肿瘤靶向治疗技术现状

关键词 肿瘤 靶向治疗 瘤苗

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.01.009

随着现代医学发展和分子生物学技术的提高，人们逐渐从分子、基因水平对肿瘤的发病机制有了，肿瘤的靶向治疗技术应运而生，成为近年肿瘤治疗领域研究的热点。肿瘤靶向治疗理论机制不断完善，多种治疗手段应用于肿瘤的治疗，并在临床实践中取得了的成就。就肿瘤靶向治疗技术的现状简明分类并阐述如下。

生物靶向治疗

上个世纪80年代Rosenberg发现IL-2活化的NK细胞(LAK)对多种细胞肿瘤细胞具有杀伤活性，将这一性质应用于肿瘤的治疗并取得了一定成效，开创了了肿瘤治疗的新时代-生物治疗。

细胞因子技术：最早被批准生产用于治疗肿瘤的细胞因子药物有IFN-α、白介素、及TNF、转化生长因子β、集落刺激因子、趋化因子以及胸腺素等10余种药物。近年来还发现了许多在抗肿瘤的免疫反应中起到不同程度作用的新的细胞因子，如FGF、PDGF、EGF、肝细胞生长因子(HGF)等［1］。然而，部分细胞因子在治疗过程中存在严重的不良反应，近年来人们试图通过突变或基因重组等方法，将细胞因子的基因转导至肿瘤细胞内，提高肿瘤局部药物浓度，达到直接杀伤肿瘤细胞、降低不良反应的目的。

过继性细胞免疫治疗技术：过继性细胞免疫治疗是将有肿瘤杀伤活性的自身或同种特异性或非特异性“免疫效应细胞”输注给肿瘤患者［2，3］，直接杀伤肿瘤细胞达到肿瘤治疗的目的。目前临床应用的免疫效应细胞有细胞毒T细胞、NK细胞、树突状细胞等。近年来该技术与分子靶向药物有机结合产生了一种新的治疗模式，即分子靶向-过继性细胞免疫治疗。其中分子靶向药物扮演双重角色，除了药物本身对肿瘤细胞的毒性作用外，还作为“刺激诱导”源［4］，诱导肿瘤细胞表达免疫激活物NKG2DLs，与NK细胞表面NKG2D结合，激活NK细胞的杀伤活性。

单抗及偶联物技术：目前临床应用的单克隆抗体有美罗华、赫赛汀、IMC-C225、Bevacizumab等，很多单克隆抗体没有杀伤肿瘤细胞的能力，需要通过交联的方式，携带一个细胞杀伤介质，形成一个偶联物结构［5］，这些偶联物最突出的优点就是提高了抗癌的活性，减少了对正常细胞的损伤。随着DNA重组技术的发展，将部分或全部人源抗体的编码基因克隆到真核或原核表达系统中，体外表达人-鼠嵌合或人源化抗体；或转基因至剔除自身抗体编码基因的小鼠体内主动免疫，诱生人源抗体。因此，基因工程抗体的根本出发点是解决鼠源性问题，其优点是人源化或完全人源化抗体，均一性强，可工业化生产［6］。

肿瘤疫苗技术：免疫系统是人体重要的防御系统之一，机体正常免疫应答赋予识别自我与非我，及时清除体内衰老、变性的细胞，监视突变细胞并将之消灭。肿瘤细胞是人体的突变细胞，理论上只要充分调动机体的免疫功能，特别是肿瘤特异性免疫功能，就能将肿瘤细胞清除。肿瘤疫苗就是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫，以增强肿瘤的免疫原性和机体的抗肿瘤免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。由于肿瘤细胞自身存在免疫原性弱、MHC分子表达下调或异常、共刺激分子缺失等特点，细胞全瘤疫苗引发的免疫排斥反应较弱，疗效差强人意；肿瘤疫苗在对肿瘤细胞杀伤的同时可能产生针对正常组织细胞的免疫反应［7］，这对肿瘤疫苗临床应用的安全性及高效性提出了挑战。融合疫苗及可调控疫苗分别针对相应缺陷找出了新的解决方法。目前，噬菌体展示随机肽库技术是寻找特异性肿瘤抗原的创新方法。

基因治疗技术：近年来有很多研究致力于改造病毒的天然嗜性，使之特异地导向靶细胞，即载体重靶向。对载体重靶向问题的研究主要集中在两个方面［8］：①在载体重靶向的过程中是否保留或部分保留病毒载体的天然嗜性；②重靶向的载体是否比保留天然嗜性的病毒载体对靶细胞更具有特异性，对机体是否更安全。很显然，不依赖于基因组改造的重靶向载体保留了病毒载体的天然嗜性，因而仍存在再感染时的安全性问题；而依赖于基因组改造的重靶向载体则部分或全部失去了病毒载体的天然嗜性，因而对靶细胞感染更具有特异性，但是其感染效率却可能会因此受到影响而降低。

物理靶向治疗技术

放射治疗发展至今已有近40年的历史，高精度、高剂量、高疗效、低损伤仍然是现代肿瘤放射治疗追求的目标。常用的物理靶向治疗技术有立体放射外科、三维适行放疗、调强放疗、超声聚焦刀等，不同的治疗方法采用的定位及引导方式略有不同。刘伟玲等研究［9］，提出将认知系统模型引入靶向治疗，通过将肿瘤图像、温度场分布信息集成，并结合图像识别技术、力场模拟及气泡填充技术处理后得到氩氦刀探针，用于治疗过程中的实时引导，确保了靶点定位、穿刺及引导的准确性，以靶向破坏目标组织，而对周围组织损伤最小。

其他靶向治疗技术

纳米技术：目前国内外发展的纳米药物载体种类繁多，主要有磁性纳米粒、脂质体、微乳、生物可降解高分子纳米粒、基因转到纳米粒等。其中磁性纳米粒及脂质体是研究的热点，在一些动物的模型治疗中表现出了独特的优势［10］。①磁性纳米颗粒：磁性药物靶向治疗是指将药物、生物活性物质或放射性核素等包裹、吸附或连接于适当的磁活性成分中，在足够强的外磁场的作用下到达并定位于肿瘤，使含药物选择性定位释放在目标肿瘤部位，对正常组织无影响或影响较小，从而实现靶向治疗。Zhu AP等通过化学方法将喜树碱(CPT)与多糖修饰的磁性纳米铁颗粒结合后［11］，与蛋白质非特异结合程度较低，并且所携带的药物能过持续稳定的释放，这就大大提高了喜树碱在体内的抗肿瘤效应，减少了不良反应。此外，为了检测磁性纳米铁颗粒携带并释放CPT的药理学活性及评估细胞毒性，该小组还完成了针对7721例肝癌细胞的体外细胞毒实验，结果表明磁性纳米铁颗粒所携带的CPT活性得到增强并能有效纳米颗粒释放到癌细胞中，增强了抑癌活性。Zhu LZ等将5-氟尿嘧啶装填入聚氨基葡糖(CS)修饰的磁性氧化铁纳米颗粒(MNPs)中［12］，得到了CS-5-MNPs，并对CS-5-MNPs进行了体外实验，研究表明5-FU可以在不同的冲液中缓慢释放，从而降低了细胞毒性，并显著的促进对肿瘤细胞的杀伤作用。②脂质体：靶向脂质体是将脂质体与某些单抗或其他靶向介质偶联，利用其靶向性将包裹于脂质体内的抗癌药物特异的运送至靶器官，以达到靶向治疗的目的。Suzuki等用抗转铁蛋白受体(TER)单抗与脂质体偶联制备成靶向脂质体，其中脂质体包裹阿霉素，能特异的靶向富含TER的细胞，观察对人白血病及其耐DOX亚株(K562\ADM)的作用，结果显示这种脂质体能促进阿霉素进入K562\ADM细胞内，从而大大提高阿霉素对K562\ADM的细胞毒性。

超声微泡技术：超声微泡是由惰性气体为核心和磷脂类化合物、糖类或高分子多聚物为外壳两部分组成，大小相等于红细胞，直径不超过5微米，可自由通过组织器官的微循环。若在其表面装配上特异性的配体和(或)单克隆抗体，即构建成特异性靶向超声微泡，它通过免疫反应和生物效应，直接与特异性的抗原分子或受体高效靶向结合，因而具有高度的特异性和靶向性［13］。超声微泡技术应用于肿瘤靶向治疗，是将抗癌药物和(或)基因以非共价键的方式黏附于微泡的外壳或包裹其中，通过静脉注射到达肿瘤部位，在超声能量的作用下产生空化效应直接损伤肿瘤细胞，同时产生声化学反应增强基因的转染和药物的输出，达到抗癌的目的。另外，低频、低功率超声微泡所产生的声空化效应可引起微血管栓塞，这为微血管栓塞治疗肿瘤开辟了新的路径［14］。

目前而言，很多技术及药物的研究仍停留在实验阶段，尚未开发出新的药物可以进行临床试验，部分药物安全性仍有待进一步观察。所以靶向治疗的路还很远，还需要更多、更深入的研究。近年，有学者提出了一种全新的治疗模式-生物化疗［15］，这种新思维、新模式的发展必将为肿瘤的治疗带来一套全新的理念，将成为现代肿瘤综合治疗新模式的里程碑。

参考文献

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11 Zhu AP,Yuan LH,Jin WJ,et al.Polysaccharide surface modified Fe3O4nanoparticles for camptothecin loadingand release［J］.Acta Biomater,2009,5(5):1489-1498.

12 Zhu LZ,Ma JW,Jia NQ,et al.Chitosan-coated magnetic nanoparticlesas carriers of 5-Fluorouracil:Preparation,characterization andcytotoxicity studies［J］.Colloids SurfB Biointer,2009,68(1):1-6.

13 Juffermans LJ,Kamp O,Dijkmans PA,et al.Low-intensity ultransound-exposedmicrobubbles provoke local hyperpolarization of the cellmem-brane via activation ofBK (Ca) channels［J］.UltrasoundMed Bio,2008,34(3):502-508.

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15 LUO Rong-cheng,YAO Guang-yu.Advances in molecular targeted therapy and biochemotherapy in oncology［J］.Chin J CancerBiother,2009,16(2):101-105.