时间：2023-10-19 00:16:09
随着分子生物学技术的进展，和对恶性肿瘤发生和发展分子机制的深入研究，癌症靶向治疗已开始在肿瘤的治疗领域发挥着越来越重要的作用。由于靶向治疗药物是针对某种恶性肿瘤组织和细胞所特有的靶点进行攻击，因此检测癌症组织中是否存在靶向药物作用的相应分子靶点，已成为临床医师对癌症患者实施靶向药物治疗的依据。下面就有关癌症靶向检测与靶向治疗的应用及进展情况作一介绍。
1 分子靶向治疗的概念
最近几年，由于对肿瘤的生物学研究已深入到分子水平[1～5]，各类癌症中基因突变和过表达，抑癌基因失活和丢失，基因转录和蛋白产物异常，信号传导通路异常活化，细胞周期调节失控等诸多方面的因素导致人体细胞凋亡抑制，细胞增殖失控进而形成肿瘤的各个环节已被进行大量的研究和探讨，并寻找出癌症发生和发展过程中涉及到的异常分子作为靶点，设计和研制针对这些已知的特定分子靶点的药物，即分子靶向药物，这些药物与化学治疗有所不同。化学治疗攻击的目标是抑制增殖迅速的肿瘤细胞的DNA合成，也就是通常所说的“细胞毒”作用，对正常细胞也都会有相当程度的不良反应。而分子靶向治疗针对的是细胞癌变过程的基因、受体或转导过程中关键的酶，因此，靶向治疗与化疗的攻击目标是不同的[1，2]。靶向治疗药物因其只作用于有特定靶点的肿瘤细胞，故特异性较强而疗效明显，同时对正常细胞损害相对较小，不良反应更轻微，有着巨大的应用前景。
2 分子靶点选择的方法
不同恶性肿瘤要依据不同的靶点选择的不同的靶向药物治疗，因此检测癌症组织中是否有靶点的存在是靶向治疗的基础[1]。国内目前检测靶点的工作由大中型医院病理科完成。检测方法有免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH) 、显色原位杂交(CISH)、印迹杂交(Southern blot)、常规PCR和即时荧光PCR等，在众多的先进技术中免疫组织化学是最常用、最简便和最廉价的方法，在国内已广泛应用。原位杂交的方法由于检测价格昂贵(1500-3000元/例)，技术条件要求高，在国内应用范围有限。其中CISH检测法由于染片和读判的方法与IHC相似，故操作简便国内有多家检测中心和医院使用，其优点在于能够同时显示基因改变和组织学形态，切片可以长期保存。但该方法的准确性和临床意义有待进一步评估。FISH检测法准确性高，重复性好，与疗效相关性好，但因检测设备和费用昂贵等因素此项检测尚未在临床广泛应用[5]。
3 常用分子靶点和靶向药物治疗
目前临床病理检测和临床肿瘤治疗常用的靶点有以下几种
3.1 KIT蛋白(CD117) KIT蛋白属于非受体酪氨酸激酶的一种，绝大多数胃肠间质细胞瘤(GIST)存在kit基因功能获得性突变并表达kit蛋白[6～9]，应用免疫组化方法检测肿瘤组织，CD117阳性反应定位在肿瘤细胞膜或细胞质，阳性的GIST病例用靶向药物甲磺酸伊马替尼治疗有效率近90%，因此对GIST而言检测肿瘤组织中CD117的表达状况并进行靶向治疗已成为必要的诊治手段。但最新的研究结果发现甲磺酸伊马替尼治疗GIST后有部分肿瘤会产生耐药反应，耐药的GIST在基因型上有新的变化，有部分经甲磺酸伊马替尼治疗的GIST患者最终因获得性耐药而发生转移。因此靶向药物治疗GIST后所导致的肿瘤细胞继发性Kit基因突变和产生耐药能力是靶向治疗所面临的新问题。最近报道，一种新的酪氨酸酶抑制剂—苹果酸苏尼替尼的小分子化合物被发现对伊马替尼耐药的GIST有很好的疗效，并已经被作为治疗耐药GIST的二线药物[4]。
3.2 EGFR 表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜蛋白，它属于一个包括四种相关蛋白的家族，家族成员系HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR即HER1。大多数人类上皮癌是以生长因子受体(GFR)和EGFR家族的功能性活化为标志的[10]，EGFR在癌组织中的过表达与癌细胞获得自发性增殖和失控性生长的能力，促进侵袭和转移并诱导肿瘤组织内新生血管形成有密切关系。因此EGFR最先被提出作为上皮起源的恶性肿瘤的靶点，目前有两类EGFR拮抗剂已经用于临床，这两类药物分别为抗EGFR的单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼)，这些药物在某些国家已获准用于转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌和胰腺癌的治疗[10，11]。
3.3 VEGF 血管内皮生长因子(VEGF)是促脉管生成因子中最重要的一种，在多种恶性肿瘤的血管生成，肿瘤形成及生长转移中均有重要作用[12]。肿瘤细胞生长迅速而导致的缺血缺氧可刺激VEGF表达增强，促进血管和淋巴管的生长而成为肿瘤的滋养脉管。因此基于血管生成理论的单抗类药物如贝伐单抗和小分子激酶抑制剂如索拉非尼已用于肺癌和卵巢癌等肿瘤的治疗。抗血管生成的靶向治疗药物与其他药物联合应用于难治性非小细胞肺癌的治疗可以延长患者的生存期，获得病情缓解和生活质量的提高。然而抗血管生成的靶向治疗也存在耐药问题，停药后肿瘤的复发和转移性生长导致治疗的失败。由于晚期肺癌放化疗的治疗效果不太理想，肿瘤临床医师对VEGF的靶向治疗药物投入更多的关注和期待。
3.4 HER2蛋白(c-erbB-2) HER2蛋白是表皮生长因子受体(EGFR)的家族成员之一，是一种具有受体酪氨酸激酶活性的蛋白，该蛋白在控制上皮细胞生长、分化黏附和活动等细胞传导通路的活化上起重要作用，因此多种癌组织如乳腺癌和胰腺癌的某些病例表达HER2蛋白。临床应用已经表明抗HER2蛋白的靶向治疗药物—曲妥珠单克隆抗体(herceptine)的主要作用机制包括下调HER2基因表达，拮抗HER2家族的促生长作用，介导抗体依赖性细胞毒作用，增强化疗所致的细胞毒性等，以遏止肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细胞，但对HER2阴性的肿瘤细胞或正常细胞没有影响。目前[12～14]对有淋巴结转移的HER2阳性的乳腺癌病例已广泛采用曲妥珠单抗单独治疗或与其他药物联合化疗能明显提高患者的生存率，但因在治疗中发现曲妥珠单抗可能导致某些患者的心脏毒性反应，因此2007年美国临床肿瘤学会和病理医师协会在相关指南中[12]对HER2阳性乳腺癌病例的靶点检测方法和阳性标准进行了细致和严格的规范。
3.5 TOP2A TOP2A是与DNA结构变化相关的一种核酶，在DNA复制和细胞增殖过程中起重要作用。HER2蛋白和TOP2A在多种肿瘤组织中共同表达[13]，提示两种基因在肿瘤发生过程中可能存在功能联合，而且两者的共同扩增已被用于指导一些肿瘤治疗方案的制定。TOP2A既是抗癌化疗药物的重要靶点，也是多药耐药基因之一。近年来还被视为细胞增殖相关的标记。特别是TOP2A和HER2基因的共同扩增已成为当前肿瘤靶向治疗的研究热点[13，14]，尤其在乳腺癌靶点检测和靶向治疗中两种基因的的联合检测并确定两种基因的共同扩增时，使用曲妥珠单抗治疗效果更好。
3.6 ER和PR 激素受体是具有经典意义的一类标志。乳腺是性激素的靶器官，正常情况下组织存在雌激素和孕激素两类受体。当乳腺上皮癌变时，ER和PR会全部或部分消失，如果乳腺肿瘤仍表达这两类受体，表明该肿瘤有性激素倚赖性，受内分泌调节，且性激素受体阳性的肿瘤疗效和预后均普遍好于性激素受体阴性的肿瘤。ER和PR核阳性表达，比例≥25%为界，或直接报告阳性百分比。 乳腺癌ER阳性状态约占乳腺癌患者的75%，ER阳性乳腺癌虽然也存在肿瘤的异质性，但几乎均有雌激素诱导的增殖效应，属于内分泌治疗敏感肿瘤。ER阳性乳腺癌用三本氧胺(Temoxfen)治疗，其敏感性与ER水平正相关，且ER和PR双阳性者的疗效优于ER阳性而PR阴性者。目前对乳腺癌的ER、PR和 HER2蛋白的靶点检测结果已成为乳腺癌术后治疗的重要依据。
4 分子靶向治疗的分类
由于分子靶向治疗仍处于发展的初期阶段，目前没有国际公认的分类，但从作用的部位或针对的靶点可以将药物分为两大类型[1，2，4]：(1)单克隆抗体：某些表面抗原主要存在于恶性细胞而较少存在与周围正常细胞，这些肿瘤的相关抗原可成为特异性抗体结合的靶点，针对这些靶点的单克隆抗体与之结合并在肿瘤细胞上引发特异性免疫反应而阻断肿瘤发展。这类药物单用大多有一定疗效，与其他化疗药物联合应用可以明显提高疗效。该类药物有针对B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗，有用于治疗慢性淋巴细胞白血病的阿仑单抗和针对乳腺癌HER2基因的曲妥珠单抗以及针对肺癌等肿瘤组织内血管生长的贝伐单抗等等。(2)小分子化合物：某些非细胞毒性小分子化合物具有明确的攻击靶点作用，根据治疗靶点的多少分为单靶点药物和多靶点药物，该类药物通过阻断治疗中异常活化的的激酶、生长因子和信号转导通路等途径来抑制肿瘤生长，达到治疗目的。这类药物如伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、吉非替尼和苏尼替尼等。两种分类在治疗中是可以互相包容的。
5 靶向治疗药物的不良反应
靶向治疗药物的耐药性已成为治疗中不可忽视的问题[2，5]。例如约50%的GIST对甲磺酸伊马替尼治疗产生获得性耐药，耐药的GIST在基因型上有新的变化。如何防止靶向治疗耐药是一个新的挑战性的问题，目前尚无有效的应对措施。除耐药性以外，靶向治疗药物和其他的治疗药物一样，也会产生不良反应[2，8，12]，主要有以下几方面：(1)皮肤毒性反应：手足躯干皮肤出现皮肤反应和皮疹，皮肤反应的特征为感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥和皲裂、有结节样水疱和脱皮等。(2)胃肠毒性：胃肠道症状包括腹泻、恶心呕吐、腹胀疼痛等，这些症状可以发生在治疗的任何阶段。(3)心血管毒性：靶向药物引起的心血管不良反应已引起临床的广泛关注，多篇文献报道已表明VEGF抑制剂和HER2抑制剂等可以引起高血压和心脏不良事件如充血性心力衰竭、心肌缺血或心肌梗塞、左心室射血分数下降和QT时间延长等，并有致死案例报道。虽然药物引起心血管毒性的机制尚不清楚，但对相应患者严格检测靶点，控制靶向治疗的应用人群并在应用后密切监控血压变化，定期进行心电图和超声心动图检查已成为靶向治疗过程中防止不良心血管事件发生的又一任务。(4)血液毒性：血液毒性主要体现在中性粒细胞减少，血小板减少，淋巴细胞减少及出血和贫血等方面。因此用药时需密切监控血液毒性，并建议在每个使用周期的第14天进行血液学检查，以便发现问题及时采取减量或停药等措施。(5)甲状腺功能紊乱：主要体现在促甲状腺素(TSH)水平升高或出现甲状腺功能减退症状。
随着癌症靶点检测和靶向治疗药物的不断涌现，为患者的治愈或缓解带来更多希望的同时也伴随着临床必须面对的药物不良反应问题，因此如何正确选择肿瘤组织的靶点，选择靶向治疗药物和处理不良反应需要临床病理医师和临床肿瘤医师共同面对，以给癌症患者带来最大的临床获益。
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然而，遗憾的是，以传统化疗为主的全身治疗对肝癌的疗效很差，迄今为止，几乎所有问世的化疗药物都应用于肝癌，但有效率很低，几乎没有超过20%。而且，从延长病人的生存期而言，尚没有一种传统的化疗药物有确凿的证据表明能延长肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌本身对化疗药物比较不敏感，不像血液系统肿瘤那样对化疗药物敏感。原因之二是传统的化疗药物选择性差，只要是增生快的组织都容易受到化疗药物的损害。因此，寻找肝癌特异性的治疗靶点成为当前研究的热点。如果找到了肝癌特异性的治疗靶点，针对这个靶点的治疗就会成为特异性的治疗，只对肝癌细胞有杀伤力，而对正常的组织影响不大。这样的治疗方法，就是分子靶向治疗。
分子靶向治疗通常是针对肿瘤生长的关键分子，而该分子是决定肿瘤生物学行为的关键分子。例如这些分子或决定肿瘤的增殖，或决定肿瘤的血管形成，或决定肿瘤的转移等等。此外，这些关键分子还要具备癌组织特异性表达的特性，即这些分子在肿瘤组织表达很高，而在正常组织内表达很少，如果抑制了该分子，对正常组织的功能影响不大。例如，用单克隆抗体或化学合成的小分子化合物特异性地抑制该分子，就能够抑制肝癌的增殖，引起肿瘤细胞的死亡，抑制肿瘤的转移，同时对人体的毒性不大。
目前分子靶向治疗已经开始应用于肝癌的治疗。有些药物已经被批准用于肝癌的治疗，例如，针对癌细胞增殖的信号Raf和肿瘤血管内皮生长因子受体VEGF R2的多靶点药物索拉非尼已经在欧洲、美国和我国上市，并批准为肝癌的治疗药物。已经进行的III期临床试验显示，对晚期的肝癌能够延长病人的生存期。其他的分子靶向药物，如针对和癌细胞增生有密切关系的表皮生长因子受体的小分子化合物酪氨酸激酶抑制剂（埃罗替尼）以及针对肿瘤血管形成的血管内皮生长因子VEGF的单克隆抗体已经进入II期临床试验，初步结果显示对肝癌有效。
分子靶向治疗在理论上较传统的化学治疗有明显的优势，主要的优势在于对肿瘤有特异性，且毒性小。不过，目前的分子靶向治疗在实际应用中还存在许多问题。比如，发现的肝癌治疗靶点的特异性还有限，临床应用还有一定的毒性；决定肝癌生长的分子靶点或信号是多重性的，单一的靶点治疗很难达到完全抑制肝癌的目的，因此，其临床疗效也不十分理想。不过，分子靶向治疗肝癌已经显示是有效的，随着肝癌生物学研究的进展，更特异的分子靶点的发现，以及多重靶点药物的联合应用，将会使分子靶向治疗肝癌的疗效进一步提高。
关键词：分子靶向治疗； 肺癌
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-3315（2014）07-143-001
肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居全国首位，迫切期望人们突破传统思维，寻找新的治疗方法。因此，探索新的治疗方法可显著提高肺癌治疗水平。
人们期望分子靶向治疗能像现代战争中的巡航导弹，自动寻敌、精准定点杀灭癌细胞；或者像现代战争中精确钻地的炸弹，能定向阻断癌细胞增殖，转移信号传导，进而破坏癌细胞代谢[1]。近年来，肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂；针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体；针对某些癌基因和肿瘤标记物的药物；抗肿瘤血管生成的药物及基因治疗等。本文就肺癌的分子靶向治疗药物的新进展进行综述。
一、靶向治疗概念
分子靶向治疗是治疗肺癌的新途径，分子靶向治疗是以肿瘤细胞具有的特异性（或相对特异）的分子为靶点，应用分子靶向药物特异性阻断该靶点的生物学功能，从分子水平来逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长，甚至肿瘤消退的目的。
靶向治疗可称为“有的放矢”的治疗，属于病理生理治疗。分为：器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上，将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体、基因等，封闭肿瘤发展过程中的关键受体，纠正其病理过程，从而达到直接治疗目的的一类疗法。
二、以EGFR为靶点的治疗[2]
1.易瑞沙（Gefitinib，Iressa，吉非替尼）是一种口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，首先被用于治疗晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）。在影响缓解率和预后的因素中， 已肯定了女性、腺癌、无吸烟史，东方人种预后较好。
2.埃罗替尼（Erlotinib，Tarceva）是一种口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床实验结果报道， 埃罗替尼单药治疗晚期 NSCLC缓解率为10%～30%。
3.西妥昔单抗（Cetuximab，C225）是一种特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体。
三、以VEGF为靶点的治疗[2]
贝伐单抗（Avastin，Bevacizumab） 是人源化抗VEGF单抗， 可以占据VEGF，使之不能与受体结合。血管生成在NSCLC的发生和发病中起着十分重要的作用，抑制新生血管的生成是NSCLC 靶向治疗的一个热点。Avastin的主要毒副反应是肺出血，咯血，主要发生在鳞癌、中央性病灶和有空洞病灶的患者。
四、多靶点联合治疗[3]
肺癌的发生发展过程涉及多基因、多环节、多步骤，癌细胞的信号传导调控网络系统错综复杂，肿瘤血管及淋巴管生成营养供给、癌细胞转移等过程及调控更是扑朔迷离。分子靶向治疗药物有效率大多仅在10%左右，因此多靶点联合治疗将成为未来的发展方向。
五、以Her22为靶点的治疗[2]
赫赛汀（Transtuzumab， Herceptin）是人源化的抗Her22单克隆抗体，与肿瘤细胞的Her22具有高度的亲和力，呈高度特异性结合。其作用机制是与肿瘤细胞的Her22特异性结合，阻断细胞内生长信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞。
六、基因治疗
肿瘤的基因治疗可简单概括为：将核苷酸转移到靶细胞中，以扰乱或纠正某些病理生理过程，或通过其他物质和手段，以纠正靶细胞中的基因或基因产物的异常表达。但癌基因异常是复杂而多途径的，需进一步完善基因治疗的技术水平及效果评价体系。
七、未来肺癌靶向治疗需解决的问题[1]
回顾肺癌靶向治疗的诸多进展，未来仍还有许多问题需要解决：
①靶向治疗药物如何才能只作用于肺癌肿瘤细胞靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点？
②临床上如何通过检测一些指标了解靶向治疗药物对肺癌产生作用？
③怎样确定靶向治疗药物的最佳生物学剂量？我们有充分的理由相信，随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肿瘤的基因组的深入了解，肺癌的治疗必将进入一个崭新的时代。
参考文献：
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警惕：“第一杀手”肺癌
肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症。从1985年至今，我国肺癌患者数量大幅增加，增幅达51%。目前，肺癌在我国男性癌症患病率排名第一，女性则排名第二。统计表明，中国人肺癌发病率高达62/10万，这个数字仅次于欧美发达国家。但是，欧美男性肺癌发病率已经开始下降，而我国男女肺癌发病率仍呈上升趋势。因此，我国居民应对肺癌保持高度警惕。
得了肺癌不等于死亡
由于肺癌早期症状隐蔽，约75%的肺癌患者在确诊时已为晚期，不能进行手术。所以，我们必须尽可能做到早期发现，并通过有效的治疗办法“与瘤共存”。治疗方面，医生则会根据肺癌所处的时期，采用不同方法，达到不同治疗目的。
* 统计证实，25%的早期肺癌患者可以通过以外科手术为主的综合治疗手段,达到临床治愈。
* 中晚期肺癌患者则可以通过手术、放疗、化疗等手段，延长患者生命，使患者不会因肺癌很快死亡。
* 晚期肺癌患者，即那些一发现肺癌就出现颅脑转移、骨转移、全身多处转移的患者，则可以通过各种治疗手段，如靶向治疗，减轻痛苦、改善生活质量，延长生存期。
靶向治疗是肺癌治疗的重大进展
过去，肺癌患者存活一年以上的概率低于30%，大部分患者在确诊肺癌（晚期）8至10个月内就去世。现在，运用靶向治疗手段，超过50%的肺癌患者存活一年以上，2年生存率提高到30%～40%。那么，什么是靶向治疗？靶向治疗,顾名思义就像打靶一样对患病部位进行针对性治疗。
以前，大多数抗癌症药物（化疗）进入体内,不光会杀伤肿瘤细胞,对人体正常细胞也有杀伤作用。而靶向治疗像“长了眼睛”一样,当药物进入到体内,就能够直接找到有问题的部位,发挥其药理作用。目前认为，靶向治疗可以使癌症病情不发展，保持稳定水平，减小对机体的破坏，是较好的治疗非小细胞肺癌的方法。临床亦证实，靶向治疗对亚裔非小细胞肺癌患者的治疗效果比较好，能改善患者症状，而且耐受性良好，毒副作用轻微，可以提高患者的生活质量。
肺癌是一种“慢性病”
两年前，世界卫生组织提出了癌症是慢性病的观点，这给医学家应用靶向治疗肺癌提供了最佳时机。事实证明，靶向治疗给“带瘤生存”患者带来了新希望，逐步实现了延长肺癌患者生存期，将肺癌变成一种慢性病的良好愿望。靶向治疗中的代表药物――特罗凯?（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），可以使晚期非小细胞肺癌患者的疾病进展风险降低39%，死亡风险降低27%，1年生存率提高45%。
特罗凯?作为一种口服药，每天只需服用一片，相当方便，甚至不需要住院治疗，极大节约住院治疗费用。特罗凯?副作用亦较小，不良反应主要为皮疹与腹泻，大部分患者都能耐受。从这个角度上讲，肺癌患者可以像糖尿病、高血压患者一样，在家里吃药就可以长久控制病情，?从而使肺癌成为真正意义上的慢性病。
靶向治疗可以用于哪些肺癌患者？
【关键词】 靶向；非小细胞肺癌；探究
文章编号：1004-7484（2014）-02-0682-02
肺癌现已成为癌症死亡率较高的一种疾病，尤其是非小细胞肺癌最为常见，在发病早期没有较明显的临床症状，而被发现时大多已是晚期[1]。对晚期非小细胞肺癌患者来说利用化疗治疗，效果不是很理想，为了提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果，提出了靶向药物治疗的方法。分子靶向治疗就是利用正常细胞和肿瘤细胞之间分子细胞在生物学上的差别，运用封闭受体、抑制血管的生成、阻断信号的传导通路等方法，应用于肿瘤细胞的特定靶向，有效的遏制肿瘤细胞的增长，加速肿瘤细胞的死亡[2]。在患者临床的治疗中起到了良好的治疗效果，有效的降低患者在治疗中出现的不良反应症状。我院收治的42例非小细胞肺癌患者进行靶向治疗后取得良好的治疗效果，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料 本试验组42例患有非小细胞肺癌的患者，随机分为观察组和对照组，每组各21例。观察组患者中男性13例，年龄为32-69岁，平均年龄为（61.7±2.3）岁；女性8例，年龄为31-72岁，平均年龄为（63.4±2.8）岁。对照组患者中男性17例，年龄为35-74岁，平均年龄为（60.1±3.6）岁；女性4例，年龄为33-78岁，平均年龄为（64.4±3.2）岁。42例患者中均为晚期非小细胞肺癌的患者，患者的年龄、性别等一般资料对比，差异较小，无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法 对照组患者给予化疗的药物诺维苯+顺铂治疗，NVB用药方法为静脉冲入，将药物加40ml的水中，在11-15分静脉冲入，25mg/m2，每周1次，共2次，冲入后再用生理盐水进行冲洗，每3周1次，DDP用药方法是静脉滴入，DDP75mg/m2，加入250ml盐水中，在60分钟静脉滴入，并给予水化，每3周1次。观察组患者进行靶向治疗，主要以厄洛替尼和吉非替尼为治疗药物，厄洛替尼药物，用药方法为饭前1小时或是饭后2小时进行口服，每天150mg，连续用药直到患者出现好转或出现不良反应症状。吉非替尼药物，用药方法为空腹或者与食物一同服用，按照患者的性别、年龄、肾功能的情况等进行合理的调整用药剂量。
1.3 疗效标准 显效：患者的肿瘤细胞得到有效的控制或消失，治疗后存活1年以上。有效：患者的肿瘤细胞得到一定的控制，治疗后存活0.5年-1年。无效：患者的肿瘤细胞未能得到有效的控制或发生扩散，治疗后存活1个月或死亡。
1.4 统计学分析 对本文所得实验数据均采用SPSS13.0统计学软件进行检验，所得计量资料采用t检验，所得计数资料采用χ2检验，以P
2 结 果
在治疗非小细胞肺癌时靶向治疗主要以厄洛替尼和吉非替尼为治疗药物，两者在临床中有着不同的表现。观察组患者有2例出现了皮疹、腹泻等不良反应的症状；对照组患者中3例患者出现脱发的现象，4例患者出现恶心的症状，2例患者出现呼吸困难的现象、4例患者出现了贫血等不良反应的症状，3例患者化疗无效改用靶向治疗，共16例患者出现了不同程度的不良反应症状。观察组患者的存活时间明显高于对照组患者（P
3 讨 论
靶向药物治疗就是将有效的药物瞄准肿瘤的部位，延长用药的时间，在肿瘤部位保持比较高的浓度，能提升药物对肿瘤的杀灭。常规的化疗药物是对所有细胞进行杀害，不能精准的识别肿瘤细胞，所以在对肿瘤细胞进行杀灭时也会牵连到正常的细胞，对患者产生了较大的毒副作用，而大多数的患者身体情况比较虚弱无法忍受化疗给患者带去的伤害。对患者进行靶向药物治疗时，能以肿瘤细胞特有的基因为靶点，结合其他的机制，有效的阻断肿瘤细胞的增长，遏制肿瘤细胞的增殖。不仅治疗的疗效好，产生的副作用与常规的化疗相比明显减少。表皮生长因子受体在肿瘤细胞的生长中起着关键性的作用，它的基因突变会直接导致表皮生长因子受体活性的增加，加速了癌细胞的增长、转移、抑制了癌细胞的凋亡。表皮生长因子受体的基因发生突变的几率极高，而它在肿瘤的发展和发生中具有重要的影响，所以近年来怎样对它进行有效的抗肿瘤治疗成为重要的研究对象[3]。研究最多的就是抑制表皮生长因子受体基因突变的药物厄洛替尼和吉非替尼。这两种药物在用于临床治疗中取得了极大的关注，能对一些非小细胞肺癌患者有着显著、快速的治疗效果，在一定程度上延长了患者的生存时间。厄洛替尼，在治疗晚期、转移性非小细胞肺癌二三线的治疗中对患者有着较好的疗效。患者在服用药物时如出现较严重的皮肤皮疹、脱水、腹泻等症状，应立即减少对患者用药的剂量或停止使用。在以往的研究中，吉非替尼的用药剂量对患者有着一定的影响，250mg・d剂量的药物对患者产生的不良反应较小，与使用500mg・d剂量的疗效相似，对不吸烟的女性患者治疗效果更好。在使用吉非替尼和厄洛替尼药物治疗时最常见的不良反应就是腹泻和皮疹，在本次研究中，观察组患者2例出现腹泻、皮疹不良反应，但经治疗后好转。对照组患者经化疗治疗后，共16例患者出现了不同程度的不良反应症状，其中3例患者在化疗无效后改用了靶向治疗。对吉非替尼和厄洛替尼药物的经济性与同类药物多西他赛进行对比后发现，治疗率明显高于多西他赛的治疗率，且价格比多西他赛要低，所以利用吉非替尼和厄洛替尼药物对晚期非小细胞肺癌患者进行治疗是既经济实惠又有效的治疗方法。
综上所述，靶向药物能有效的改善了患者的生活质量，提高患者的生存率，为治疗癌症患者带来了新的希望，是值得在临床中应用和推广的。
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关键词 肿瘤 分子靶向治疗 药物
中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)12-0577-05
Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy
Zhan Qiong
（Department of Oncology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）
Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity，tolerable side effects and higher performance，molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs，MTTD were divided into several classes，including the drugs targeting EGFR，the monoclonal antibodies to HER2/erbB2，the drugs targeting VEGF/VEGFR，the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells，and multi-targeted drugs. In this review，we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.
Key words cancer；molecular targeted therapy；drugs
恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。近年来，肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目，各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点，并逐步成为临床肿瘤治疗的重要组分。
1 分子靶向治疗的特点
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点、使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。分子靶向药物因以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点，故能更有特异性地作用于特定肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，抑制或杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物相比，分子靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。
2 主要分子靶向药物及临床应用
目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类，但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根据作用靶点分为厄洛替尼（erlotinib）等单靶点药物和索拉非尼（sorafenib）等多靶点药物。
2.1 作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的药物
表皮生长因子受体家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4种，与配体结合后会激活许多下游信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。
2.1.1 以EGFR为靶点的药物
西妥昔单抗（cetuximab）是针对EGFR细胞外结构域的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham等[1]报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率，结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组（分别为22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病进展时间（time to progression，TTP）也明显延长（分别为126和45 d，P＜0.001），但总生存期（overall survival，OS）没有延长（分别为8.6和6.9个月，P=0.48）。该研究证实，西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此，西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗能够显著延长K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分别为23.5和20个月，P=0.009 3）和无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（分别为9.9和8.4个月，P=0.001 2），并显著提高总缓解率（分别为57.3%和39.7%，P＜0.000 1）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究，所得结果与CRYSTAL研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析[4]入选了4 543例mCRC患者，分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率，但会增加3～4级皮疹和腹泻的发生率。作用于EGFR的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的晚期鼻咽癌患者。
吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究（IPASS研究）显示，对于ERFR突变阳性患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，1年PFS率为24.9%，缓解率也优于化疗（分别为71.25%和47.3%）；但对无EGFR突变患者，吉非替尼治疗的缓解率很低（分别为1.1%和23.5%）[5]。在2010年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的OPTIMAL研究也显示，对具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼单药一线治疗可显著改善PFS时间（分别为13.1和4.6个月）和提高缓解率（分别为83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线、二线或三线治疗，临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌（尤以肺泡细胞癌）患者受益最大。韩国学者Uhm等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和PFS时间均无显著差异。2010年台湾大学Wu等[6]进行的一项回顾性研究还显示，对具突变型或野生型EGFR的NSCLC患者，选用何种EGFR的TKI治疗不影响治疗效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美国临床肿瘤学年会上，张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗的大型III期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究结果：与安慰剂组相比，吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长（分别为4.8和2.6个月，P＜0.000 1）、疾病进展风险下降58%，缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善（P=0.000 1）[7]。
2.1.2 作用于HER2的单克隆抗体
曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验）[8～11]共入选超过13 000例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%、死亡相对风险减少约33%。2011年St. Gallen国际乳腺癌大会达成以下共识：在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，与仅用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使HER2阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对HER2阳性转移性乳腺癌患者，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位PFS时间，而且可延长OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案：对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究[12～15]都证实，在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长TTP、提高缓解率并改善OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是心肌细胞也有HER2表达，这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的，程度也较轻，目前尚无终生累积剂量限制的报告。
另外，胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（ToGA试验）显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为47.3%和34.5%，P=0.001 7）和OS（分别为13.5和11.1个月，P=0.004 8）[16]。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。
2.2 以白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）为靶点的单克隆抗体
利妥昔单抗（rituximab）是第一个应用于临床的单克隆抗体，是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和滤泡性NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与CHOP（长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）方案联合治疗弥漫大B细胞性NHL的缓解率为76%（其中完全缓解率59%）、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%，不良反应有Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等[17]。2010年美国血液学年会上发表了Mint研究的6年随访结果：中位随访70个月后，在年龄小于60岁的年轻低危患者中，加用利妥昔单抗组的6年无事件生存率较单用化疗组提高（分别为74.0%和55.7%，P＜0.000 1），6年无进展生存率（分别为79.9%和63.8%，P＜0.001)和总生存率（分别为89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究显示，在60～80岁的老年患者中，与单用CHOP方案相比，利妥昔单抗治疗能明显改善OS（10年总生存率分别为43.5%和27.6%）和PFS时间（10年PFS率分别为36.5%和20%）[18]。
其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗（gemtuzumab）和以CD52为靶点的阿仑单抗（alemtuzumab），分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。
2.3 作用于VEGF/VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）的单克隆抗体
肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征，是实体瘤生长和转移的病理学基础，与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实，不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性，故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效[19]。
2.4 多靶点TKI
索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。
舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受体TKI，能在阻断VEGF和PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血，2006年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者[20]。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变，亦有导致甲状腺功能减退的报告。
拉帕替尼（lapatinib）是一可同时抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性，并能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。另一项Ⅲ期临床试验显示，对经既往标准方案治疗无效的EGFR过表达的晚期肾小细胞癌患者，拉帕替尼能阻止肿瘤生长并延长患者的OS[21]。
3 分子靶向药物的不良反应
与化疗药物相比，分子靶向药物的不良反应相对较轻，常见的有恶心、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压和痤疮样皮疹。但也有一些不良反应十分严重且难以恢复，特别是皮肤反应、间质性肺炎和心血管不良反应。
1）皮肤反应。多见于作用于EGFR的药物，包括表皮生长不良导致的痤疮样皮疹、皮肤皴裂、疼痛和色素沉着等，多发生于颜面、上胸背部和手足皮肤。
2）心血管不良反应。主要包括高血压、左心室射血分数下降、心肌缺血/梗死、QT间期延长和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易发生这些不良反应，故对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控，同时避免与蒽环类药物等可影响心血管功能的化疗药物联用。
3）肺间质性疾病。多发生于EGFR TKI治疗患者，利妥昔单抗等也可引起。一旦发生，需及早停用并积极应用大剂量糖皮质激素治疗。
4）神经系统毒性。最近发现长期应用利妥昔单抗等靶向药物可导致神经系统毒性，虽不常见，但一旦发生通常较严重，具体包括多灶性脑白质病变以及进展性和可逆性后脑白质病变综合征等，主要发生于既往接受过化疗的患者中。
5）肾损伤。贝伐珠单抗有肾毒性，最常见表现是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期临床试验中，19例（41%）患者出现了蛋白尿。在舒尼替尼治疗肾癌的II/III期临床试验中，尽管蛋白尿报告例较少，但分别有9例（14%）和66例（17.6%）患者出现肌酐水平升高。蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的结构遭到破坏，其程度决定所需采取的治疗措施，其中对中度（1 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h）或严重（尿蛋白＞3 g/24 h）蛋白尿患者需要请相关专家会诊以决定是否应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗、是否可继续使用抗血管生成药物治疗。如果出现了肾损伤或肾病综合征，必须停用抗血管生成药物，同时进行积极的对症治疗。
4 分子靶向治疗的问题及展望
随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标，使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常规化疗方案如何联合才能取得更好的疗效？肿瘤是一种多因素疾病，联合应用多个靶向药物是否更有利于控制肿瘤？这一系列问题都需进行大量的、坚实的基础和临床研究方能回答。
分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂，但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来，必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。
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【论文摘要】化疗是目前卵巢恶性肿瘤的重要手段，但卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物产生耐药，对卵巢癌MDR以及靶向治疗的研究日趋激烈，大量的临床试验已经开展，通过单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段，辅助诊断及预后因子方面也有新的，发现寻求更多卵巢癌治疗的靶标及相应的靶向治疗药物对卵巢癌患者尤其重要。。
近年来，卵巢癌诊疗出现了很多新进展。卵巢癌在女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，但病死率却居第1位[1]。因卵巢癌临床早期无症状，行剖腹探查术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30％，大多数已扩散到子宫双侧附件，大网膜及盆腔各器官。铂类和紫杉醇联合是目前治疗顽固性卵巢癌的首选方案，但大部分患者对铂类药物存在耐药性[2]。为提高治疗效果，应从分子水平上了解卵巢癌对化疗耐药机制并寻找更有效的药物作用于卵巢癌耐药靶点。本文就近年来相关研究做一概括。
一．卵巢癌化学治疗
卵巢癌的化学治疗从上世纪60年代的烷化剂到70～80年代的铂类，再到90年代的紫杉醇，不断进展。Vieira等针对铂类敏感（经铂类初治后≥12个月复发）卵巢癌患者，评估了常用二线化疗方案的疗效，认为铂类药物仍是敏感卵巢癌复发后的主要治疗药物，但经治疗患者复发后5年生存率很低。目前，多项国际多中心临床研究（如：GOG182-ICON5等）表明：紫杉醇联合卡铂仍然是晚期卵巢癌治疗的金标准，TC方案中加入其他化疗药物并不能改善晚期卵巢癌患者的疗效[3]。新辅助化疗对晚期卵巢癌的治疗价值一直存在争议。
尽管近年来化学治疗进展较快，但卵巢癌确诊时就已为晚期，化疗耐药亦是导致卵巢癌综合治疗失败，病死率居高不下的重要原因。肺耐药蛋白（LRP）是化疗耐药谱主要为铂类的多药耐药蛋白，可能通过以下两种机制引起多药耐药[4] :(1)使以胞核为靶点的药物不能通过核孔进入胞核，即使进入也可在其发生药效前被泵出胞核，降低药物的核质分布比率，从而降低药物的绝对浓度。(2)使胞质中的药物进入胞囊，并通过胞吐作用排出细胞外，导致细胞内药物聚集缺陷，降低药物的有效浓度。而且化学治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也造成损害，常常引起骨髓抑制、恶心呕吐，食欲减退、脱发、腹痛腹泻等的不良反应，而靶向给药是将药物选择性分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用，并使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物生物利用度[5]。
二、靶向治疗
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。目前靶向治疗研究在肺癌、肠癌等恶性肿瘤的治疗中均取得了较好的效果，如FDA已批准吉非替尼作为NSCLC的新型靶向治疗药物，贝伐单抗+5-Fu一线治疗转移性结肠癌。靶向药物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善预后，已成为临床研究的热点及难点。
EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在过表达，有研究表明：EGFR和LRP的表达可以被用来估计卵巢癌的化疗耐药性和预后[6]。表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶家族成员，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位细胞膜，可介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，使细胞周期G1S期失控。以EGFR为靶点的gefitinib(ZD1839)，erlotinib，cetuximab(C225)，VEGF-trap，bevacizumab(avastin)等药物的临床试验中，贝伐单抗为重组的抗VEGF单克隆抗体，具有抗血管生成的作用。在一项Ⅱ期临床试验中患者接受单药贝伐单抗剂量为15 mg/kg，每3周1次， Cannistra SA等认为贝伐单抗在卵巢上皮癌（EOC） 或恶性腹水（PSC）的应用中单剂治疗有效，但是胃肠道穿孔的发生率比预期要高[7]。另外有一项研究指出：在以顺铂为基础完全应答的化疗后，对于卵巢癌的维持治疗，贝伐单抗不管是单剂还是联合顺铂，都具有显著抗肿瘤活性，而且可以延长患者生存期[8]。
南加州大学一项研究显示突变的BRCA1基因能够通过干扰卵巢细胞间传递的生化信号间接导致卵巢癌，研究人员推测最有可能的情况是粒层细胞正常情况下能释放出一种抑制上皮细胞“疯长”的化学信号。当这些化学信号随着BRCA1基因的突变而消失或变化时，上皮细胞就无法获得这种信息并继续生长和分裂，从而最终导致卵巢癌的发生[9]。Kauff的一项研究显示BRCA1与BRCA2基因突变与犹太人裔卵巢癌患者的长期存活率较佳有关，是上皮卵巢癌症一个最重要的预后因子[10]。AZD2281是一种口服有效的新型PARP抑制剂，可诱导肿瘤(包括BRCA缺陷肿瘤)在受损细胞进行同源重组修复过程中发生特殊的致死性合成。在2008年ASCO年会上报告了该药人体Ⅰ期临床试验的最新结果，Fong等认为，AZD2281对BRCA缺陷卵巢癌患者有明确的疗效，且耐受性良好。今后，他们还将针对BRCA缺陷卵巢癌患者，在0~12个月无铂治疗间歇内，进行AZD2281的临床Ⅱ期随机试验。
p-gp是多药耐药基因MDR 的表达产物，是能量依赖性药泵，能将多种结构和作用机制不同的药物泵出细胞外，使胞内药物蓄积浓度下降，从而阻碍化疗药物作用的发挥，其表达水平与耐药程度正相关[11]。GST-π是谷胱甘肽S转移酶的一个亚类。研究结果表明， GST-π非特异性的结合作用可协助药物通过形成的药物排流泵而外流，从而使之代谢解毒[12]。Vanhoefer等[13]研究认为，在耐药发生的早期阶段， GST-π非特异性的结合作用可协助p-gp形成的药泵而外流， GST-π和p-gp共同介导了早期耐药的发生。TLK-286潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用。该药已在Ⅰ期临床研究中证实对卵巢癌有效[14]。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现，31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解，1例部分缓解，12例病情稳定[15]。
野生型P53基因是重要的抑癌基因，卵巢癌患者50%以上存在p53基因突变，其突变可使细胞生长失控，腺病毒介导的p53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中据报道也有一定疗效，且患者耐受性好。
三、 靶向治疗联合治疗
细胞毒药物与靶向药物具有不同的作用机制，因此联合应用可能具有协同作用。细胞毒药物与靶向药物联合应用时通常采用节奏性化疗，旨在通过减小细胞毒药物的剂量、缩短给药间隔(如每天或每周给药)达到提高疗效的目的。
Garcia等报告的贝伐单抗和环磷酰胺治疗复发性OC的Ⅱ期试验共纳入70例患者， 既往化疗方案包括顺铂，贝伐单抗剂量为10 mg/kg，2周1次静脉给药，之后2周内，每天1次环磷酰胺50 mg口服。半年无进展生存率56%，17例(24%)部分缓解、中位无进展生存期和中位生存期分别为7.2个月和16.9个月。研究者认为，贝伐单抗联合环磷酰胺的节奏性化疗对复发性OC有效，进一步研究是必要的[16]。Posadas EM等认为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafenib联合bevacizumab（尤其是卵巢癌患者）有潜在的临床价值，而在接受sorafenib 200mg，每日2次和贝伐单抗5mg/kg 每2周一次的方案中，sorafenib减量的频率和速度提示患者不能长期耐受，应进一步探索sorafenib的用药剂量[17]。表皮生长因子受体(EGFR)在30%~70%的卵巢癌中存在过表达，而且与预后不良相关。Aghajanian等报告了采用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合紫杉醇(P)/卡铂(C)一线治疗晚期卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的Ⅱ期试验结果。研究者认为，西妥昔单抗联合PC的方案耐受性较好。Lapatinib是EGFR和HER-2(erbB-2)双重抑制剂。美国妇科肿瘤组(GOG)正在进行该药治疗晚期卵巢癌的Ⅱ期临床研究。GOG还将要开展大规模随机性Ⅲ期临床研究，如评价多西他赛/卡铂± erlotinib和紫杉醇/卡铂±贝伐单抗作为卵巢癌一线治疗的疗效。
多药耐药(multidrug resistance，MDR) 指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。典型的MDR机制是指MDR1基因编码的P-gp致药物外流而产生的多药耐药，一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白(MRP1)和P-gp介导的耐药的biricodar联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者，3例部分缓解，12例维持稳定状态，31%的患者CA125水平降低50%~90%达到24周。该研究证实biricodar对紫杉醇耐药卵巢癌有效[18]。Belinostat是一个正处在临床I期和II期研究阶段的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，08年ASCO大会报道的一项TC方案联合belinostat治疗复发性卵巢癌的多中心Ⅱ期临床试验评估了BelCaP方案:Bel 1000 mg/m2×5d，卡铂(AUC=5)d3，紫杉醇175 mg/m2，d3，在复发性卵巢癌患者中的疗效。研究显示，belinostat(Bel)联合TC方案(BelCaP)在铂类敏感及铂类耐药的复发性卵巢癌中有协同作用， BelCaP是能被患者较好耐受的复发性卵巢癌靶向和化疗联合治疗方案，且被临床证实有效。其它靶向药物如gleevec是PDGF，BCR-ABL和c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂，关于伊马替尼治疗卵巢癌的临床研究目前都正在进行中，结果值得关注。
三、有关的临床试验进展列表如下：
治疗药物
分子类型（靶点）
临床试验分期
研究对象
实验结果
AZD2281
PARP抑制剂
Ⅰ期
BRCA缺陷卵巢癌
阳性
AZD2171 [19]
（VEGFR)1、2、3及c-kit阻滞剂
Ⅱ期
复发性卵巢癌
正在进行中，有较好的耐受性，
可能有效
MORAb-003
抗FRA的人源化单克隆抗体
Ⅱ期
复发性卵巢癌
正在进行中[20]
gefitinib(ZD1839)
(EGFR-TK)拮抗剂
Ⅱ期
复发性卵巢癌
联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC
治疗毒副反应可耐受但疗效有限。
无效[21]
erlotinib
(EGFR-TK)拮抗剂
Ib期
卵巢癌巩固治疗
探讨中[22]
cetuximab(C225)
抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体
Ⅱ期
Ⅱ期
ROC
联合TC
单剂无效[23]
未延长PFS[24]
VEGF-trap
使VEGF失活
特殊的抗血管生成物
Ⅱ期
ROC
初步显示单剂治疗有效 [26]。联合化疗及靶向处于研究中。
bevacizumab(avastin)
抗VEGF单克隆抗体
Ⅱ期
Ⅲ期
卵巢癌(主要为ROC)
阳性[7]
正在进行
sorafenib(BAY43-9006)
RAF/MEK/ERK信号传导通路;VEGF，PDGF
Ⅱ期
Ⅱ期
卵巢癌(主要为ROC)
联合Gem有希望[25]
联合TC及靶向药研究中
gleevec
PDGF，BCR-ABL和c-Kit
Ⅱ期
耐药ROC
无明显疗效[28，29]
TLK-286
高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期(ASSIST-3)
卵巢癌
阳性[14]
初步有效[15]
研究中
herceptin(trastuzumab)
canertibib(CI-1033)
matuzumab(EMD7200) lapatinib(GW572016)等erb家族
抗HER-2/neu
原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗
Ⅰ/Ⅱ期
ROC
阴性（均未证实有效）
PSC-833
P-gp抑制剂
Ⅲ期
化疗耐药卵巢癌
阴性[27]
biricodar
(MRP1)和P-gp
Ⅱ期
紫杉醇耐药卵巢癌
阳性[18]
BSO（氨基酸丁硫氨酸亚砜胺）
谷胱甘肽合成酶
Ⅰ期
耐药卵巢癌
有效
p53基因治疗
p53
Ⅰ/Ⅱ期
Ⅲ期
复发性卵巢癌
有一定疗效
中止[30]
oregovomab(OvaRex)
CA125的单克隆抗体
Ⅲ期
卵巢癌
研究中[31]
BAY12-9566
基质金属蛋白酶
Ⅲ期
卵巢癌巩固治疗
阴性[32]
四、展望
在卵巢癌的治疗中，已经有多项Ⅰ/Ⅱ期研究取得一定成果，大规模的Ⅲ期试验也正在展开，在辅助诊断及预后因子方面也有新的发现，Bunting P等发现NESI血清浓度与CA125无关，高度特异性及敏感性明显优于其他标志物，在卵巢癌的早期诊断给预后监测的方面有着广阔的前景[33，34]。西班牙Vall d Hebron大学医院Castellvi医师等的一项研究显示: p-4EBP1的表达与卵巢癌预后显著相关(P= 0.005)，且在多变量分析中与外科分期显著相关[35]。美国MD安德森癌症治疗中心的科学家先后对111个和132个卵巢癌样本进行分析。结果发现，卵巢癌患者的预期寿命与人体内的两种酶水平有直接联系，人体内两种核糖核酸酶Dicer和Drosha含量高的患者平均存活11年，而含量低的患者则平均2.66年[36]。卵巢癌的化疗耐药是临床急需解决的问题，寻求更多卵巢癌治疗的靶标及相应的靶向治疗药物对卵巢癌患者尤其重要。
转贴于 【参考文献】
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关键词：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。其对于传统的放疗和化疗并不敏感。临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。
1 GISTs耐药
1.1 原发性耐药 首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。有学者研究发现，约11%的GIST患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生 [5，6]。伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。
1.2继发性耐药 首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。目前，普遍认为kit基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。Bauer等研究认为c-kit基因扩增促使kit蛋白过度表达，减弱了伊马替尼抑制作用，可能是GISTs患者继发耐药的另一重要原因[10]。胃肠道间质瘤的kit基因多为第13、14外显子（位于激酶区）或第17、18外显子（位于ATP结合区）的突变，而第15、16外显子的插入突变较少见。原发突变的基因类型也可存在于继发突变。原发突变为kit第11外显子突变较容易发生继发突变，而原发突变为kit第9外显子突变较少发生继发性突变。而野生型kit尚无继发性突变发生。
2胃肠道间质瘤耐药基因常见突变位点
2.1KIT基因突变 胃肠道间质瘤的KIT基因常见的突变位点分别是外显子9、11、13和17。其中约65%的KIT基因突变由外显子11所致，其次约9%是外显子9，TKI，外显子13，TKII激酶活性通路。原发性GIST外显子8、12、14和18的突变不多见[11]。外显子9的突变发生于小肠则提示预后较差。通常外显子11突变是通过删除结构内一个或多个密码子，若是（密码子557-558）则提示不良预后[12]，错义点的突变则提示预后较好。此外，外显子13和外显子17突变较为罕见（1%～2%），其中外显子13突变的642残基赖氨酸通常被天门冬氨酸所替代；外显子17突变通常为置换突变，通常发生于小肠中，一般提示预后良好[13]。
2.2PDGFRA基因突变 PDGFRA基因与KIT类似，通过激活突变使下游多细胞信号转导通路激活，调节细胞功能。PDGFRA基因突变分别是外显子12、18和14。将近7%GIST存在PDGFRA基因突变，其中外显子18错义突变占80%。PDGFRA基因突变（5%～7%）在GIST中较为微弱[14]。PDGFRA突变和KIT突变（80%～85%）相互排斥。Fassunke等[15]研究发现，KIT基因外显子9、11及PDGFRA基因外显子18的突变可致野生型（约10%的GIST）的发生及进一步恶化。
3预防及治疗耐药策略
3.1 个体化方案 通过对GIST的基因检测，可有效预知伊马替尼对患者的疗效，从而预防GIST患者原发性耐药的发生。但是继发性突变主要表现为多克隆起源，即相同个体的同一病灶内可能存在不同突变类型，所以基因检测作用对于这些患者的预测意义不大。
然而，临床上，伊马替尼个体化治疗的实施，可在一定程度上有效的预防耐药。国外一项实验发现，口服伊马替尼剂量为400 mg/d的耐药患者，增加其剂量达到800 mg/d，可使约1/3患者获益，而且1年内病情无进展的患者约占20%[16]。伊马替尼大剂量治疗对外显子9突变的患者的效果更为显著。另一研究发现，使用伊马替尼剂量为800 mg/d的外显子9突变患者的无进展生存率明显高于400 mg/d组（P=0.017）。因此，有学者通过对服用伊马替尼的GIST患者进行血药浓度的检测，发现增加部分浓度过低的患者伊马替尼服用剂量，可使患者体内血药浓度稳定维持在高水平区间（如大于l100 pg/L），以使药物作用最大化，进而预防耐药发生[17]。由于国内大多数患者能耐受800 mg/d的伊马替尼，所以有专家建议使用600 mg/d的剂量[18]。但在临床上，血药浓度的检测是否可行尚未明确，需进一步研究证实。
3.2 新型靶向治疗药物 目前，如何治疗对伊马替尼及舒尼替尼均耐药的仍然一个难题。随着新型分子靶向药物出现可使部分患者获得一定效果。目前还处于研究阶段的TKI对部分伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者有效，包括尼洛替尼（nilotinib）、索拉菲尼（sorafenib）和达沙替尼（dasatinib）等。一项Ⅱ期临床试验证实，尼洛替尼用于治疗对伊马替尼和舒尼替尼均耐药GISTs患者，其有效率可达到10%，并且在服用尼洛替尼治疗后约19%患者病情达到稳定[19]。一项由国际多中心Ⅲ期临床研究证实，瑞戈非尼（regorafenib） 作为三线治疗药物对于伊马替尼与舒尼替尼失败后进展期的GIST患者可改善其无进展生存期，并且有具有进一步的抗瘤活性作用[20]。另有研究发现索拉菲尼对于伊马替尼、舒尼替尼和尼洛替尼均耐药的GIST患者有效率及疾病稳定率可达到19%和44%[21]。目前对于PDGFRA D842V突变的胃肠道间质瘤患者，达沙替尼是唯一的有效治疗药物。
此外，一些针对非酪氨酸激酶抑制剂（NTKI）的靶向治疗药正在研制当中，例如通过抑制 mTOR干扰下游信号通路的伊维莫司（everomilus）、热休克蛋白90（Hsp90）等。
3.3联合治疗 针对GISTs的单一靶向药物无法达到治愈GIST耐药的难题，有学者提出了多靶向联合治疗方案。由于GISTs耐药的异质性及GISTs形成是多途径共同作用的结果。
有实验研究发现，IPI-493与舒尼替尼联合使用具有明显抗肿瘤作用[22]。Sch？ffski[23]等在一项Ⅱ期试验研究中证实，对于伊马替尼治疗后耐药的进展期GIST患者联合使用依维莫司与伊马替尼替尼治疗效果更佳。因此，尝试以伊马替尼与新型靶向药物联合应用，如TKI抑制剂PKC412、或依维莫司（RAD001）、或热休克蛋白抑制剂等的方案还在进一步研究[24]。此外，手术治疗可用于部分服药后出现局部进展的胃肠道间质瘤患者，通过肿瘤减负并切除耐药的肿瘤组织，术后继续服用TKI，可达到相对满意的效果。一项临床研究发现，通过手术治疗服药后进展的患者，其中位无进展生存期可达到7.7个月，而其总体生存率可达到29.8个月[25]。但手术治疗一般适用于局部进展的患者，而对于广泛转移的肿瘤效果不佳，所以对于手术患者的选择可直接决定治疗效果。
目前，尽管伊马替尼及舒尼替尼仍作为治疗GIST的一线、二线方案，但是GIST耐药患者总体疗效并不乐观。胃肠道间质瘤靶向治疗耐药问题仍是临床治疗过程中的难题，并且目前尚无针对伊马替尼和舒尼替尼耐药的新药被批准使用。2013年CSCO胃肠道间质瘤专家委员会已对GIST诊断治疗共识做出修订，对伊马替尼及舒尼替尼耐药患者的个体化治疗及预后效果具有进一步积极的意义。因此，身为临床工作者需在了解胃肠道间质瘤分子学特征的基础上，实施个体化治疗并选择最更加合理的方案。
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