虽然在这方面有所改善，但通过ISO14000认证的企业并不多，这对我国原料药长期稳定的出口必将产生不利影响。对此，我国原料药企业应该要未雨绸缪，及早推行HSE管理体系和ISO14000的认证，取得拥有国际化的“绿色通行证”来应对国外的绿色贸易壁垒。
5.工厂生产清洁管理存在的问题
工厂生产清洁管理也是供应商在对企业质量审计过程中考核的一个项目，这里的“清洁”不仅有清洁的一般含义，包括对生产环境、生产工艺以及生产人员的清洁管理，还包括对清洁剂、消毒剂或杀虫剂及虫害防治的使用制度，以及在防止微生物、微粒污染方面要达到一定的要求。我国原料药企业很少有特别制定清洁管理方面相应的操作规程并进行相应的执行记录。
四、解决企业质量管理存在的问题,主动去迎接国外客户质量审计1.建立完善的员工配置管理和培训体系
首先，从上至下，从管理人员到具体的生产操作人员，建立相应的组织机构图，明确生产过程中各个岗位人员的工作职责要求。其次，对相应的操作人员进行规范化的岗位操作培训，配置相应合格的人员从事原料药生产、质检等各环节工作。并配备专门人员对相关的文件系统进行管理和控制。
2.建立详细和规范的文件系统
现场记录包括现场操作记录、相关日志等，应及时填写，若记录中出现偏差，相关生产管理人员需按照相关制度进行及时处理、解决。客户在对文件进行系统检查时，特别是现场审查中，主要关注工艺路线、批次记录、关键点控制、偏差的处理、产品中可能的杂质和污染、是否存在可能的交叉污染、以及清洁管理等问题，这些都需要有详细和明确的记录。
3.积极做好相关的认证工作
企业应及时了解国外市场原料药的相关准入法规，积极做好相关的认证工作，这样就不会因为认证问题无法出口相关国家，而丢掉订单或者耽误时间，避免这一类非关税壁垒造成的损失。有些认证所要花费的时间较长，例如美国FDA认证，首先要申报DMF，然后从申报DMF到FDA，至少也需要3年的时间。如果通过了FDA检查，那么标志着企业的质量管理达到了相当高的水平，抢得市场先机。
4.加强企业的环保意识
原料药生产易造成环境污染，这是有目共睹的，也是发达国家进行“转移生产”的主要原因之一。原料药的生产反应过程中，容易产生废气、废水、废渣，它对环境造成污染，给操作人员身体健康带来危害，甚至潜藏对药品污染问题。企业应从环保角度出发，建立高效的废气净化系统和污水处理系统，做好三废处理工作，积极争取通过ISO14000认证，拿到“绿色通行证”，走健康、持续发展之路。
5.抓好生产清洁管理工作和操作规程的制定
生产企业在应对生产环境、生产工艺以及生产人员制定相应的清洁管理操作规程的同时，要有相应的清洁执行操作记录以及对清洁剂、消毒剂或杀虫剂制定相应的使用制度，应保证清洁剂、消毒剂或杀虫剂等的使用不会对物料产生污染问题，并应加强生产存储区域的虫害防治问题。
据食品商务网公布的数据显示，2007年，我国原料药出口已达135.6亿美元，同比增长27.1%。要继续这种快速增长的态势，首先，制药企业应从自身质量体系管理方面考虑，构建动态的质量管理体系，其次，要考虑当今世界各国对药品生产和质量的要求日益严格，国外客户必定会越来越注重对其原料药供应商的质量审计如何应对。因此，要减少国外客户质量审计对我国原料药出口企业贸易的影响，必须建立一套完善的质量管理保证体系，遵循“质量是生产出来的”，并适时地顺应各国不同市场对原料药的规范化需要，认真地总结客户在质量审计过程提出的意见，不断地自我完善，这样，不仅能够从根本上保证企业所生产出来的原料药的质量，成为稳定可靠的原料药供应商，还能增强企业在国际原料药市场上的竞争力，为企业在出口贸易中赢得更多的机会。
参考文献：
[1]赵治华:原料药生产企业对客户质量审计的自检[J].医药质量，2004（8）
关键字：药品；原料药；生产；安全保障
药品是关乎百姓生命健康安全的特殊产品，其安全性至关重要。近年来，我国由原料药引起的假劣药事件时有发生，如“TD 甘油”风波、“肝素钠”事件等。因此，国家现在对此非常重视，通过各种法律法规加大了对这方面工作的监管力度，以保障药品的安全性。
一、原料药安全生产存在的问题
目前，我国出台了不少关于药品安全管理的法律法规，对原料药的管理是非常严格的。但在实际生产过程中却时常出现与监管初衷不相符的安全问题。
1.化工企业违法生产化学原料药
化工企业转型为药品生产企业需要一定的流程和要求，如需遵守GMP规范，要求洁净厂房、设备和管理成本较高。目前，我国对原料药采取的是和药物制剂相同的生产准入门槛；而很多企业，尤其是中小型企业，出于成本考虑，会选择钻法律空子而非正常渠道进行原料药生产。如有的企业将生产的化工产品贴上原料药生产企业的牌子后，就直接投入市场销售；更甚者打着资产重组、资源整合的旗号或者以委托生产为借口非法进行原料药生产。这些行为不仅严重扰乱了正常的原料药市场秩序，更使原料药的安全得不到保障，危害人体健康。
2.药品生产企业违法使用化工级原料药
在市场经济竞争压力下，企业会受利益驱使进行违法生产行为，不法分子的利益需求为药品生产企业违法使用化工原料药提供了动力，对原料药生产的安全性选择漠视，这也是原料药安全问题产生的根源。如有些原料药生产企业没有按照《药品法》的规定，将一些没有获得“三证”（药品生产许可证、药品生产批准文号和药品GMP证书）的化学原料药直接用于生产药品制剂，忽视了其安全性；有的原料药生产企业与化工企业相勾结，将其生产的化工产品冠以“原料药”的牌子实行“代售”，从中获益；加之药品监督的漏洞，违法使用原料药的行为更甚。
3.原料药监管不严
药监部门依法行政，对违法生产或使用原料药的行为进行严厉打击。但现实中，由于种种原因，药监部门的职责没有切实发挥。如我国药监部门在药品注册审批过程中，只要求制剂生产企业提供原料药供应商的相关生产制度和记录。这是一种事后检查的做法，即对原料药的真实情况掌握不清，只有在出现问题后才会寻求根源，进而发现生产中存在的问题。这一漏洞为企业留下了较多的违法空间，作假相对容易，且被查出的可能性较低，这也是化工企业和制剂生产企业更加乐于铤而走险的一个重要原因。
二、提高原料药生产安全性的措施
合成药生产的原料中常存在一些毒性化学品种，在操作时可经呼吸道、皮肤或口腔进入人体而对健康生产不同程度的危害，因此采取措施保障生产安全性十分重要。
1.制定完善的原料药生产管理规范
目前，我国关于药品安全方面已出台了《药品管理法》、《药品管理法实施条例》等法律法规，但不够完善，如《药品管理法》中对“原料药”的定义含糊不清，给一些不法分子制造了法律漏洞。所以应尽可能完善相关法律。首先，在原料药的管理方面，可以借鉴欧美的做法，对原料药采取DMF登记备案制度；其次，应依据各种医药品生产工艺的特殊性制定单独的原料药生产质量管理规范。2005 年，欧盟重新构建了GMP，将原料药基本要求作为新的《欧盟人与兽用药品生产质量管理规范》的第二部分，取代了先前的第18 附录，明确指出：“该指南目的在于帮助确保原料药的质量并达到其声称的或拥有的纯度要求。”因此，药监部门应当为原料药制定与制剂相区别的符合其自身生产特点的GMP规范，避免简单移植GMP主体文件中的概念和规定直接作为对于原料药的GMP要求，从而更好地控制和监管原料药的质量。
2.实施安全管理
安全管理是是对原料药生产过程进行管理，以提高药品安全性，包括车间设计、生产准备和试车三个方面。
（1）车间设计。原料药生产对其车间环境有很高的要求，除了要求洁净外，还要进行平面布置，即布置物流顺序、设备等；对于有毒原料药，还要设计防止渗漏、消毒、中和、通风等安全设施设备，考虑防火、防爆、防腐、防雷、防静电、岗位浓度报警、急救及相应的人员疏散等消防安全方面的要求，进行管道布置；此外，还要考虑环保要求；
（2）生产准备。生产准备的主要任务是做好组织、人员、技术、安全、物资、产品储运等方面的准备工作，为正是生产工作奠定基础。因此，必须严格检查确认设计、施工、监理方具备相应资质：工艺技术成熟可靠，设备经过严格检验验收，材料符合国家规定，施工质量符合要求。
（3）试车。试车包括以水代料试车、投料试车、试车总结三个阶段。 要严格按照程序进行试车，及时发现生产中的问题并解决，提高各项应对措施的有效性和安全性，进而保障生产质量。
3.加强原料药监管
假劣药事件的频发，使得药监部门遭遇了空前的信任危机，部分出口原料药出现的问题还影响到中国原料药乃至整个药品行业的国际声誉。因此国家应加强对原料药生产的监管。药品监管部门可对化工企业生产化学原料药的情况进行全面调查，研究和制定监管措施，监管合格药品，取缔不合格药品，禁止原料药生产企业使用没有“三证”的化工企业生产的化学原料药直接生产药品制剂；还可通过DMF制度了解企业原料药的生产信息，同时通过对上市运作的原料药生产企业进行厂商注册方式了解原料药生产企业的生产设施情况，随时监管、控制其生产；在打击违法使用、制造原料药的行为时应注重标本兼治，分析其违法原因，进而完善监管机制，尽可能避免违法行为的发生；面对较高的“合法成本”和较低的“违法成本”，药监部门应加大对当前药品生产企业的监督，同时应当尝试通过合理降低原料药生产准入的门槛，提供机会，将有意向也有条件生产原料药的化工企业纳入原料药生产行业中，并进行监管，“疏”、“堵”结合。
三、结语
随着社会的发展和生活水平的提高，人们对身心健康有了更高要求，对于保障身体健康的药品，人们也给予了更多关注。守住药品生产的第一道关口，保障原料药的安全供应，对保障药品质量、建立社会公众对药品安全的信心都有着至关重要的作用。所以原料药生产部门应本着“安全第一、预防为主” 的安全生产方针，在规范生产管理制度，完善安全管理，加强监督方面加大工作力度，以进一步保障药品安全。
参考文献
[1] 万东毅. 原料药车间设计中的职业安全卫生要求[J]. 中国药业. 2006（15）
[2] 嘉宾. 监管化学原料药生产将成今年工作重点[N]. 民营经济报. 2008-02-20 （010）
[3] 颜建周，邵蓉. 质量安全视角下原料药监管模式创新研究[J]. 中国药业. 2012（06）
近来一段时间市场反反复复，热点一茬接一茬，就连深谙轮换之道的基金经理也大呼看不懂。但千万别被表象迷惑，从资金的流入来看，金融、医药仍然是目前市场的最爱，而与之对应的板块也表现稳定。从“今日投资”5月的《基金经理调查》也可以看出，金融（银行业、证券等）、医药类股票成为最受基金经理青睐的行业板块。所以，面对短期的市场波动基金经理不会真看不懂，其实他们心里跟明镜似的。
一提到医药行业很多投资者自然会联想到“医改”，但事实上除了“医改”医药行业还有更多的故事可以讲。至少，在平安证券的杜冬松看来，除了有良好预期的医疗制度改革，医药行业目前最好的消息是原料药价格的上涨。或许这才是医药被市场一致看好的原因。
我们注意到，作为医药行业分析师的杜冬松一直以来对医疗体制改革颇有研究。在07年之初，杜冬松发表的第一则行业研究报告就是关于我国医疗体制改革的内容。在该文中杜冬松对目前我国医疗制度存在的种种问题做了深入详尽地分析。这立刻掀起了“医改”的研究热潮，并引起广泛的社会关注。在此后，杜冬松又花费大量时间研究“医改”可能给带来的行业影响。在公司研究上他推荐了片仔癀、紫鑫药业、国药股份、华兰生物等个股，深受投资者喜爱。但目前杜冬松为什么提示投资者要关注原料药呢？这又意味着什么？
多种因素促成原料药价格上涨
原料药行业在经历了05、06年的低潮后，07年开始迅速进入景气周期，主营业务收入增长率迅速上升，销售净利率也重回03年高点。在医药六大子行业07年的全面复苏中，原料药行业的增长是最为实在的，其投资收益占比虽然也稳步提升，但07年仅为6％，远低于全行业27％的水平。
在谈到目前原料药价格上涨这一现象时，杜冬松认为这至少透露两个市场信息：首先，原料药价格上涨价至少表明行业景气度是上升的，否则会是相反的效果。其次，原料药生产企业会直接受益。这一点对于我们投资者寻求市场投资机会而言更具实际意义。而且就目前情况来看，杜冬松认为原料药涨价行情远远没有结束。从市场表现来看，涨价最先启动的是鑫富药业（002019）和广济药业（000952）泛酸钙、核黄素等小型原料药，后续启动的是浙江医药（600216）和新合成（002001）VE、VA等中型原料药，目前已经延伸至VC、青霉素工业盐等大型原料药。
其实在杜冬松上月发表的一则行业研究报告《医药行业08年中期策略》中杜冬松就已经对上述医药公司做过推荐。就中期而言，杜冬松仍坚持看好作为医药行业产业链上游的原料药生产企业。他认为，CPI以及PPI的高企对这些上游企业有利，企业能够自主定价通过涨价顺利将成本增加的因素传导到下游企业。由于需求增加、寡头垄断形成、企业间的竞争成熟，该行业将维持持续的景气周期。
杜冬松认为，由于地震的偶然事件，导致原料药需求增加，这在一定程度上加速了原本形成的涨价势头。大地震对原料药行业的影响：抗生素、皮质激素、解热阵痛类产品需求快速放大，不会出现公益性的捐赠。原料药企业的下游为制剂药生产企业，而不是直接针对伤病员，因此不会出现公益性的捐赠。但该类产品的需求急速放大，目前全球的青霉素工业盐的产能为3.7万吨，中国为2.2万吨，2.2万吨中的7000吨为国内自用，有关部门统计地震大地震将会使国内的需求快速放大到2万吨以上，这造成了全球市场的一个巨大的缺口。
灾后救助对抗生素类的药品需求大大增加，目前紧缺的有青霉素，头孢胶囊，头孢唑林，头孢呋辛等抗生素药品。对于成品药，企业以捐赠和国家采购为主，都不以赢利为目的。短期内大量的赈灾药品将拉动青霉素类、喹诺酮类、解热镇痛类医药原料的需求。所以杜冬松相信国内制剂药企业对糖皮质激素、解热阵痛药物等的需求也会快速放大。
再从未来发展趋势看，杜冬松指出，中国的低油价、低粮价是对全球制药业的补贴：未来原料药出口价量齐增的趋势中短期会继续存在。中国的低油价、低粮价是对全球制药业的补贴，原料药的生产成本继续保持全球的竞争优势，相信在这种状况下该类产品的出口量将会继续放大，产品价格有进一步提升的空间。青霉素工业盐的生产所需的原材料主要为：玉米、苯酚、丙酮、丁醇等。
再看原料药行业的市场表现。经过对比分析，杜冬松认为原料药出现了类似有色金属的板块轮动趋势。他注意到，目前相关公司的股价表现已经明显反映出产品的价格。
但杜冬松也提醒，由于鑫富药业和广济药业的规模相对较小，很容易被新增的产能冲击。因此这些企业产品的价格相对波动很大。而对于大宗的原料药，受到市场的冲击将会很小，未来产品价格的稳定性会非常强。
杜冬松认为，造成这种类似有色金属类板块轮动的原因是：1、需求稳定增长，灾情、疫情等造成的需求放大引发的缺口，地震联邦彭州抗生素厂停产等均对该市场的格局产生较大的影响。2、原料药产业格局向中国转移的趋势持续存在。3、环保壁垒和产业政策等因素导致没有新增产能。竞争者相对成熟了，重在追求稳定的毛利，放弃通过价格战来扩大市场。小型原料药最先启动主要是市场规模相对较小，产能相对较小，需求的稳定增长导致产品价格受市场环境的影响大，从而导致产品的价格波动大。4、由于需求的稳定增长和缺口的出现，这种产品涨价的趋势将会向青霉素工业盐、糖皮质激素、解热阵痛原料药等扩展。
从目前市场情况来看，大宗原料药的涨价刚刚开始，杜冬松相信未来还会有100％以上的涨幅。目前青霉素工业盐、皮质激素、解热阵痛类药物的价格涨了不到一倍。正如前文所分析：中国的低油价、低粮价是对全球制药业的补贴，原料药的生产成本继续保持全球的竞
争优势，相信在这种状况下该类产品的出口量将会继续放大；加之地震造成的需求缺口会在08年全年发生持续的效用，导致产品的价格稳定上涨；大宗原料药生产的进入壁垒极高，目前已经形成的寡头垄断格局很难打破；通过与钾肥、草苷磷等农药以及VE/VC，核黄素，泛酸钙等产品价格的涨幅的比较，所以杜冬松认为未来抗生素、糖皮质激素、解热阵痛类药物等具备较大的价格上涨空间。
紧跟受益企业 力争上游
再谈到目前医药行业的投资策略时，杜冬松认为，就中短期来看投资者应积极关注作为医药行业产业链上游的原料药生产企业。因为，在杜冬松看来，在目前CPI、PPI高企的经济环境下，对这些处于上游的企业更有利。道理显而易见，上游企业能够自主定价通过涨价顺利将成本增加的因素传导到下游企业。
由于需求增加、寡头垄断形成、企业间的竞争成熟，该行业将维持持续的景气周期。杜冬松认为08年原料药行情将会持续。所以相关企业仍会存在不错的投资机会。通过比较产品涨价对业绩提升的敏感性分析，杜冬松认为：东北制药、华北制药、天药股份、新华制药、康美药业、鲁抗医药和海正药业存在极大的盈利提升空间。
杜冬松对医药类上市公司进行了市销率的比较，看到原料药企业的市销率是相对非常低的，这些企业的行业龙头地位，较高的市场覆盖率和未来巨大的可改善空间等，说明这些企业蕴含较高的投资价值。
东北制药（000597）：公司目前是国内最大的原料药生产企业之一，是以化学原料药为主的大型综合性制药企业，在我国主要原料药出口排名中，公司生产的维生素B1和氯霉素的出口规模位居首位。公司生产治疗爱滋病的药品原料“齐多夫定”,具有比同类进口药物价格便宜的优势。考虑到成熟原料药产品具有一定的周期性，保守按板块估值的一半15倍来估值的话，东北制药的合理股价为17.55元，此外VC的价格上涨仍在延续，因而给予东北制药“推荐”评级。
华北制药（600812）：公司是前国内最大的抗生素类医药产品生产基地，抗生素原料药总产量占全国总产量的15%左右，粉针制剂的年生产能力达22亿支，居全国第一位，具有行业的龙头效应。由于VC涨价，预计2008年平均成交价格将不低于8美元/千克，根据2008年-2010年8美元计算，公司EPS分别为0.35元、0.48元、0.66元。目前价格低估，而且VC上涨趋势建立，上涨持续时间将不低于6个月，给予“推荐”评级。
新华制药（000756）：公司是中国及亚洲地区最大的解热镇痛类药物生产与出口基地，也是国内抗感染类、心脑血管类、中枢神经类等多类药物重要生产企业，年产化学原料药2万吨，片剂60亿片，针剂2亿支。公司拥有乙氧苯柳胺、马蔺子素、吡哌酸、巴比妥、斯锑黑克等多个国内独家品种，“两氨”、咖啡因、阿司匹林、布洛芬、TMP、吡哌酸等主导品种国内市场占有率均居第一位。预计2008年公司主营业务应有20%以上增长，财务费用的降低使公司净利润增长在30%以上，如果不考虑投资收益，EPS为0.09元左右。给予“推荐”评级。
康美药业（600518）：康美作为国内中药饮片龙头企业,通过产能扩张与构建产业链并举,2007年全年各项经济指标继续保持良好的增长势头,资产规模继续扩大,公司预计2008年第一季度净利润比上年同期增长150%左右,公司中药饮片二期投产新增收益和中药材贸易有较好增长及投资收益的增加。预计未来三年将继续保持高增长态势。当前公司股价被一定程度低估。预测公司2008年至2010年净利润同比增长59.9％、51.6％和42.5％，实现每股收益0.459元、0.695元和0.991元，并给予“推荐”评级。
[关键词]激光散射法； 测定； 吉非替尼；药粒
中图分类号：TQ460.72 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）16-0254-01
吉非替尼属于生物药剂学分类系统中的第 2 类（BCS Ⅱ）化合物，即低溶解性 -高渗透性药物，在水中几乎不溶。其粒度的大小直接影响其片剂的溶出速度，因此粒度为其质量控制的重要指标之一。有效的粒度检测方法对于粒度控制分析尤为关键，本研究经过以下一系列试验，建立激光散射法对吉非替尼原料药粒径进行测定，并对该方法进行相关参数的研究及方法学验证。以用于药品研发生产中该原料药粒度分布的测定。
1 吉非替尼的简单概述
1.1 吉非替尼
吉非替尼（Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙），别名为N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺；易瑞沙（阿斯利康公司的抗肿瘤新药）；吉非替尼（易瑞沙），是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属小分子化合物），其形状为褐色，圆形，双凸面，薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"，另一面光滑。每瓶含吉非替尼 250mg*30s。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡[1]。
1.2 药理毒理
药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时[1-2]。
1.3 作用机制
①竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；②抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；③抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物，其推荐剂量为250mg，PO，qd。
2 试验与结果
2.1 仪器与试药
①仪器：主要选用型号为Malvern Mastersizer 3000的激光粒度分析仪、型号为Hydro LV的湿法进样器（仪器来源与英国的Malvern公司）、型号为XP205的电子分析天平（设备生产于梅特勒公司）、型号为CQX25-12的超声波清洗机（设备生产于上海必能公司）；②试药：吉非替尼原料（生产于江苏海慈生物药业有限公司），主要选取3批吉非替尼原料作为试验样品，具体批号分别为14102101、14120601、15030901，3批吉非替尼原料的净含量均>99.0% ），另外还需要纯乙醇和纯化水等试验材料[2]。
2.2 试验方法
2.2.1 相应的参数设置标准
样品折射率的设置标准为1.500；样品吸光率的设置标准为0.00；分散介质折射率的设置标准为1.330；分析模式为通用模式；灵敏度设置标准为普通；泵速设置标准为2000 r・min-1；测量次数设置标准为6次；测量时间设置标准为10 s；背景时间设置标准为10 s；遮光比设置标准为8%～20%。
2.2.3 样品的制备
（1）试验中分散剂的选择
试验中分散剂选择时应遵循以下几点原则：①尽可能选择可浸润样品；②尽可能选择不会与发生化学反应的分散剂；③尽可能选择五毒的分散剂，禁止使用苯，以便于废液的理；④尽可能选择成本比较低且使用价值高的分散剂；⑤选择的分散剂要能够连续使用；⑥尽可能选择具备高溶解性能的分散剂，以便于溶解其他加入的添加剂。
（2）试验中超声时间的选择
本试验所测吉非替尼原料药为气流粉碎处理后样品，结合原料药的性质和粉碎机的性能，理论粒径范围在 20～30 μm，当粉末粒径越小时，越可能需要借助外力来使粉末分散到原始状态。而超声是一个很好的分散手段，但超声也有将颗粒打碎的可能性，故应合理控制超声的时间。通过考察不同超声时间对样品的影响，最终确定超声时间为1～2min[3]。
（3）试验中测定样品的配制
取约0.2 g 吉非替尼原料药，精密称定，加纯化水60 ml，超声（400 W，25k Hz）1～2 min，使药物分散均匀，且无明显大团状物，即得。
2.3 检测方法
①充分均匀混合吉非替尼原料药，并取出剂量为200 mg吉非替尼原料药；②将取出的吉非替尼原料药放置到合适的烧杯中，并加入标准为60 ml的纯化水，然后进行时间标准为1～2 min的超声；③待超声后吉非替尼原料药得到分散且呈悬浊液状时，将适量的样品悬浊液取出并放置到相应的进样器中，然后进行遮光比标准为8%～20%遮光处理，等5 min后悬浊液平衡时进行测定[4]。
2.4 试验结果
通过上面提到的检查方法对3批吉非替尼原料药样品进行测定后，得出相应的D90、D50、D10和遮光度，具体见表1。
3 讨论
颗粒粒径的测量方法有很多种，如筛分法、沉降法、显微镜法、马尔文激光粒度测量、库尔特全自动颗粒粒径分析、颗粒计数器分析、电感应法等。Malvern Mastersizer 激光粒度分析仪进行样品粒度测量的光学理论为米氏（Mie） 理论。米氏理论可以正确地预计在不同角度下、不同波长光线对已知大小颗粒的散射光强；对于
目前，在国内尚未见有吉非替尼原料药粒度测定方法的文献报道。本文运用激光散射原理，采用湿法测量吉非替尼原料药的粒度，该方法操作重复性好、易于操作、数值真实性强，已成功应用于实际研发和生产的质量控制之中。原料药粒度测定方法的建立，有助于在处方筛选前先筛选出合理的原料药粒径可以在一定程度上简化处方筛选过程。进一步完善了原料药粒径的研究，使自制品与原研上市品达到溶出行为的一致性。
参考文献
[1] 谷广志，王也牧，刘蔚，王林波，彭兴盛. 依非韦伦原料药粒度的激光散射法测定[J]. 中国医药工业杂志，2016，01：67-70.
[2] 牟聪，王燕，孙元朋，高景梅. 激光散射法测定吉非替尼原料药粒度[J]. 中国药师，2016，05：876-879.
[3] 陈继敏，欧金全，潘京. 激光散射法测定普伐他汀钠原料药粒度分布[J]. 今日药学，2016，05：314-316+324.
[4] 汤建成，王溶溶，杨苏蓓. 激光散射法测定红参微粉的粒度分布[J]. 中国现代应用药学，2016，09：1157-1160.
我国是世界著名的化学原料药（APIs）生产国。2006年，在我国医药保健品出口份额中化学原料药超过50%的比例。世界药品生产的增长必然刺激对原料药的需要，因此，我国化学原料药的出口面临着巨大机遇，但我国药企要抓住这个机遇，还有许多问题要解决。
APIs出口前景很美
APIs出口的机遇主要体现在内外两个方面：
在国内，我国化学原料药出口实力得到加强。按照国家发改委的统计，2006年，我国医药行业累计完成工业总产值5536.9亿元，同比增长18.43%。其中，化学原料药实现工业总产值1282.89亿元，同比增长16.71％，化学原料药多年来保持了较快的增长趋势。目前我国能生产的化学原料药品种约在1500种左右，产量约在150万吨左右，生产能力居全球前列，取得欧盟COS证书和美国FDA原料药DMF文件的企业和品种越来越多，据不完全统计，两者分别达到121件和345件。我国化学原料药承接生产转移和迈向国际市场的实力逐步加强。
国际上，国际市场为我们提供了广阔天地。2006年，世界药品贸易量在300亿美元左右。据IMS Health的统计，2006年，全球药品销售达到了6430亿美元，比上年增长了7％。全球药品消费和贸易“蛋糕”越做越大，为我们的企业提供了更多的机会。特别是，跨国公司专利药的专利不断到期，全球通用名药市场逐步扩大， 如2006年，美国、加拿大、德国、英国、法国、意大利和西班牙，通用名药的使用数量已占到其总用药量的一半，这些为我国生产专利过期的化学原料药并出口提供了巨大的机会。
APIs出口还有困难
从宏观层面来看，以超过1万亿美元的巨额外汇储备为特征之一的内外部经济失衡是中国宏观经济当前面临的重大挑战，中央经济工作会议将“调投资、促消费、减顺差”作为今年宏观调控的指导原则。特别是“减顺差”从多方面的落实和国际贸易环境的变化，对APIs的出口将产生重大影响。APIs出口将面临五大主要制约因素：
1．汇率因素。由于外贸顺差是一个结构性的问题，需要长期工作才能逐步加以解决，短期内可能选择的政策手段有限，而汇率正是其中之一。估计人民币对美元将会继续升值，有的机构估计升值空间在5%～10％，如果是这样的话，对我国化学原料药的出口将会带来许多不利，企业需要早作谋划。
2．出口退税因素。一方面欧美对我出口退税政策提出越来越多的异议，另一方面降低和取消部分产品的出口退税也是短期内落实“减顺差”可用的手段，可以预计的是APIs的出口退税将不可避免受到影响。
3．加工贸易政策因素。2006年我国外贸出口的54.7％是加工贸易出口，加工贸易效益不高，而且带来的资源、环境等问题越来越突出。国家可能将降低或取消出口退税的产品列入禁止委托加工贸易目录，如果这样，不仅影响我们的原料药的委托加工，还将影响对部分制剂产品的委托加工。
4．落实社会责任因素。国家为进一步控制“两高一资”产品的出口，将加大对企业落实社会责任的执法监督，一方面对企业落实最低工资标准、社会保险、职业健康保护等进行检查，另一方面对企业落实节能减排进行监督，特别是在出台《医药产品取水定额》后，今年还将出台《制药行业污染物排放标准》，同时采取措施将“外部性”问题逐步“内部化”。
5．国际贸易环境因素。由于我国外贸出口的迅猛发展，以及国际上贸易保护主义和“经济民主主义”抬头，我国外贸纠纷已步入多发期，医药行业更是重灾区。国内出口领域的第一起反倾销（糖精案）、第一起反垄断案（Vc案）都发生在医药行业，知识产权问题日益突出。由于创新能力不足，造成医药行业低水平重复建设，进而造成产能过剩，直接导致了外贸环节的无序竞争，给国际贸易保护主义者提供了口实，授人以柄。
APIs出口攻略
机遇多，挑战更多，这是摆在我们面前的事实，那么我们的企业该如何是好？
从长远和根本利益上来说，我们的企业需要提高自主创新能力，只有具备了这种能力，我们的企业才能创造自己的核心竞争力，才能创造自身持续发展的动力，才能创造自己的一片蓝海。当然，具备自主创新能力不是一蹴而就的事情，需要企业制定相关的发展战略和发展制度，以及改善内外部环境。
从短期来说，APIs出口要做好以下几件事：
1．有的放矢地开展国际注册。我们只要比较一下我们化学原料药对欧美的出口和我们获得COS证书和DMF文件的品种数量，我们就会发现，其实我们很多所谓的化学原料药并不是以原料药的身份进入这些市场的，很多所谓的化学原料药被再加工后销往国外制剂厂家，或是转销非洲等发展中国家，这也是为什么荷兰这个外贸港口中转站一直稳居我化学原料药出口前10位的重要原因。从上述情况我们可以看到两个问题，第一是通过国际上相关注册的产品太少，难以成为跨国药企的直接供货商，第二是企业国外营销能力不强，对终端客户情况不了解。在此，笔者想提醒企业的是国际注册要有的放矢，要做好前期的市场调研，不要盲目，更不可为搞形象工程而注册。
2．参加国际专业展会。到目前为止，还没有哪种方式比参加专业展会对企业开拓国际市场，来得更直接和更有效。然而，现在的展会铺天盖地，企业无所适从，所以参加行业内知名的、在国际上有重要影响力的专业展会尤其重要，在这样的展会上才能广泛接触各类贸易和合作伙伴。不用说，大家肯定知道CPhI（世界制药原料展）系列展会就是这样的一个展会，这些展览将可以为企业结识国际上的客户提供一个良好的平台。不过，笔者要提醒企业两点：一是不要为了参加展览而参加展览，要做好前期的市场调研，把准备工作做在前头，从与客户的谈判技巧，到展品展台的设计布置都要用心准备，尽量做到万事俱备，只欠东风；二是要注意对知识产权的调查研究，宣传资料的制作尤其需要注意，不要进行虚假宣传，甚至是宣称对专利保护期内的产品也能生产，结果可能给企业带来不必要的麻烦。
3．合纵连横，纵横四海。前面已经提到，中国原料药行业国际注册的品种少、国际营销渠道弱、深加工能力不强，要解决这些问题，还有一个方法就是，在全球范围内寻找合作伙伴，采取合资、合作、并购、重组等多种方式合纵连横。有一个案例值得大家研究，国内一家企业与印度的一家企业在中国成立合资公司，双方各持股50％，共同生产布洛芬。该合资企业生产原料，印度公司生产成药并销往欧美等市场。这是一种双赢的合作模式，既发挥了我国在原料药生产方面的优势，又发挥了合资方制剂加工能力和国际市场的营销能力，可兹借鉴。这样的合作对象更多的应该在印度、意大利等国寻找，因为这两个国家是除美国外，获得DMF文件和取得FDA认证的制剂工厂最多的国家，而且同样面临着中国在原料药方面的强烈竞争，需要寻找更加稳定的合作伙伴，提供更加质优价廉的原料药。不过这种合作有将我们限制在产业链低端的危险，但我们行业的很多企业只有通过这种方式才有可能最终“青出于蓝而胜于蓝”。
1、根据原料药的种类不同，区分杂质分布图的类别原料药生产中杂质分布图是与原料药相对应的，为了实现对原料药杂质分布图的有效检查，就要根据原料药的种类，区分杂质分布图的类别，做到正确分析。
2、对杂质分布图中的各项指标和数据进行重点检查在原料药杂质分布图中，包含了各项杂质的指标和数据，这些指标和数据具有一定的指导作用。为此，我们应对杂质分布图中的指标和数据进行重点检查，保证杂质分布图的准确性。
3、检查杂质分布图对原料药生产的影响由于杂质分布图里包含了原料药杂质的指标和数据，因此对杂质分布图进行检查和研究有助于提高原料药的生产质量。
二、原料药在生产质量管理中应质量保证体系进行检查
重点检查企业质量保证体系的组织机构，QA的职责，内部质量审计（自检），产品质量审计（年度质量报告），用户抱怨和产品收回、质量标准和检测规程的制定和管理程序，各种仪器的校验，不符合质量标准的验证文件和检验原始记录，水质检测、微生物检测和环境检测的情况，留样和稳定性研究的方案和结果，杂质档案，取样办法、样品管理和取样记录等。在原料药生产过程中，要想保证产品质量能够达到所需标准，就要建立健全的质量保证体系，并使质量保证体系能够发挥积极作用。目前来看，在原料药生产质量管理中应对质量保证体系的有效性进行检查，具体应从做好以下几个方面工作：
1、检查质量保证体系的构建是否全面由于质量保证体系是为原料药生产过程服务的，因此在质量检查中需要对其构建的全面性进行检查，确保质量保证体系能够发挥积极作用。
2、检查质量保证体系是否具有可行性质量保证体系建立之后，需要在实际生产管理中进行验证，验证质量保证体系的可行性也是质量保证体系检查的重要工作。
3、检查质量保证体系中的记录是否得到可靠执行在质量保证体系中，包含各种生产相关的记录，只有生产记录得到可靠执行，才能保证原料药的生产质量得到保证。
三、原料药在生产质量管理中应对无菌原料药进行检查
从原料药的生产过程来看，保证原料药的无菌性是非常重要的，因此在生产中需要对原料药的无菌性进行重点检查：
1、效价测定室与微生物限度室是否严格分开，微生物限度室和阳性对照室是否全排；效价测定室与微生物限度室只有全面分开，才能保证原料药在生产中达到无菌条件，进而保证原料不被细菌所侵袭。所以，在生产中应对效价测定室与微生物限度室进行重点检查。
2、培养剂的配制、灭菌、和使用记录是否完整和可追；无菌培养记录的时间和温度是否完整和可追；已灭菌培养剂是否做无菌检查和灵敏度检查；在原料药生产过程中，为了保证无菌性，需要进行全面的灭菌操作，为了实现这一目标，需要对灭菌记录进行检查，确保灭菌操作都按照实际需要进行。
3、阳性菌的传代记录是否完整和可追；对于原料药生产来讲，阳性菌必须要进行全面的追踪和记录，确保掌握阳性菌的动态。因此，在质量检查中对阳性菌的传代记录进行记录并保证可追溯性是十分重要的。
4、无菌取样是否符合药典规定；无菌取样如何避免污染；在原料药生产中，无菌取样是生产中的必要环节，为了保证这一过程不被细菌污染，需要对无菌取样过程进行全面检查，保证无菌取样过程质量控制满足实际要求。
四、结论
通过本文的分析可知，在原料药的生产过程中，质量管理是保证产品质量符合要求的重要手段，为了实现质量管理目标，需要对杂质分布图、质量保证体系和无菌原料药进行全面检查，保证原料药的生产过程质量管理和控制满足实际需要。
一、整顿工作原则和目标
（一）工作原则
化学原料药生产和使用问题的产生，固然有企业追逐经济利益、守法和规范生产意识淡薄的原因，但也应当看到，其中很多问题有其历史演变和积累过程，是随着药品监管法规体系的不断健全、监管工作的不断加强，逐渐得到清楚认识的。因此，当前整顿工作的基本原则是：坚决整治违法违规行为，实事求是、积极稳妥地解决历史问题，建立严格规范的生产秩序和监管长效机制，确保药品安全和质量。
从上述原则出发，整顿工作应当是在现有法规框架下，首先对制剂企业使用非法化学原料药问题、原料药企业明显的违法违规生产行为、部分出口原料药生产中存在的突出问题进行坚决的整顿规范，对原料药的销售和使用实施电子监管。其次，对原料药生产中认识模糊问题，要加强宣传教育、重申法规基本要求，尽快统一认识，在完善法规制度、提高相关GMP要求后，限期整改规范化学原料药生产过程中争议较大问题。
（二）工作目标
1．对制剂生产企业，通过开展整顿，辅以电子监管手段，严格规范原料药的供应商审计、采购入库、检验和变更行为，建立长效机制，彻底堵塞化工原料和来路不明原料药流入的漏洞，制止各种违规变更和变通使用行为，包括历史遗留的原料药违规自制行为，确保药品生产质量及安全。
2．对原料药生产企业，通过开展整顿，规范原料药生产管理，规范生产工艺和处方变更行为，严厉打击将化工厂成品冒充自行生产产品行为；通过实施电子监管手段规范销售行为。
在健全法规的基础上，对擅自改变原注册申报的部分工艺生产地而仅作精烘包、擅自改变工艺和处方行为等进行整改，实现原料药生产全过程GMP管理和监督。
3．国家局出口药品监管品种目录，对纳入目录中出口化学原料药的生产，采取措施实施有效监管（具体措施另行制定）。
二、对化学原料药生产和使用的具体要求
（一）对制剂生产企业的要求
1．生产化学原料药和按化药批准文号管理的生物提取原料药，必须取得药品批准文号、相应生产范围许可并获得该药品GMP认证，严禁擅自制备化学原料药用于制剂生产。
2．生产制剂所使用的化学原料药必须具有药品批准文号或《进口药品注册证》及相关文件，供应商审计应当包括原料药生产和经营企业并必须符合要求，对购入的每批原料药必须按规定进行全项质量检验并合格。
3．将单一纯品化学原料药改变为与其它原料药或辅料混合粉形式或变更产地之前，都必须按照药品注册管理规定进行申报并获得许可。
4．对化学原料药的生产、销售和使用实施电子监管后，必须按规定入网并上报所用原料药基本情况和采购每批原料药入库数据。
（二）对原料药生产企业的要求
1．原料药批生产记录必须真实完整，严禁将外购成品冒充自行生产产品出售。
2．必须严格按照注册申报工艺和处方生产，严格对原辅料供应商进行审计，并按规定检验合格。
3．变更生产工艺、处方和产品形式、直接接触药品的包装材料，都必须按照药品注册管理规定进行研究、验证、申报并获得批准或备案。
4．采购化学中间体进行生产或变更部分生产环节的生产场地，必须按规定申报并获得许可。
5．对化学原料药的生产、销售和使用实施电子监管后，必须按规定入网并上报每批原料药销售数据。
6．生产出口原料药，应当按照《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》的要求，确保产品质量。生产出口“出口药品监管品种目录”内原料药，应当符合国家局的有关规定。
（三）对原料药经营企业的要求
1．必须严格执行药品GSP，确保原料药来源清楚、文件齐全。
2．对化学原料药的生产、销售和使用实施电子监管后，必须按规定入网并上报每批原料药采购入库和销售数据。进口原料药经营企业必须按规定加贴统一标识的药品电子监管码。
（四）实施电子监管的相关要求
生产、销售和使用化学原料药，应按照国家局对药品电子监管网的统一部署，按时完成入网、赋码和上报数据工作，原料药生产企业和进口企业对每个产品最小销售包装上加贴统一标识的药品电子监管码，并上报每批产品生产销售数据，要求制剂生产企业上报每批原料药采购入库数据，原料药经营企业上报每批原料药销售数据。
三、实施步骤
第一阶段（*年9月-2009年3月）：根据国家局下发的整顿工作通知要求，进行宣传动员，要求药品生产企业限期进行自查自纠，按规定开展电子监管入网和数据上报工作，生产出口药品企业按规定进行申报。
第二阶段（2009年4月～2009年9月）：按照整顿工作要求对原料药和制剂生产企业开展现场检查。对不能达到要求的企业依法查处。对电子监管网中原料药采购数据与原料药生产、进口企业销售数据出现矛盾的制剂生产企业进行重点检查。
第三阶段：2009年中开始，对擅自改变原注册申报的部分工艺生产地而仅作精烘包、擅自改变工艺和处方行为等，根据国家局原料药生产整顿规范措施，监督企业于2010年底前整改到位。
四、整顿工作要求
（一）各省局应充分认识到开展化学原料药整顿规范工作对切实保障化学药品安全和质量、规范药品生产经营秩序的重要意义，充分估计工作的困难性和复杂性，掌握好国家局制定的总体原则和对企业要求，耐心细致地做好企业宣讲和动员工作，精心组织，安监、注册、市场、信息等部门密切配合，协同努力，确保化学原料药整顿工作顺利开展，收到实效。
（二）整顿中应当注意加强药品生产许可证管理，加强对企业品种生产档案建设和管理，打好开展日常监管工作的基础。发现药品生产企业违法生产和使用化学原料药的，必须依法查处。
（三）实施原料药电子监管，是使整顿规范工作落到实处、形成长效监督机制的有效措施，必须大力推动，依法监督企业实施。电子监管实施以后，要加强数据管理，积极探索充分利用这一手段加强日常监督的工作方式。