时间：2023-03-21 04:09:13
1997年，史上首个癌症靶向药Rituximab（利妥昔单抗，美罗华）获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，该药物以淋巴细胞表面的CD20分子为靶点，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。此后，癌症靶向药物陆陆续续在全世界范围内不断上市。
靶向治疗的适应证
既然靶向药物这么好，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响小甚至不影响正常细胞，对正常组织的破坏也较少，副作用相对较轻，那是不是所有患者就都可以用靶向药物治疗了呢？
答案：当然不是！
首先，靶向治疗的必要条件是要找到治疗的靶点，也就是那些在肿瘤细胞增殖、分化中发挥重要作用的驱动基因。找到茂密的森林里隐藏起来的猎物，才有可能做到有的放矢。这就要患者先去医院病理科做基因检测，查一查身体里到底哪个零件出了问题（基因突变或基因过表达）。
其次，趁等待检测结果的时候，赶紧去做好相关检查吧。毕竟“是药三分毒”，提前做好检查，医生更容易判断不良症状和药物的相关性，更加及时科学地给予预防和治疗。
接下来，根据检测结果，选择合适的靶向药物。
需要注意的是，很多靶向药物是根据身高、体重计算剂量的，所以体重变化明显一定要及时告知医生。
肿瘤靶向药物分类
大分子单抗类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐珠单抗）等。
小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）、艾坦（阿帕替尼）等。
常见不良反应
俗话说“是药三分毒”。靶向药物也有毒副反应，但比化疗药物要轻。出现副反应的时候，可以通过对症治疗控制，一般停药后大多也是可逆的。下面列举一些常用的分子靶向治疗药物的不良反应。
1.易瑞沙：腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮等；
2.特罗凯：腹泻、皮疹、肝毒性等；
3.格列卫：下肢水肿、皮疹、消化不良等；
4.索拉非尼：手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发等；
5.美罗华：发热、寒战、恶心、头疼、乏力等；
6.西妥昔单抗：皮疹、疲倦、腹泻、恶心、肺毒性、发热等；
7.贝伐珠单抗：胃肠道穿孔、出血、高血压、肾病综合征、充血性心衰等；
8.恩度：心脏毒性、腹泻、肝功能异常、皮疹等。
靶向治疗的不足
1.细胞可能产生耐药性。靶向药物用药中也会出现继发的基因突变，基因所表达的蛋白质无法与药物结合，从而出现耐药。因此为了获得更好的疗效，临床经常选用靶向药物治疗联合放化疗。
2.治疗费用高昂。靶向药物由于研发成本非常高，多为国外进口药，所以费用都很高，每月花费要万元以上，而且多数不能进医保，这对普通的中国家庭来说是个不小的负担。好在现在像爱必妥、赫赛汀、安维汀、格列卫等很多昂贵的靶向药都参与了慈善赠药，有自费几个月赠送几个月的活动，符合要求的患者可以咨询当地肿瘤科医生。近期上海等地区将部分靶向药物纳入医保报销的范围，这无疑是一个极大的好消息。
3.肿瘤的生长一般是有多个靶点和环节，细胞中信号转导也是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统。目前上市的靶向药物只是针对一个或几个靶点，信号传导的旁通路的激活，也会导致疗效的降低，甚至耐药。
靶向药物的同病异治与异病同治
常常有患者在门诊问我，他和病友的症状一模一样，也都是肠癌，为什么医生给我们的治疗方式不一样？看了前面的描述，是不是猜到了？很可能就是你们的基因表达不同，适合的药物也就不同，这就是同病异治。
那有的患者又奇怪了，为什么患胃癌的他和乳腺癌的病友症状都不同，却都用赫赛汀？因为他们有一个叫Her2（原癌基因人类表皮生长因子受体2）的基因都是过表达（俗称Her2阳性），这就是异病同治。
顺便解释一下，Her2（+）可不是治疗意义上的Her2阳性，要Her2（+++）或者Her2（++）且荧光原位杂交技术（FISH）检测基因扩增才算Her2阳性。
同一种药在治疗同一疾病，如吉非替尼（易瑞沙）在非小细胞肺癌的ISEL研究（是一个双盲对照、多中心随机Ⅲ期生存研究）中，对东方人和西方人的疗效就完全不同，对于女性和男性、吸烟与非吸烟者、腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。这是由基因突变状态的不同决定的。
肿瘤治疗已经步入精准时代，基因检测技术的突破，二代测序将助力靶向药物的研发和探索。靶向免疫治疗的奇特疗效如石破天惊，给我们带来了对未来攻克肿瘤的无限憧憬，希望在不久的将来肿瘤不再是一个谈癌色变的疾病。
从事肺癌外科治疗和多学科综合治疗近20年，在首都医科大学附属北京胸科医院胸外科工作期间即打下了坚实的胸外科基础。先后在中国协和医科大学和北京市结核病胸部肿瘤研究所完成了包括分子细胞生物学方面专业理论课程和实验方面研究生课题，并获得北京市科委授予的优秀研究生称号。研究课题“肿瘤浸润淋巴细胞治疗肺癌的基础研究与临床应用”作为第一作者获得北京市卫生局科技进步一等奖。
2001年在美国马萨诸塞大学医学院附属医院胸外科做高级访问学者期间，学习了美国先进的胸外科临床技术和电视胸腔镜、纵隔镜等微创手术技巧。2004年初调入首都医科大学宣武医院胸外科后，开展了包括支气管、肺动脉袖式切除、上腔静脉心包补片和人工血管搭桥、胸壁大块切除人工网片修补等高难度肺癌手术。
目前担任中华医学会胸心血管外科学分会青年委员、北京医学会胸外科学分会青委会主任委员、北京医师协会胸外科专家委员会委员。
对无法手术切除的肺癌，化疗和放疗仍然是目前一线治疗方法。尽管随着新一代化疗药物，如紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞等的应用，患者的生存率获得一定提高，但大多数患者的生存时间仍有限。
近数十年来化疗主要使用细胞毒性药物，化疗是一柄双刃剑，既杀伤肿瘤细胞，又杀伤正常细胞，降低人体免疫力。研究人员一直在试图寻找新的化疗药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，尽管在这方面的研究耗费巨大，但进展却非常缓慢。此外，机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低。由于多年来无法提高传统治疗方法的疗效，使癌症研究人员努力寻找一条治疗癌症的全新途径。
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展，这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解，发现了新的肿瘤治疗靶点，并进一步促进了靶向治疗的发展，新的抗肿瘤药物数量的不断增加，在目前正在进行临床试验的抗肿瘤药物中，有近一半是血管生成抑制剂。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。
什么是靶向治疗？
靶向治疗是指通过药物抑制肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其它生物学途径的一种治疗手段。其目的就是想通过对肿瘤的精确抑制来尽量降低患者在整个治疗过程当中的各种副反应。使治疗针对肿瘤发挥最大的治疗作用，产生最小的副作用。
靶向治疗药物为什么只杀癌细胞而不伤及人体的正常组织呢？
这就要先从癌症本身的特点说起。肿瘤的长大是肿瘤细胞不断分裂、繁殖和修复的过程。首先，它要靠癌细胞内的关键基因、各种酶和调控分子的信号传导使其生长；其次，它还要靠肿瘤局部的血管供给其血液提供营养，肿瘤越大，需要的供血量就越多。这就需要肿瘤自身不断地生成新的血管。
靶向治疗药物杀伤癌细胞主要是抑制癌细胞的上皮生长因子受体-酪氨酸激酶这个靶点，这样它就能减少血管形成，抑制癌细胞的生长，诱导癌细胞死亡，从而致命地杀伤肺癌细胞。
这种杀伤肺癌细胞的情况就好像制导的生物导弹，准确地打中肿瘤细胞一样，很少伤及患者正常的细胞，所以我们形象地把它称之为靶向治疗或者分子靶向治疗。
靶向治疗和化疗有什么区别？
不论是靶向治疗还是化疗，都是对患者进行全身治疗的手段，但是区别在于，靶向治疗有靶点，而肺癌患者进行化疗时，化疗药物进入体内后，在杀伤肿瘤细胞的同时，由于选择性不高，正常细胞也有一定的伤害。由于不伤害正常细胞，因此靶向治疗可能引起的副作用就小。
一般来说，有些患者会出现腹泻和皮疹，严重的会有间质性肺炎，但前两种情况都是可以用药物控制的，而后一种的发生率非常低。
靶向治疗的出现，为更好地延长患者生命提供了一种新选择。每天只要口服一粒药，有些患者甚至不用住院，只需要定期到医院复检。
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标。
肺癌患者可在家靶向治疗吗？
与其他治疗肺癌的方法相比，靶向药物治疗最显著的优势就是能够准确打击癌细胞而又不伤害正常的细胞，有人将其形容为长了眼睛一样，能“看”准目标直击癌细胞。
说具体一点，传统化疗有点好坏不分，就像炸弹一样，一炸一大片，既把癌细胞杀死，又伤害了正常细胞，因此很多患者化疗后毒副反应非常大，比如出现胃肠道反应、脱发、白细胞、血小板下降等，严重的毒副反应还会摧毁人体免疫系统，有时甚至是致命的。
靶向药物治疗就像高精准的导弹一样，会瞄准靶点（肿瘤特有的信号传导通路或新生血管等），直接消灭癌细胞，一般不会误伤机体正常的细胞。因此，治疗后患者的毒副反应较小，常见有腹泻、皮疹等，但不会出现脱发、白细胞下降等严重反应，更不会危及生命。
靶向治疗药物的服用方法非常简单，一天吃一片即可，患者完全有可能实现在家治疗的愿望，不仅节省了住院费用，安全性也有保障。靶向药物起效时间一般是在9~14天，患者在这段时间症状会得到明显改善。一般来说，在家进行靶向治疗的患者，一个月后应到医院复查并进行疗效评估，比如查淋巴结大小、肿块的大小变化，以及血清肿瘤标志物是否下降等。有的患者以肿块大小进行疗效判断，如果肿瘤没有缩小或者消失，就忧心忡忡、紧张焦虑。其实，肿块大小并不是惟一的判断标准，只要肿块没有进一步增大，即便没有缩小，只是维持原状，也是治疗有效的标志。因此，使用靶向药物治疗后，有的患者肿瘤会缩小，有的没有变化，但只要病情没有继续发展，说明治疗就是成功的。
从临床观察看，靶向治疗主要适合非小细胞肺癌患者，这类型的患者约占80%。在治疗时机上，早期肺癌首选手术，已失去手术机会的晚期肺癌，其治疗原则是先进行化疗，也就是一线治疗，如果失败再进行二线、三线治疗。靶向治疗主要是用于一线治疗失败者的二、三线治疗，它比标准二线化疗安全性更高，患者生活质量更好。此外，高龄老人、局部晚期肺癌患者，以及一些体质比较差不适合化疗或者不愿意接受化疗的人，也可进行靶向治疗。
哪些人适合接受靶向治疗？
靶向治疗主要针对无法手术及化疗或者化疗失败的肺癌患者。挑选适宜靶向治疗的人群主要是根据临床研究的证据作为靶向获益人群的指标：第一是非吸烟患者，第二是腺癌，上皮生长因子受体基因（EGFR）有突变的患者有效率可达60%~80%。研究证实鳞癌也有效，但相对于腺癌有效率要低一些。所以一般来讲不吸烟的腺癌患者，尤其是肺泡细胞癌，从靶向治疗中获益的比例比较高。
肺癌靶向治疗和化疗是否可以联合应用？
在这方面国际上做了很多研究，国内也做了一些相关的研究。其实发明靶向治疗的最初一开始进入临床就有一些化疗和靶向治疗联合治疗的研究，这些报告已经在国际上在2003~2006年之间陆续都报道出来了。
针对肿瘤细胞的靶向治疗同时联合化疗的试验都是一些阴性的结果，即1+1
如果先化疗接着再使用靶向治疗结果是好的，即1+1>2。因为化疗攻击肿瘤细胞后通过血管靶向治疗阻断肿瘤新生血管的形成，使肿瘤细胞难以自我修复。
把肺癌当作慢性病
近几年许多专家提出一种新的观点：把肺癌当作一种慢性病。
为什么会有这样的看法？因为如果是早期肺癌，通过以外科手术为主的综合治疗手段是可以做到临床治愈的，可以让这组肺癌病人不会因癌症而死亡。如果是中期病人，可以通过手术、放疗、化疗等手段延长病人的生命，也不会让病人很快因肺癌而死亡。针对那些病人一发现就出现颅脑转移、骨转移、出现全身多处转移的晚期病人，还可以通过各种治疗手段减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量。晚期肺癌患者的死亡率是比较高的。
肯定地说，得了肺癌并不等于死亡。如果第一能够做到早期发现；第二，通过有效的治疗办法能够把疾病根治掉；第三，有一个良好的心态对待这个疾病；那么肺癌患者的生活质量和寿命还是能够随着我们医疗科技手段的介入而发生改变的。
三个“三分之一”
可以用三个“三分之一”来描述目前肺癌治疗的现状：
第一，有接近三分之一的肺癌病人是被“吓死的”。由于肺癌的高死亡率的现状，有些患者得了肺癌以后，本来可以活三、五年或者七、八年，因为不了解肺癌的治疗手段，也不知道自己患的是哪期肺癌，终日恐惧癌症、恐惧治疗，患者受朋友、亲友死于肺癌的信息、医生的医疗术语的误解、生活工作环境以及经济方面的困难，都使得病人整天生活在恐惧当中，吃不好、睡不好，治疗产生的毒副作用也影响到病人的生活质量。
还有三分之一的肺癌患者接受了不科学、不正当的治疗，给“治死了”。也就是过轻或过重的治疗，明明有些肺癌患者做完手术证实还有纵隔淋巴结转移，需要做一些术后辅助治疗，比如放疗、化疗、中医药治疗，可是他什么都不知道，有一些家属为了不让病人知道病情，即使有效的治疗手段全给拒绝了。也有些医生缺乏这方面的知识，也随病人意愿没有提供科学的辅助治疗。还有一些肺癌病人根本不接受科学的办法，找一些特殊的偏方治疗，耽误了病期，延误了治疗。这样，不是过重的治疗，就是过轻的治疗，给“治”死了。
当然，有三分之一的肺癌患者确属晚期肺癌。即便对于最后这三分之一的晚期肺癌患者，也不能给他们“倒计时”。
带癌生存
靶向治疗是指把能与靶部位高度特异性结合的物质作为载体，以有药物活性的物质(如放射性核素、化疗药物、毒素、酶、生物反应调节剂、基因以及病毒等)作为“弹头”，依靠载体高度特异的亲和性，将“弹头”物质输送集中于靶部位，通过“弹头”的生物学功能杀灭肿瘤细胞，同时可减少药物对人体正常组织或细胞的副作用。靶向治疗具有以下优点：利用载体的靶向性来提高靶部位的药物浓度，这样不仅可以提高药物的疗效，还可减少给药剂量，并可降低药物的毒副作用。分子靶向治疗是靶向治疗异性的最高层次。肿瘤的分子靶向治疗是指把肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异性)结构分子作为靶点，再使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗的目的。
众所周知，目前导致城市人群病死的第一位疾病是恶性肿瘤，其中肺癌的致死人数排在各种癌症之首。所以，靶向治疗的方法首先在肺癌患者身上试用。目前，国外已通过利用此种疗法治疗了20多万例的肺癌患者，国内也通过此法治疗了超过1万多例的肺癌患者。
肺癌分为非小细胞肺癌(腺癌、鳞癌和大细胞肺癌)和小细胞肺癌两大类。其中，患非小细胞肺癌的人占大多数。在初次去医院就诊的肺癌患者中，约有60％～80％的人其病情已属于晚期，失去了治愈的机会。晚期(Ⅲb和Ⅳ期)肺癌患者的生存期很短，中位生存期在6～10个月左右，能活到5年以上的人只有2％～4％。但这种现状目前已通过靶向治疗的方法得以改变。现举例说明：
病例1：王xx，男性，43岁，患右上肺腺癌并有纵隔淋巴结及主动脉弓左侧淋巴结转移。因该患的病灶波及范围广泛，已无法对其进行手术及放疗了，只能进行全身化疗。在选用国际标准治疗方案(健择及顺铂)对患者进行了两个疗程的化疗后．并没有获得任何疗效，其病灶范围不仅较治疗前明显增大，而且患者咳嗽、咯血等症状也加重了。在这种情况下，医生给患者试用了进口的自费靶向治疗药――易瑞沙，嘱其每天服一片。服药一周左右，患者的食量明显增加，睡眠也好转了。服药半个月患者的咳嗽有所减轻，觉得不像以前那样疲乏无力了，走路也不用人搀扶了，精神面貌焕然一新。患者用该药治疗33天后，经CT复查，证明效果明显，如下图：
上图中，箭头所指向的是患者的病灶部位，右侧的是原发病灶，左侧的是转移的淋巴结病灶。通过图示可以看出，患者经过靶向治疗后，其原发病灶已明显缩小，即左图中所见的明显的白色不规则阴影，在右图的相应部位上只能隐约可见，不仅阴影的范围缩小了而且颜色也变淡了。这就说明患者的病灶体积已经变小。而且患者在整个靶向治疗期间，除了从服药第九天开始在其胸前皮肤上出现了皮疹外(服了开瑞坦后有所好转)，并没有出现食欲不振、轻度恶心、脱发以及白细胞和血小板下降等像过去化疗期间所出现的不良反应。
病例2：宋xx，男性，86岁，患右下肺腺癌伴右侧恶性胸水，并有肺、脑、肝及骨骼多处转移病灶。此外，该患者还患有多年的高血压、糖尿病、脑供血不足、支气管扩张等疾病，来就诊时喘咳较重。经多家医院诊断，该患属于癌症晚期，已经没有太好的治疗办法，只能通过吸氧、对症用药等方法来减轻其痛苦。后来，我们向患者的家属推荐了靶向治疗药物――易瑞沙。患者服用易瑞沙45天后经CT复查显示，其肺部原发病灶缩小了，肺部转移病灶基本消失了，胸水明显减少了，而且其脑内及肝内转移灶也消失了。老人迄今用药已约3个半月，自觉良好。下面是该患头部和腹部的CT片。左图标记箭头指的小圆影是其脑内的转移病灶，病灶周围浅黑色阴影是水肿。从右图中可以看出，左图中的转移病灶已经消失。
病例1和病例2均为男性肺腺癌晚期患者。他们的病变范围广泛，不能采用局部(指手术、放疗等)或区域性(放疗)的治疗方法，只能采取全身治疗，即化学疗法(化疗)、靶向治疗、生物治疗或中医中药治疗。病例1中的患者年龄为55岁，其各脏器的功能基本正常，在选用化疗时，可以承受化疗所带来的各种不良反应。病例2中患者的年龄为86岁，他患有心脑血管等多器官病变，加之其各脏器的功能较差，所以，不宜进行全身化疗。但易瑞沙对人体的危害较化疗轻，所以我们就建议他试一试。谁都没有预料到，此疗法对他竟有如此奇特的疗效。
易瑞沙是肺癌靶向治疗药物之一，它为什么只杀癌细胞而不伤及人体的正常组织呢?这就要先从癌症(恶性肿瘤)本身的特点说起。肿瘤的长大是肿瘤细胞不断分裂、繁殖和修复的过程。首先，它要靠癌细胞内的关键基因、各种酶和调控分子的信号传导等生长；其次，它还要靠肿瘤局部的血管供给其血液。肿瘤越大，需要的供血量就越多，这就需要肿瘤自身不断地生成新的血管。易瑞沙杀癌细胞主要是抑制癌细胞的上皮生长因子受体――酪氨酸激酶这个靶点，这样它就能抑制肿瘤细胞的损伤修复、阻滞细胞分裂、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等，从而可“致命”地杀伤肺腺癌细胞。这种杀伤肺腺癌细胞的情况就好像制导的生物导弹，准确地打中肿瘤细胞一样，所以很少伤及患者正常的细胞，也不会加重患者心脑血管病变等其他疾病。病例2中那位86岁的患者，其脑内及肝内CT图显示的多发转移灶消失就是一个很好的例证。
从临床上看，用易瑞沙治疗非小细胞肺癌的疗效有以下几个特点：①东方人比西方人疗效好；②女性患者比男性患者疗效好；③腺癌患者比鳞癌患者疗效好；④不吸烟的患者比吸烟的患者疗效好；⑤上皮生长因子受体扩增者疗效好。上面两个病例中的患者患的都是肺腺癌，所以用易瑞沙治疗的效果均较好。但这并不能说明此方法对所有的肺癌都有效。据国内临床报道，易瑞沙对非小细胞肺癌(多数为腺癌)的控制率为54．1％，其中使癌症稳定无发展以及使肿瘤缩小一半以上(包括肿块消失)患者的比例各占27％。通过此法治疗，患者的中位生存期可达10个月(化疗患者则不到10个月)，存活一年以上者占44％。而且这种疗法的副作用较轻，患者只会出现皮疹和皮肤瘙痒、干燥、皲裂、脱皮以及腹泻、口腔溃疡等不良反应。总之，易瑞沙可算是治疗肺癌的高效低毒药物之一。但从疗效上看，易瑞沙还不能算是最理想的抗癌药物，因为它只能在一定程度上延长癌症患者的寿命，却不能治愈癌症。而且，患者在使用易瑞沙一段时间以后，可导致此药的靶点失效。所以，现在已生产出多靶点的靶向治疗药物，如凡德他尼(vandetanib)。它除了和易瑞沙一样有抑制酪酸激酶靶点的作用外，还可以同时抑制肿瘤细胞其他的丝氨酸／苏氨酸激酶等多靶点。经临床实践证明，用凡德他尼治疗非小细胞肺癌比用易瑞沙更有效一总之，靶向治疗正在不断地向多靶点方向迅速发展。但由于靶向治疗药物的价格昂贵，所以，很多肿瘤患者都无法实施这种疗法。
除了肺癌患者外，大肠癌术后转移癌患者在化疗失败后，用靶向药物――爱必妥(西妥昔单抗)治疗仍可取得满意的效果。用多靶点药物――索拉非尼(sorafenib)治疗晚期肾透明细胞癌的有效率可达39％。此外，用多靶点药物Sunitinib（Sutent．SUll248)可治疗以下各种晚期恶性肿瘤，如肾细胞癌、胃肠间质瘤(GIST)、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、大肠癌和非小细胞肺癌，并取得了令人鼓舞的效果。
这就是人们常说的肿瘤靶向药物治疗，就是除外科手术、放疗、化疗外治疗肿瘤的一种新方法。它是以肿瘤为目标，而采用的有选择性、有针对性、病人易于接受、副作用小的全身药物治疗。
肿瘤靶向药物治疗“稳、准、狠”
近10多年来，“易瑞沙”、“特罗凯”、“恩度”等靶向药物的名字被国内的医生和病人所熟悉。全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种，还有100多种正在进行临床研究。诸多的国内外临床报告显示，靶向药物在治疗肿瘤过程中的确“身手不凡”，配合手术、放化疗，协同抗癌；延长了肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胆囊癌和结直肠癌等患者的生存时间，有的残留癌肿或微转移灶，经过治疗甚至痊愈。
2005年，ASCO（美国临床肿瘤学会）评出肿瘤临床十一大进展，其中就有三个与靶向药物有关，可见靶向药物在肿瘤治疗中的地位不一般。
肿瘤靶向药物是如何发挥作用的呢？简单地说，肿瘤靶向药物进入人体后，有的是阻止肿瘤细胞增殖（繁殖生长），有的是促进肿瘤细胞凋亡（死亡），有的是对肿瘤新生血管生存产生抑制作用（断了肿瘤的粮草）。它们“敌我分明”，只杀伤肿瘤细胞，而对肿瘤病人体内正常细胞无损伤或损伤轻，所以说是“稳、准、狠”。
并非所有肿瘤患者都适用
靶向治疗，就是有针对性地瞄准一个靶位，第一种是器官靶向，就是只对某个器官有效；第二种是细胞靶向，是指只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入人体后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，指的是针对肿瘤细胞内的某一种蛋白家族的某部分分子，或者是某一个核苷酸的片断，或者是某个基因产物进行治疗。
分子靶向治疗是目前国内外治疗的“热点”。分子靶向药物发展相当快，不同靶点的药物不断开发上市。但是由于靶向药物昂贵，且并不是所有肿瘤患者都适用，所以科学预测靶向药物分子标记，确定适合靶向治疗的患者，并制订个性化的治疗方案显得非常重要。另外，虽然靶向药物副作用小，但对极少数病人也可能不安全，这些问题都需要进一步的临床研究。
肺癌的靶向药物治疗
肺癌是严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，多数病人明确诊断时已是中晚期，外科手术、放射线治疗、化学药物治疗等只能挽救一部分病人的5年生存时间，而80%的病人会因为肺癌的播散、复发、转移和不能耐受放化疗的毒副反应失去生命。
进入新世纪以来，分子靶向药物治疗肿瘤的模式建立，无疑给肺癌病人的新生带来了希望。吉非替尼（商品名字叫易瑞沙）和埃罗替尼（商品名字叫特罗凯）这两个较常用的肺癌靶向药物，使很多不吸烟的东方女性肺腺癌病人延长了生存时间，改善了生活质量。有一些肺腺晚期脑、骨转移、胸膜腔转移的病人，吃了肺癌靶向治疗药物之后，头痛、骨痛明显缓解，胸腔积水被控制，咳嗽、咯血、胸痛和气促等症状得到改善。
肝癌的靶向药物治疗
原发性肝癌恶性程度高，极易发生早期播散和转移。对于不能根治、特别是发生转移的病人，可以选择靶向药物治疗手段。2007年欧洲药品管理局（EMEA）和美国食品与药物管理局（FDA）先后批准索拉菲尼（多吉美）用于治疗无法手术的原发性肝癌。而后，我国食品药品监督管理局（SFDA）于2008年批准索拉菲尼用于治疗无法手术或远处转移的原发性肝癌。
目前，肿瘤学界正在进一步探索索拉菲尼与其他抗肿瘤药物的综合应用，例如与化疗药物阿霉素、5-氟尿嘧啶、卡培他滨等，与肝动脉化疗栓塞，及与同是分子靶向药物的埃罗替尼（特罗凯）联合应用，治疗原发性肝癌，有望提高肝癌疗效，为改善肝癌病人的预后带来新的希望。
乳腺癌的靶向药物治疗
1997年，美国食品与药物管理局（FDA）批准曲妥珠单抗（赫赛丁）用于治疗晚期乳腺癌，开始了分子靶向治疗的时代。曲妥珠单抗治疗乳腺癌不良反应轻微，耐受性良好，特别适用于一些老年人或全身情况较差的病人。曲妥珠单抗要是和紫杉类或多烯紫杉类药物联用，不但可以提高疗效，而且还能明显延长生存时间。美国FDA于2007年3月批准拉帕替尼（泰克泊）用于治疗乳腺癌，尤其用于曲妥珠单抗治疗乳腺癌失败的病人，能明显延长病人无复发生存期。
过去的几年，乳腺癌靶向药物治疗取得了很好的疗效，还有一些新的靶向药物正在研发中。
胃癌的靶向治疗
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤病死率的第一位。由于多数病人在明确诊断时已是进展期，传统的外科手术切除及化疗、放疗的治疗效果不甚理想。
【主持人】 当今医学界谈论肿瘤治疗时，“靶向治疗”是一个经常用到的专业词语。这是怎样一种疗法呢，请您谈一下。
【何教授】 靶向治疗，也叫分子靶向治疗，是最近几年发展起来的一类全新的治疗方法。它是在细胞分子水平上，针对已经明确致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物。药物进入体内后，理论上说会特异性地选择致癌位点，与其相结合，从而发生药理作用，致使癌细胞特异性死亡。与此同时，它一般不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
“靶向与控制” ，21世纪的新趋势
【主持人】 靶向治疗与传统的癌症疗法有何不同呢，临床应用效果如何？
【何教授】 国外有肿瘤专家总结认为：过去在整个20世纪，人类应对肿瘤的对策就是“寻找与破坏”。这个以往我们讲过多次了，这里不再重复。进入21世纪后，肿瘤防治新的趋势是“靶向与控制”。“靶向”就是讲究针对性，讲究以最小创伤获得最大效果；既包含着种种从手术、化疗、放疗等传统大创伤性治疗方法中“异化”而来的各种微创治疗手段；也包括诱导分化、诱导凋亡等新兴措施。所谓“控制”，即不以原先的彻底杀灭癌细胞，追求“无癌生存”为唯一目标；而是退而求其次，在对治疗利弊的综合评估下，讲究对癌症发展的有效控制，讲究注重患者的生存质量。总之，不是漫无目的地滥杀，而是针对性的有效控制。其核心则是以患者整体、长期的最大利益为宗旨，体现了以人为本的真正的医学宗旨。
至于临床效果，比如肺癌，靶向治疗就比较成功。最常见的靶向治疗的药物有易瑞沙和特罗凯。易瑞沙最早是英国人推出来的。在国外，最初的效果并不好，但是在中国人当中效果还可以，尤其在中国女性当中。因此大家就认为易瑞沙适合于亚洲中年女性，特别是不抽烟，并且得了腺癌的女性。而后推出的特罗凯的适用范围似乎比易瑞沙稍微广一点。这也说明靶向治疗是有针对性的。
靶向治疗要因人而异
【主持人】 哦？请您具体谈谈靶向治疗的针对性。
【何教授】 靶向治疗也要因人而异，不是万能的。我们的经验是，必要时可以选择靶向治疗。所谓必要，有几层含义：一是其他疗法效果不行，或者受不了；二是年龄偏大，仅靠中医药治疗短期效果不明显；三是靶向配对，针对性比较强，早晚会出现耐药性，一旦出现耐药性，后面的治疗就很棘手，这一点也要提前有应对的准备。
我原来有个肺腺癌患者，姓秦，是个很有钱的女老板。原本化疗后在我这里治疗，病情很稳定，就是有些指标稍微高。当时是2002年，靶向治疗刚刚开始在国内流行，人们普遍认为适合于40岁左右的女性患者。她刚好50来岁，就试了，初期效果的确非常好，她就停了所有中药。当时她被奉为典型，两年以内病情非常稳定。当时我和其他人都建议她用中药配合调整，可是被她拒绝了。结果3年后，还是出现了耐药性，虽然比别人晚得多了，但再想用中药挽救已经来不及了。所以，靶向治疗要谨慎，要因人而异。
此外，还有两个因素导致靶向治疗并不是每个人都能够承受的。第一是特别贵。美国前商务部副部长，现在的西北大学教授罗伯特・夏皮罗分析指出，10多年前在美国治疗肠癌，费用大概500美金就够了，现在需要30万美金，因为用了靶向药物。靶向药物开发费用高，昂贵得离谱，30万美金可以延长癌症患者八九个月的寿命。在中国，靶向药物简直是天价，动辄几十万，一般人破产了也难以承受。第二是一些靶向药物，副作用特别大。部分靶向药物，如索拉非尼，一种治疗肾癌（也开始用于肝癌治疗）的靶向药物，副作用就常常使人望而却步。
配合中医药可防止病情失控
【主持人】 作为一名全国著名的中医专家，您对靶向治疗持的态度如何？
【何教授】 就中医肿瘤治疗而言，并无“靶向”一词。但20多年来，我们孜孜以求的是以零毒方法、调整为主的手段，改善肿瘤患者的生存质量，消解其症状，控制其发展，延长其有生活质量的生存期间，真可谓异曲同工，宗旨同一。
1靶向基因-病毒治疗
所谓靶向基因-病毒治疗就是针对肿瘤细胞与正常细胞所不同的生物特性及转导通路,利用基因工程将病毒的基因结构进行有目的的改造,使之可以特异性的感染某种肿瘤细胞,或者仅在某种肿瘤细胞异性的复制与增殖,并最终导致肿瘤细胞裂解而正常组织免受损害,从而达到特异性靶向治疗肿瘤的目的。这种被称作为溶瘤病毒的产物既可以起到直接溶裂解肿瘤细胞的作用,又可以当作抗癌基因的载体,在肿瘤细胞内起到病毒治疗和基因治疗的双重作用,事实证明,这种双重的作用优于单一的病毒治疗及基因治疗。
但尽管肿瘤靶向基因-病毒治疗为我们指明了一条攻克肿瘤的道路,但是距离临床应用尚有一段距离,其尚存在一些问题,如从实验动物过渡到人体这一阶段需要较长的周期、特异性靶向肿瘤细胞的问题、静脉给药及中和抗体的问题、基因的选择问题及肿瘤细胞的异质性问题[2]。其中hajitou等已经通过噬菌体与AAV结合技术部分解决了病毒载体的靶向肿瘤问题[3],俞德超博士通过类似血液透析的方式减少了血液中中和抗体对病毒的影响。但肿瘤靶向基因-病毒治疗的一些关键性问题仍需做进一步研究。
2靶向肿瘤的单抗治疗
靶向肿瘤的单抗治疗特异度高、不良反应少,患者更容易接受,其可携带化疗药物、毒素及放射性物质到达靶组织或细胞,可以诱导针对特定疾病的免疫反应,近年来也收到学界广泛关注,美国FDA已批准超过8种的肿瘤靶向治疗药物应用于美国临床肿瘤的治疗。
靶向肿瘤的单抗治疗得以应用于临床得益于其在两大关键技术上取得突破,即人鼠嵌合抗体及人源化抗体和人抗体相关技术的成熟,成功克服了鼠源性抗体在人体中产生HAMA的问题,而抗体库的建立和筛选更是使人们可以直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。但尽管靶向肿瘤的单抗治疗已经在临床应用中取得了一定效果,其仍旧存在一些技术性问题。一方面,由于治疗需要大剂量、高纯度的抗体,而现在的生物工程技术水平无法大量生产合格的抗体,导致单抗的价格十分高昂,难以进入医疗保险系统,无法在更广大的范围内推广。另一方面,其治疗范围有一定局限性,对于某些实体性肿瘤,其内部间质压力较大,使得单抗很难进入肿瘤内部,加之淋巴回流,使单抗对此类肿瘤的作用极为有限。
3针对信号转导通路的靶向药物
蛋白酪氨酸激酶(PTK)及其相应受体(PTKR)在细胞的增殖、分化及抗凋亡过程中有重要作用,针对信号转导通路的靶向药物主要是通过移植肿瘤细胞的损伤修复,使细胞停留于分裂间期,诱导或维持细胞凋亡,组织血管生成。比较具有代表性的药物是用于治疗CML的依马替尼(STI571),其可选择性的移植有BCR-ABL表达的白血病细胞增殖。但此类药物由于有非细胞毒性和靶向性,所以其在临床上的毒副作用尚有待进一步研究,现在的主流方法是与常规治疗合用,以减少发生严重毒副作用的危险性。
4结语与展望
针对肿瘤的靶向治疗,除上述三大研究热点外,尚有细胞载体及非直接的靶向治疗,近来对于靶向治疗与肿瘤干细胞相结合的研究更是多见于相关杂志,但就如上述内容所述,虽然肿瘤靶向治疗已经取得了一定的突破,但仍有许多问题需要解决。在可以预见的未来,我们认为较为理想的抗肿瘤药物应具有几点共同的特种:首先是特异性,最好可以主动寻找到原发灶及转移灶,有针对的杀灭肿瘤细胞而保全正常细胞。其次应具有可工业化大规模生产的能力,使之在成本与价格方面能让更多人受益。另外在如有有效作用于实体肿瘤及克服免疫障碍方面也有得到妥善解决。我们相信,在未来,对肿瘤细胞与组织的靶向治疗,对肿瘤患者的个性化治疗及对肿瘤干细胞的全面深入了解,一定能在攻克肿瘤的长期过程中起到一定的积极作用。
参考文献
[1] 张积仁.中国肿瘤靶向治疗技术进展[M].香港:Pioneer Bioscience Publishing Co, 2003:299.
[2] 刘新恒.癌症靶向治疗的进展[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(18):1361.
“靶向治疗”是针对性的瞄准一个靶位，它分为三个层次，第一种是针对某个器官，如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这种叫器官靶向，如靶向化疗、靶向放疗、靶向手术等治疗。但不可避免地也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性；第二种叫细胞靶向，药物只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡。肿瘤靶向治疗又称“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞；第三种是分子靶向，是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或一个核苷酸的某一片段，或一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“热点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大的成功。它针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只抗击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说靶向治疗是最高层次的治疗。1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗(美罗华)用于治疗某些非何杰金氏恶性淋巴瘤(NHL)真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕，至今美国FDA已批准用于临床治疗的分子靶向制剂已有十多种，并取得了很好的社会与经济效果。
由于分子靶向治疗的特异性强，只针对癌细胞，没有化疗常见的不良反应，不会引起患者脱发、恶心、呕吐等；且现有的靶向治疗药物患者可以在家口服进行治疗，从而解决了很多患者生活上的困难，安全性比较好；化疗和放疗要求患者有较好的体质，而靶向治疗药物由于其安全性高，耐受性好，对较差体质的患者也很适用，即使晚期体质很差的患者，经过这类药物治疗后也使很多患者转危为安，生存期可维持1－2年，甚至更长，给这些晚期患者带来了希望。
分子靶向治疗药物根据作用原理不同可以分为单克隆抗体和小分子化合物两大类。现将常用的肿瘤分子靶向治疗的代表药物概述如下：
甲磺酸伊马替尼(gliveec，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，属小分子化合物。已成功用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。酪氨酸激酶活性失控是CML发病机制中的重要环节，而甲磺酸伊马替尼能特异性地抑制该酶活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞功能。甲磺酸伊马替尼还可用于治疗恶性胃肠间质瘤。
西妥昔单抗(cetuximab)对表皮生长因子受体(EGFR)结合的特异性及亲和力可抑制细胞周期进程，促进细胞凋亡，也有抗血管生成以及抗依赖的细胞毒作用等。早期临床试验显示，西妥昔单抗与顺铂联合使用对复发和转移的头颈部癌有较好的疗效，也可用于配合其它化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌和已转移的结直肠癌患者，都被证明是有效和安全的。
吉非替尼(gefitinib)，商品名：易瑞沙(iressa)是一种口服表皮生长因子受体――酪氨酸激酶拮抗剂，是信号传导干预治疗药物，属小分子化合物，2003年5月被美国FDA批准为三线单药用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌。吉非替尼可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。临床II期试验结果显示，其对女性、无吸烟史、病理类型为腺癌的患者有更好的疗效。吉非替尼对前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的治疗也有效。吉非替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率在20％以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。
厄洛替尼(erlotinib)，商品名：特罗凯(tarceva)也是一种表皮生长因子受体――酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月美国FDA批准其作为标准化疗方案治疗无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗药物。厄洛替尼的不良反应为可逆性皮疹。
曲妥珠单抗(赫赛汀，herceplin)是一种针对HERz／neu原癌基因产物的单抗，故能特异性地作用于HER2过度表达的乳腺癌细胞。在乳腺癌模型研究中，无论在体内还是体外曲妥珠单抗都有效，当与化疗药物联合应用时显示出强大的抗肿瘤效应，表明曲妥珠单抗与化疗方案联合应用具有协同作用。1998年9月美国FDA批准其上市，它是第一个以癌基因为靶点的，针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物。用曲妥珠单抗联合化疗药物治疗肺癌、膀胱癌和食管癌等恶性肿瘤也有效。曲妥珠单抗的不良反应为寒战、发热和一定的心脏毒性，因此不提倡与蒽环类药物同时应用。
拉帕替尼(Iapatinib，泰克伯)是一种口服小分子化合物。临床显示，拉帕替尼对转移性乳腺癌有效包括部分对曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌患者。一项临床II期研究发现对HER2阳性的晚期乳腺癌患者接受拉帕替尼治疗后，38％的患者病情好转，39％的患者病情稳定，提示拉帕替尼可作为HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗药物。由于拉帕替尼分子量小，能透过血脑屏障，是治疗乳腺癌脑转移的良好药物，临床研究表明，拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移可使20％患者临床受益，部分患者脑转移瘤缩小。另外拉帕替尼在治疗头颈部肿瘤、胰腺癌、胃癌中也显示出一定的疗效。它的不良反应主要是皮疹、腹泻和轻微的心脏毒性。
贝伐单抗(bevacizumalo，avastin)是一个以血管内皮生长因子(VEGF)为靶向的重组单克隆抗体。2004年2月为美国FDA批准的首个血管生成抑制剂，被用于晚期结直肠癌的一线治疗药物。贝伐单抗的不良反应主要有出血、深静脉血栓形成、高血压、蛋白尿等。
血管内皮抑素(恩度，endostetin)通过抑制血管内皮素抑制血管生成。国内的一项多中心Ⅲ期临床研究表明，血管内皮抑素联合NP(诺维本+顺铂)方案治疗晚期NS-CLC(非小细胞肺癌)也显示出较好的治疗效果，观察48例患者与单用NP方案化疗比较，有效率分别为35.4％及19.5％。普遍认为，血管生成抑制药物治疗NSCLC和化疗或其它靶向药物联合应用，比单甩血管生成抑制药物的疗效要好。
索拉菲尼(sorafinib)是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管形成。索拉菲尼对晚期肾细胞癌和肝细胞癌患者疗效明确，可明显延长患者生存期。其毒性反应主要为腹泻、手足综合症和乏力。
利妥昔单抗(美罗华，riaximab)1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗用于某些复发、难治的B琳巴细胞性非何杰金氏恶性淋巴瘤的治疗。临床上利妥昔单抗在治疗各类NHL中均显示出一定疗效，与CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松)联合应用时疗效更明显，对慢性粒细胞白血病及毛细胞性白血病利妥昔单抗也显示出一定的临床疗效。
对肾细胞癌的分子生物学最新研究发现，肾透明细胞癌(占肾细胞癌75％以上)具有极高的VHL基因突变率。该基因突变可引起细胞组织缺氧反应信号传导机制异常。由这种机制诱导的基因包括血管内皮生长因子(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGFR)、转化生长因子α和碳脱水酶Ⅸ等，这些为该病的分子靶向治疗提供了潜在的新靶点。
索拉非尼是新开发的第一个口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸／苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长：另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞生长。
索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的一项Ⅱ期随机临床试验共纳入202例患者，治疗总有效率是71％，无进展生存期为24周，对照组为6周(P=0.0087)。这些结果促使随后进行了一项Ⅲ期随机对照试验(纳入903例难治的肾癌患者)，治疗组的无进展生存期为24周，对照组为12周(P
另一种多靶点药物Sunitinib的作用靶点包括VEGFR、PDGFR、FLT-3和KIT。该药治疗难治性转移的肾细胞癌的两项Ⅱ期试验证实口服该药可临床受益，且毒副作用小。第一项试验包括了肾细胞癌的所有组织亚型，客观有效率为40％。第二项试验对入组者进行了限制，限定为透明细胞癌、曾接受肾切除术的患者，根据实体瘤疗效评价标准确定治疗后病情进展情况。该项研究共纳入106例患者，有效率为39％，包括1例完全缓解的患者。Sunitinib已于2006年1月获FDA批准治疗晚期肾细胞癌，但在我国尚有待进行临床试验。
人们对肾细胞癌的自然发展史和分子遗传学的了解等方面的进展，已使肾细胞癌的治疗模式发生了变化。新一代的靶向治疗药物已经显示了极大的优势并取得了令人振奋的有效率，索拉非尼等多靶点药物有望延长晚期。肾癌患者的无进展生存时间。
来源：《中国医学论坛报》
单克隆抗体辅助治疗乳腺癌疗效显著
一项在法国、美国等10个国家进行的临床试验证实，用一种名为Herceptine的单克隆抗体作为某些乳腺癌的辅助治疗药物，可延长患者的生命并提高治愈率。运用单克隆抗体治疗癌症发球癌症免疫疗法，其原理是通过人工培养的单克隆抗体来加强人体自身免疫系统。临床研究显示，20％至30%的乳腺癌患者HR2蛋白质检测结果呈阳性，而Herceptine单城镇隆抗体瞄准的正是这种导致细胞恶性系列的非常情况，有针对性地“打击”癌细胞。
法国国家癌症研究所所长马兰尼治介绍说，5102名接受这种单克隆抗体辅助治疗的患者参加了试验，这些患者处于癌症的不同发病阶段。结果显示，在接受一年的单克隆抗体辅治疗后，口中屠龙的平均寿命明显延长。这一研究结果发表在最新出版的英国《柳叶刀》杂志上。此前，医学界已通过类似试验，结果也显示利用这种方法辅助治疗乳腺癌可明显降低患者原病灶的胃发率、癌细胞转移率以及死亡率等。这次新公布的结果进一步证实了背地里克隆抗体在治疗乳腺癌方面的重要作用。
据介绍，2005年10月以来，法国医院共为4500名乳腺癌患者进行了单克隆抗体辅助治疗，挽救了约600至1000名患者的生命。
1EGFR基因及治疗
EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生细胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖调控和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。
虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下游通路，突变后KRAS基因可获得调节细胞生长与分化的能力，这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。BRAF基因是RAF-MEK-ERK信号传导通路中的重要成员，在肿瘤增殖、分户和凋亡等方面发挥重要作用，BRAF突变能使细胞对EGFR-TKI发生耐药[12]。
2棘皮动物微管蛋白4( echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4) -间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因及治疗
EML4-ALK 在肺癌中的分布及表达已得到充分证实。ALK基因最初在淋巴瘤中发现，在炎症性成纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤、炎性乳腺癌和NSCLC中均证实存在驱动癌症发生的ALK基因的突变、扩增和易位等过表达。Soda等人最初报道[13]ALK激酶基因的3′端与EML4基因的5′端相互融合，使组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，EML4-ALK代表了最新的一种肿瘤分子治疗靶点。EML4-ALK融合(EML4-ALK+)产生活跃的酪氨酸激酶活性和体内体外强效的致癌活性[13-14]。大约5%的肺腺癌患者发生ALK基因重排[15]，与EGFR基因突变类似，腺癌ALK基因重排通常发生于年轻、不吸烟和目前为进展期疾病的患者。同时预示着对一种小分子抑制剂克唑替尼(crizotinib)治疗有效[16]。Crizotinib是一种口服的小分子TKI受体抑制剂，抑制ALK、c-Met和ROS1[17-18]，许多临床试验证实EML4-ALK可作为一种新的肿瘤治疗靶点-通过小分子抑制剂crizotinib来抑制ALK酪氨酸激酶区域的活性，从而阻断其下游异常信号的传导,PROFILE1005是一项全球，多中心，开放的II期临床研究，旨在评估crizotinib（250mg bid 3w方案）治疗ALK+且化疗≥1次后复发/进展/转移的NSCLC患者的安全性和有效性。截至2011年6月，439例患者参与评估用药安全性，255例患者参与评估肿瘤反应性。大部分患者为女性（53%），不吸烟（65%），腺癌（92%），PS评分0~1（83%）及之前接受过≥2次化疗（85%），中位年龄53岁。客观缓解率(objective response rate ,ORR)为53%(95% CI: 47-60) ，12w时疾病控制率为85%(95% CI: 80-89)，中位反应持续时间为43w(95% CI: 36-50)，中位无进展生存（PFS）8.5个月(95% CI: 6.2-9.9)。最常见的治疗相关不良事件为视觉影响（50%），恶心（46%），呕吐（39%）和腹泻（35%），多数为I-II级,29例（6.6%）出现严重的治疗不良反应，包括呼吸困难和肺炎，中性粒细胞减少引起的发热和肾囊肿。这些结果提供了有利的证据支持克唑替尼作为治疗进展期ALK+的NSCLC的一个标准[19]。另一项Ⅲ期试验(Profile 1014，ClinicalTrials．gov) ，crizotinib作为一线方案用于治疗ALK+的已发生转移的NSCLC患者的研究也已开始。
3血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）
随着医学科学的发展，肿瘤分子生物学研究的快速进展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，由经验科学开始向循证医学转变、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。如今，“靶点治疗”已经是肿瘤研究治疗领域的热门话题。
那么，什么是肿瘤的靶向治疗呢？肿瘤分子靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。通俗一点说，靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌部位设计有针对性的治疗药物，药物进入体内会选择致癌部位进行相结合发生作用，使这个部位的肿瘤细胞特异性死亡，而且不会影响到其他正常细胞。分子靶向药物已成为晚期肿瘤患者的一种新的治疗选择，肺癌靶向治疗药物的靶点众多，但其中研究最多的是表皮生长因子受体和血管内皮生长因子。
一位58岁的晚期非小细胞肺癌患者，本来预计只有半年左右的生存期了，家属和患者都很悲观。听说“靶向治疗”对晚期癌症患者也有不错的效果，便在某三级甲等医院做了“靶向治疗”，术后肿瘤部位明显缩小，患者精神状态随之明显好转。又经过中医药的调节，身体一度恢复的不错，曾经似乎垂死的他，能够随家人一起出门度假了，家属和患者本人都大喜过望。
据媒体披露，黄山市人民医院医生徐林友2011年1月被查出肺癌晚期，并发生了脑转移，医院专家判定他“很难活过100天”。徐林友自身就是医生，心态不错，他没有被突发的绝症吓倒、没有气馁，他配合专家积极采取各种治疗手段、尤其是靶向治疗手段治疗，病情明显好转。如今5年过去了，徐林友依然健康地活着。
据统计，10年来，靶向治疗使晚期肺癌患者中生存期增加2.4倍，从此前的14.1个月延长至33.5个月；五年生存率从8%增长到18%。“靶向治疗”加上中医药调节，虽然不一定能够彻底治愈癌症患者，却使他们的生活质量明显提高，寿命也相应延长若干时间。有的晚期肺癌患者延长寿命三年以上。已经有20余万名患者通过靶向治疗获益；癌症治疗也伴随着靶向治疗方案的日渐成熟而向慢病治疗的理念和方向发展。
随着技术的不断进步，分类也不断明晰，根据靶向治疗的部位的不同，可以将肿瘤靶向治疗分为两大类：即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。
很多癌症患者和家属都知道，中医药在抗肿瘤治疗方面有很大的优势。因此，有的患者和家属经常会有这样的问题：在服用靶向治疗药物的时候，可不可以再吃些中药来共同抗癌呢？还有，吃中药会不会影响靶向药物的治疗效果，或导致靶向药物效果大减，或无效呢？还有人问：吃中药会不会增加靶向药物的疗效呢？不是说中药可以增加身体抵抗力，还有抗癌功效吗？这些问题问得很关键，不能一言而概之，需要结合癌症患者的病情来做具体分析。
中医药经过几千年的千锤百炼、成千上万医生的不断实践，创造了对付癌症的两大方法：消（攻以祛邪气）和补（补以助正气）。在补的方面，中医药治疗方法大多温和，益气、补血、滋阴、益精、润燥、生津、温阳，补元气健脾补气是重中之重。这是“补”。“消”则攻邪以清热解毒，软坚散结，行气通滞，活血化瘀，祛除痰浊，化湿利水。中医治疗肿瘤的原则是：不断扶正，适时祛邪，随证治之。
使用中药的目的一定要清楚。前面介绍过，中药一种是进攻型的，也就是主动杀死癌细胞的中药；另外一种是防御型，即增强人体免疫力，调节身体机能的中药。这两种药物在不同时期作用不同。当然，如果病人已经在服用靶向治疗药物了，也就是说已经有进攻的武器了，那就不用再配合使用中药来增加疗效。因为，是药三分毒，并且，有些中草药会对靶向药有拮抗作用，影响药物发挥作用。但是当患者身体较虚弱，打算通过服用中药来固本培元、增强体质，这时候可以服用一些温和的中药，配合靶向药物治疗，效果通常会达到1+1大于2的作用。
癌症患者在进行靶向治疗时，通常只服用靶向治疗药物就可以达到较好的疗效，如果没有其他症状，不需要再服用其他西药进行辅助治疗。但是，患者通过之前的手术，以及术后的化疗、放疗等手段治疗后，产生了大量的毒副作用，病人的身体很虚弱，需要进行调理、恢复。这时，如果服用中药进行全身调理，对患者的恢复有很大益处。
为了避免过度治疗，尽可能减少药物带来的毒副作用，在患者稳定期服用靶向药的同时进行中药调理，对患者有益；但如果使用中药的目的是为了消灭癌细胞，甚至治愈癌症，那么就不适合与靶向治疗药物同时服用。
分子靶向疗法的推出，使肺癌患者“带癌生存”成为可能。但是，患者在长期使用靶向治疗过程中会出现不同程度的不良反应。下面就是肺癌患者进行靶向治疗时易出现的不良反应，需要有针对性地用中西药进行调整。
一是皮疹。肺癌患者在服用靶向药物7～10天后可能会出现不同程度的皮疹。其表现是：患者的口唇、面颊、后背及臀部出现米粒大小的疱疹，甚至出现发炎、化脓及难以忍耐的瘙痒症状。皮疹严重的患者除了可以在患处涂抹氯霉素、洁霉素、百多邦等西药，可以外用中成药炉甘石洗剂，也可以处方：苦参、赤芍、白芷、野、金银花、紫花地丁各9克，上药水煎取液，以毛巾或纱布蘸取药液热敷患处，每日2～3次。
二是腹泻。肺癌患者在服用靶向药物后，可能会发生不同程度的腹泻，若出现较轻的腹泻则不需治疗，若腹泻较重，可使用止泻药（如易蒙停等）进行对症治疗。中医药治疗腹泻采用辨证论治，基本方参苓白术散，热毒重加马齿觅、败酱草；便血重加丹皮、地榆清热凉血；脾阳不足，阴寒偏胜，加用附子、干姜；久泻不止，证属中气下陷者，可合用补中益气汤。
三是间质性肺炎。少数病人在服用靶向药物后出现急性肺炎、间质性肺炎和肺损伤。主要症状是咳嗽、胸痛、咳吐黄痰、气短、发热，严重时出现呼吸困难。中医治疗宜甘凉培土养阴，润肺清热。常用药物：沙参、玄参、麦冬、天冬、百合、川贝母、黄芩、桑皮、金荞麦、鱼腥草、七叶一枝花、白花蛇舌草、杏仁、桔梗等。出现咯血者，可酌加仙鹤草、白及、花蕊石、参三七。