纤维蛋白原的临床意义及测定

作者：苏庆军，王一男，陈建国，唐茂林

【关键词】 纤维蛋白原；临床意义；测定方法

［关键词］ 纤维蛋白原；临床意义；测定方法

纤维蛋白原(fibrinogen, Fg)，分子量34万，由肝细胞合成和分泌，占血浆总蛋白的2%～3%，为机体止血生理中重要的凝血因子。正常人血浆中Fg浓度为2.0 g/L～4.0 g/L，半寿期约为3 d，电泳分离显示在β2区带。Fg是一种急性时相反应蛋白，其增加往往是机体的一种非特异反应，常见于毒血症、肺炎、轻型肝炎、胆囊炎、肺结核等感染及肾病综合征、风湿热、恶性肿瘤、风湿性关节炎、脑血栓、脑梗死、心肌梗死等无菌性炎症；另外如外科手术、放射治疗、月经期及妊娠期也可见Fg轻度增高。Fg减少较少见，但当其＜1.0 g/L时，机体可出现出血征象［1］。一种先天性Fg缺乏症是极为罕见的遗传性疾病，通过常染色体隐性基因遗传，此患者肝脏不能合成Fg；继发性Fg减少的原因是由于纤维蛋白溶解酶溶解纤维蛋白所致，如胎盘早期剥离，分娩时羊水进入血管形成血栓，引起弥漫性血管内凝血，激活纤维蛋白溶解酶原，使血中纤维蛋白溶解酶活力增加，溶解纤维蛋白，消耗体内原有的Fg，使其含量减少；严重的肝实质损害，如各种原因引起的肝坏死、慢性肝病晚期、肝硬化等都可出现Fg的减少；此外，严重的低Fg血症也可见于肺及前列腺手术中。

1　Fg与心脑血管疾病相关性研究

心脑血管疾病是现代人群中的常见病，其发生大都存在着Fg的异常增高，Fg又是血浆黏度增高的主要因子，更是血栓病的主要基质［2］。Fg能增强红细胞和血小板聚集性，提高全血黏度，使血液处于高凝和高黏状态，影响组织血液灌注，促使血栓形成［3］，且Fg能诱导内皮细胞(EC)PAI1 信使RNA及抗原呈剂量和时间依耐性增长，而tPA 信使RNA表达和抗原含量则无明显变化，最终导致EC表面纤溶活性降低，有利于血栓形成［4］。研究表明，Fg水平升高与动脉硬化血栓合并症的发生和发展密切相关；脑梗死患者血浆Fg浓度会明显增高；血浆Fg浓度增高是脑血管疾病发病的极危险因素［5］。近年的研究也发现，冠心病(CHD)患者存在凝血和纤溶失衡，主要表现凝血功能过强及纤溶系统活性降低，这必将促进冠状动脉内血栓形成；血浆Fg浓度升高与CHD发病密切相关，是CHD的重要危险因素,亦可认为Fg升高是CHD的独立危险因素［6］。国内亦有人认为， Fg水平的增高与冠状动脉炎症反应程度和组织损伤程度有关，Fg水平仅在心脏有急性炎症反应和组织损伤的CHD中才明显增高，在组织损伤程度较轻的稳定型心绞痛患者中增高不明显［7］。总之，血浆Fg升高是心脑血管疾病的重要致病因素，降低Fg的含量是预防心脑血管疾病死亡及致残的有效措施之一。

2　FgG/A455基因多态性与动脉粥样硬化血栓并发症的研究

Fg是一种糖基化蛋白，它由两条α链、两条β链和两条γ链组成，每三条肽链(α、β、γ肽链)结合成索状，形成两条索状肽链，两者的N端通过二硫键相连，整个分子成纤维状。Fg的三条多肽链分别由不同的基因编码组成，其中β链的翻译和转录是Fg合成的限速性步骤。近年发现白种人Fg基因多态性与血浆Fg浓度升高及动脉粥样硬化血栓并发症具有相关性，位于Fg B β基因(βfibrinogen gene，FGB)5′端启动子区455bp位点处的G/A455是倍受关注的一个多态性位点。张烨霞等检测了国人CHD和原发性高血压(EH)患者G/A455(FGB)基因多态性［8］，发现CHD患者和EH患者均伴有Fg分子功能增强，但Fg分子功能与G/A455基因多态性不具有显著相关性(P>0.05)；等位基因A455的基因频率不因性别不同以及有无高血压、冠心病而具差异有显著性，揭示G/A455基因多态性与EH及CHD的发病危险性无显著相关性。国内另有文章报道［9］，无论是CHD患者还是健康人群β HaeⅢ多态性(H1H1、H1H2、H2H2)分布频率及血浆Fg浓度在男女性别间差异有显著性，女性携带H1H2杂合基因型频率比男性高(P<0.05)，男性表现H2H2基因型，而女性未发现H2H2基因型；CHD组男性血浆Fg浓度较女性高，健康对照组男女性间血浆Fg浓度差异无统计学意义(P>0.05)。目前有关这方面的研究文献报道不尽一致，FGB基因及其他Fg基因多态性与血浆Fg浓度、Fg分子功能变化及动脉粥样硬化血栓并发症是否具有相关性尚需进一步的研究。

3　Fg与恶性肿瘤相关性的研究

恶性肿瘤患者血浆Fg呈高浓度水平，且较一般疾病显著增高，病情严重者Fg水平更高。Fg属粘附蛋白家族，与恶性实体肿瘤的转移密切相关［10，11］，其在肿瘤的转移过程中可作为不同粘附分子的配体，即桥梁作用，增加白细胞、血小板及肿瘤细胞间的粘附结合，化疗后已降低的Fg水平再次升高，常见于发生转移的患者，且随患者病情恶化程度增高而升高。但化疗药物对肝脏细胞有一定的损伤，会影响Fg的合成及分泌，有些患者虽病情加重，但Fg并不升高，反而降低［12］。总的说来，Fg作为一个简便、敏感的指标，从血凝学变化方面检测肿瘤转移、恶化及治疗效果，具有一定的使用价值。

4　Fg与肾病糖尿病相关性的研究

肾病综合征及慢性肾病患者(不论是否合并有慢性肾功能衰竭)均存在高凝状态，Fg含量增高为其重要特征，纤维蛋白在肾小球的沉积是肾病患者最常见的病理变化，35%的病例会发生血栓形成［13］。肾病综合征患者因尿中大量丢失以白蛋白为主的小分子量蛋白质，故易出现低蛋白血症，继而刺激肝脏代偿性合成蛋白质增多，血浆Fg和凝血因子Ⅷ活性增高被认为是肝脏合成蛋白质增多的一种表现，这两种高分子量的凝血前质不能由尿丢失，它们在血浆中的高浓度、高活性是肾病综合征血栓形成的部分危险因素［14］。糖尿病是血栓前状态［15］，其血浆黏度、Fg浓度均明显高于正常［16］，改善体内血浆黏度和Fg含量对控制和治疗肾病糖尿病有着重要的意义。

5　Fg的测定方法

Fg定量测定是临床上广泛应用的一项试验，有美国国家临床检验标准委员会(NCCLS)推荐的Fg常规测定方法Von Cluass法及我国目前较常用的亚硫酸钠盐析法、热浊度法、免疫浊度法和通过凝血仪测定凝血酶原时间(PT)而推算Fg含量的PTDer法等。Von Cluass法属于功能法测定，是建立在Fg经凝血酶作用后形成纤维蛋白凝块基础上的最能直接反应Fg的凝血功能，这也是目前国外最常用的常规方法［17］；亚硫酸钠盐析法和热浊度法属于物理化学方法，是根据蛋白质的理化特性而建立的，这种方法特异性差、血浆中的其他蛋白质易影响其测定，所得结果往往偏高；免疫浊度法属于免疫学方法，目前多采用抗Fg多克隆抗体与Fg反应，其所针对的抗原决定簇也存在于纤维蛋白单体、纤维蛋白(原)降解产物和异常Fg中，故特异性也较差；PTDer法是当PT测定完成时，全部纤维蛋白原均变成纤维蛋白，其形成的浊度和纤维蛋白的含量成正比，因此，不需另加任何试剂即可由浊度直接推算出Fg的含量，该方法简便、快捷且精密度相当高，但Fg在异常范围时，PTDer法所测结果往往偏高，建议使用Von Cluass法测定［17，18］。

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