乳腺癌新辅助化疗的研究进展

[中图分类号]R737.9

[文献标识码]A

[文章编号]1672－4208(2010)11－0030－03

术前化疗又称新辅助化疗(neoadjuvant chemo.therapy，NAC)，其临床应用已经比较广泛，它已成为局部晚期(T3、T4、N2、N3)乳腺癌(10cally ad.vanced breast cancer，LABC)的常规疗法，能使原发肿瘤和转移淋巴结降期，提高手术切除率，改善预后，而且能提高保乳手术率。_并且新辅助化疗因为原发肿瘤病灶的存在，可以预测个体对化疗方案的敏感性。现对乳腺癌新辅助化疗的临床应用及相关研究综述如下。

1、乳腺癌新辅助化疗的理论依据及目的

1.1　理论依据：Gunduz等在动物模型研究中发现，当切除肿瘤原发灶后，其远处转移灶的肿瘤细胞增殖指数增高。Goldie等认为，微小转移灶的肿瘤细胞大部分为药物敏感性细胞，耐药细胞的突变率为10-6以上，就是说当肿瘤细胞数增加至106时，至少将有1株耐药细胞产生。而临床可触及的癌性肿块中，至少已有108以上的耐药细胞存在。Fisher等发现原发灶切除后外周血循环中生长因子的水平增高，从而促进了转移肿瘤的快速增长；而术前应用环磷酰胺(cTX)可阻断转移灶增殖活性的增加，从而有效抑制残存肿瘤的生长。因此，术前早期进行全身化疗(NAC)，既可早期控制原发灶，又可抑制微小转移灶，还可抑制耐药细胞的产生。

1.2　目的：《黄家驷外科学》第7版把乳腺癌新辅助化疗的目的概括为：使原发灶及区域淋巴结转移灶缩小使肿瘤降期，以提高手术切除率。同时癌细胞的活力受到抑制，减少远处转移且对循环血液中的癌细胞及亚临床型转移灶也有一定的杀灭作用。新辅助化疗也可了解肿瘤对化疗的敏感性。

2、乳腺癌新辅助化疗的适应证

目前一致认为，乳腺癌新辅助化疗的适应证是局部晚期乳腺癌患者、有保乳意愿的部分，12期乳腺癌患者(原发肿瘤3－5 cm)。其他的情况下，如果做新辅助化疗，则应考虑纳入临床试验。另外选择新辅助化疗时应理性适度，避免过度治疗。

对于局部晚期乳腺癌患者，新辅助化疗可使肿瘤明显缩小易于手术切除，降低临床分期，消灭微转移灶，改善预后。大量的文献资料显示，经3－4个周期的新辅助化疗后，有50％－70％的乳腺癌肿块可缩小50％以上。这对于局部晚期乳腺癌的病变来说，新辅助化疗使局部肿瘤易于切除，使不可切除的病变成为可切除的病变，不仅显著提高了肿瘤局部治疗的效果，而且新辅助化疗在对局部进展期乳腺癌的术后转移问题上，有其积极的意义。Smith和Honkoop等对肿瘤直径>3 cm及Ⅲ期乳腺癌患者进行新辅助化疗后，其肿块完全消失率为57％和50％，总有效率分别为96％和98％，其5年生存率分别为78％和79％。

随着乳腺癌保乳手术的普及以及人们对生活质量要求的提高，新辅助化疗作为一种提高保乳手术成功率的手段，被应用于一些有保留要求的局部晚期乳腺癌患者。米兰癌症研究所对536例患者CMF或含蒽环类或含MTX方案的两组前瞻性新辅助化疗研究表明455(85％)例患者可获得保乳手术机会，本组研究中所有原发肿瘤均大于2.5 cm，仅20％的患者肿瘤大于5 cm。保乳率与肿瘤原发大小成反比，小于4 cm的肿瘤90％以上可获得保乳机会，肿瘤大于5 cm仅62％获得保乳机会。NSABP B-18发现新辅助化疗后67.8％患者获得保乳机会，而常规术后化疗者59.8％有保乳机会(P＝0.002)。Bonadonna等报道，乳腺癌肿块>5 cm的患者中；新辅助化疗后有73％的患者可行保乳手术。但新辅助化疗后，行保乳手术的患者有一定比例的局部复发率，尤其经降低临床分期后的乳腺癌患者，应严格掌握保乳手术的适应证。

新辅助化疗的疗效与患者的预后密切相关，特别是病理完全缓解者(pathological complete remis.sion，PCR)。Kobayashi等将部分早期乳腺癌患者列入新辅助化疗的适应证范围，期望获得更高病理完全缓解率，达到改善患者预后和生存率的效果。根据Goldie等的理论，对早期乳腺癌患者进行新辅助化疗，是会获得更趋向根治性的治疗效果还是出现过度治疗尚有待进一步研究。像激素受体阳性、浸润性小叶癌(ILc)等类型的一些早期乳腺癌患者，对新辅助化疗不敏感而疗程过长，有延误手术治疗的风险。

3、乳腺癌新辅助化疗的方案和方法的选择

3.1　方案：术后辅助化疗经的住检验的方案，都可作为新辅助化疗的方案使用，一般选择含蒽环类和(或)紫杉类药物的方案。目前，多用FAC、FEC、AC、EC、TAC、TEC等方案(F指氟尿嘧啶、A指多柔比星、C指环磷酰胺、E指表柔比星、T指多西紫杉醇)。紫杉醇类药物能明显提高乳腺癌新辅助化疗的有效率，进而改善患者的生存率。目前认为蒽环类方案基础上加紫杉醇类药物无交叉耐药的方案大概可提高PCR率6％－16％。另外Her-2过表达的患者，应考虑联合曲妥珠单抗，但尽量不要将曲妥珠单抗与蒽环类药物同时应用，以免增加心脏毒性反应。

3.2　方法的选择：腺癌新辅助化疗的方法有：(1)常规法：药物剂量和用药间隔时间同术后辅助化疗。(2)剂量强化法：加大化疗药物剂量。(3)时间强化法：化疗药物剂量同常规化疗，化疗时间缩短。(4)剂量一时间强化法：将剂量强化与时间强化联合使用。(5)序贯法：如NSAB P-27中AC－P化疗，即先用AC 4个周期后，序贯应用P(paclitaxel)4个周期。(6)增加新辅助化疗周期。(7)加入靶向药物治疗：如Her－2过表达的患者在新辅助化疗中加入分子靶向药物可以较大程度提高PCR率。目前，全世界许多研究小组致力于不同化疗方案和化疗方法的临床研究，尚未明确哪一种方案、方法最有效。目前比较一致的观点认为：新辅助化疗的疗程数是4－6个周期，序贯方案可以到8个周期，化疗时间一般为3－6个月。也可选择3－4个疗程化疗后行手术，术后再行3－4个疗程的化疗。

4、乳腺癌新辅助化疗的疗效评价

目前，一般根据“国际抗癌联合会标准”对乳腺癌原发病灶和区域淋巴结的临床客观缓解情况进行评价。根据这一标准，肿瘤的临床缓解情况可分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(sD)和疾病进展(PD)这4种情况。

新辅助化疗的疗效评价，分为临床评价和病理评价，其中临床评价又可分为触诊评价和影像评价。触诊因检查者的主观因素易致疗效评价出现偏差。超声、钼靶较触诊更能客观地反映治疗前后肿瘤大小的变化，但由于新辅助化疗后肿瘤细胞坏

死常被纤维增生所代替，钼靶和超声较难区分肿瘤病灶及化疗后增生的纤维结缔组织，因而难以准确评估化疗后肿瘤的实际大小，研究显示MRI可以避免上述缺点。张斌等报道：新辅助化疗疗效的临床评价与病理组织学评价缺乏很好的一致性，触诊和超声评价CR易高估和低估。有研究以病理结果为金标准，临床、钼靶、B超及MRI的符合率分别为19％、26％、35％、71％，MRI符合率最高。据报道高分辨率的MRI检查可较准确评估乳腺癌新辅助化疗后残余肿瘤大小。它是一种敏感性特别高的检查，敏感性可高达94％－98％，其优势在于可较准确评估病灶的范围及是否为多灶性，在决定能否行保乳手术时发挥重要作用。另外，国内外还有人研究了CE－CT、Fluorine－FDG PET、TC-sestamibi SMM等检测评价乳腺癌行新辅助化疗的反应，总体来说准确性不如高分辨率的MRI。病理组织学的检查可直接观察到化疗后肿瘤细胞的真实消减情况，在评估肿瘤经化疗后是否达到降期方面应该是最准确的。

5、生物学因子与新辅助化疗的疗效预测

新辅助化疗前可以通过空心针穿刺活检获得标本中的生物因子信息，故能在短期内获得乳腺癌对化疗方案的敏感性信息.现在乳腺癌生物学因子在新辅助化疗疗效预测方面得到了越来越多的重视。乳腺癌新辅助化疗疗效的相关因子研究对制定个体化治疗方案、选择有效药物和预测疗效具有重要意义。

目前研究较多的因子有ER、PR、Her2／neu、To－poII、p53、p153、Ki67或增殖细胞核抗原(PCNA)等。多个临床研究均提示肿瘤激素受体状态对乳腺癌新辅助化疗的疗效有预测价值，ER阴性或ER和PR均阴性的乳腺癌对多种新辅助化疗方案敏感。MacGrogan报道ER阴性和Ki－67高表达的乳腺癌通过新辅助化疗能获得更好的临床疗效。EORTCl0902临床研究分析了乳腺癌新辅助化疗前肿瘤临床指标和空芯针穿刺活检标本中的生物学因子表达状态与FEC方案的新辅助化疗疗效的关系，多因素分析发现仅有p53过度表达能独立地预测新辅助化疗的疗效。Her2／neu高表达作为术前应用赫赛汀(Herceptin)的疗效预测指标是肯定的，Her2／neu高表达的乳腺癌也被报道对含葸环类药物的新辅助化疗敏感。TopolI与细胞增殖相关，并被认为是葸环类药物的作为靶点，临床研究发现Topoll高表达的乳腺癌对含葸环类药物的新辅助化疗敏感。但目前为止这些生物学因子在新辅助化疗疗效预测方面的价值仍存在争议，一些结果只能提供临床参考。

综上所述，新辅助化疗对治疗局部晚期乳腺癌有明显的优势，能够降低临床分期，改善预后，而且使更多的患者得到保乳治疗。目前在临床中应用日渐广泛，但是我们不应滥用，在应用新辅助化疗时做到有理有度，使患者得到最好的治疗。