药物质量标准研究与药物质量控制

摘要：药物质量标准是控制药物质量的依据，但大量符合药物质量标准的药物临床疗效存在极大差异，其中包括进口药物与国产药物的差别，同一药物不同厂家产品的差别。这种差别的主要原因是药物的质量标准没有很好的控制影响药物疗效的各种因素，是质量标准科技水平低下的表现。提高药物质量要根据产生差异的科学原因，进行系统研究，制定确实能够控制药物疗效的质量标准。

关键词：药物质量；疗效控制；质量标准

中图分类号：R927.11文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)05-0001-04

The Study of Drug Quantity and the Control of Drugs Effects

DU Guan-hua, LV Yang

（Institute of Material Medica, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100050, China）

药物质量标准是保证药物质量所设定的系列检测方法和指标，是实现药物疗效稳定的基本要求，也是药物质量监控的依据。药物质量标准研究是研究控制药物质量的技术方法和各种指标，通过这些技术方法对各种指标进行检测，达到控制药物质量的目的。

药物质量是以药物的作用为主要内容的特殊指标。由于药物的基本属性是治疗疾病，因此，药物质量的表现形式是所有质量相同的药物应该具有相同的对疾病的治疗效果。

但是，由于近年来程序化的药物研究模式的影响，对药物质量的研究和药物质量标准的研究也脱离对其基本内涵的认识，甚至对药物的基本属性也开始忽略，成为严重影响我国创新药物研发的干扰因素。例如对药物安全性的过分强调，导致一些安全的“药物”出现，这些安全但无效、微效或效果不肯定的药物实际上完全脱离了药物最基本属性，已经不是药物，甚至是贻误疾病治疗、危害病人生命的物质了。

另一方面，由于在我国有大量仿制药物正在生产并供应市场，在药物质量标准和药物质量方面的问题尤其突出，最为典型的问题是进口药物与国产药物之间的疗效差异问题。控制药物的疗效的一致性，根本上是药物质量标准的核心内容，因此，对于这类药物质量标准的研究也就成为重要的科学问题。本文将就药物质量标准研究的相关问题和国产药物与进口药物之间的疗效差别问题进行讨论，希望能够提高对药物质量和药物质量标准的重视。

1控制药物疗效是药物质量标准研究的核心

药物的基本属性是对疾病的治疗效果，或者说是其在临床上表现出来的药理作用。因此，评价药物质量的核心指标是药物的疗效。随着人们对药物作用物质和作用机制的认识不断深入，在化学药物中已经可以肯定药物物质的质量可以反映药物的疗效。因此，人们才开始摆脱早期的生物活性评价方法，而使用了多种仪器设备和技术方法对物质基础进行控制。实践证明，这种控制方法是有效的。但是必须认识到，这种有效的控制方法的基础――被控制的物质是产生效果的基础。

笔者曾经在一篇文章中指出，药物作为特殊的商品，在市场上出现的药物都应该是符合标准的合格品，在同样标准控制下的药物没有等级之差，也没有好坏之分，应该具有相同的治疗疾病的作用。这一说法受到很多人的质疑。有人认为，在相同的质量标准条件下，有些国产药物不如进口药物，不同厂家生产的同种药物的疗效也存在很大的差异。那么，是标准的问题还是药物质量的问题？事实上，只要是在质量标准控制下生产的药物，药物疗效及其相关的作用出现任何问题，都与质量标准有关。符合质量标准的药物出现的疗效问题都可以归因于质量标准没能有效控制药物的质量，是药物质量标准的问题。因此，研究药物质量标准是控制药物质量的极其重要的内容。

2常见药物质量标准存在的问题

如上所述，我国目前市场上的药物确实存在多种影响疗效的问题，而这些疗效不一的药物却都是符合质量标准的。因此，出现药物疗效或药物质量差异的原因只能是药物质量标准不适应药物质量控制的需要。这些常见的药物质量问题可以分为仿制药物的质量问题和自主研发的药物质量问题。

2.1国产药物与进口药物比较

目前我国生产的化学药物，多数是仿制国外产品。就生产者划分，市场上的药物可分为国产的、进口的和国外技术在国内生产的。由于后者应用的是国外的技术，其质量与进口的没有区别，在此统称为进口药物。

国产药物与进口药物比较，可以认为，药物的基本物质（有效成分）的化合物结构都是完全一致的，有效成分的含量也是一致的，甚至剂型也是一致的。但是，在实际临床应用中，其疗效确有不同，这些差异主要表现为以下类型。

（1） 质量标准相同临床疗效也相同的药物。实际上，在我国仿制的药物中，大部分药物的质量标准与国外标准一致，有报道认为，国产品种由于价格低廉，在实际应用中可能更有优势[1-4]。多数国产药质量也与进口药一致，临床疗效也没有差别。这些药物或许在包装等方面与进口药物有所不同，但无论两者的价格差别多大，其实际在临床疗效作用上是没有差异的。例如广谱抗真菌药氟康唑（fluconazole），口服降血糖药物格列吡嗪（glibizide），核苷类抗病毒药物齐多夫定（zidovudine，AZT）等，已经实验证明，国产制剂和进口制剂的药动学参数无明显差异，提示这些药物具有相同的临床疗效[5-9]。

（2） 质量标准相同疗效不同的药物。有些国产药物的质量标准实际上与国外的质量标准是一致的，但是在临床上却表现出疗效的差异。面对这种情况，往往让我们感到茫然，一般归因到药物的制剂技术方面的原因。例如尼莫地平（nimodipine）在我国仿制之初，几乎所有的质量标准指标都与国外一致，但是在疗效上确有很大的差别。这种差别的原因实际上是由于该药物的晶型不同而导致了疗效的差异[10]。在分析了晶型原因以后，就获得了疗效相同药物。因此，导致这种差异的原因是质量标准问题，是由于质量标准没有能够有效控制影响药物疗效的各种因素。当然，深层次的原因正是亟待解决的科学问题。

（3）质量标准与进口产品不同而疗效不同的药物。在这一类仿制药物中，由于技术或其他原因，药物的标准与进口药物的标准不同，但是其中所含成分是一致的。这类药物多数也具有同样的效果，但也有相当数量的药物在临床的表现有明显的差异。对于这类药物，自然是药物的质量标准并没有能够控制药物作用的基本条件，因此导致药物作用的差异[11-12]。

2.2自主研发的药物疗效差异

除了仿制药物以外，我国自主研发的药物同样存在不同厂家生产的产品疗效也有明显差异的情况，这类产品有化学药物，更多的是中药或天然产物药物制剂。以国产的丹参注射液为例，无论其质量标准或是适应症都完全一致，但是在疗效和不良反应的发生方面，就存在不同厂家之间的差异。研究结果证明，不同厂家生产的丹参注射液，其中实际含有的各种化合物的种类和含量都有显著的差异，但是目前应用质量标准却并不能有效控制其中有效成分的种类和含量，导致疗效的差异也就不足为奇了。这类药物在我国临床应用的药物中是非常普遍的。

3药物疗效差异产生的原因分析

相同质量标准的药物产生不同的治疗效果的现象是一个严重的问题，这是由于药物的特殊性所决定的。对于患有疾病且需要依靠药物治疗的人，所用的药物即使没有任何毒性或不良反应发生，仅仅治疗效果不佳就足以造成极大危害，甚至危及生命[13-14]。 因此，分析药物疗效差异产生的原因就成为重要的科学问题。

3.1科学的药物质量标准是药物疗效的保证

可以认为，所有出现的药物疗效差异问题都与药物质量标准有关系。对不符合质量标准的药物，原则上是不应该存在的，我们不作讨论。对于那些检测结果完全符合质量标准的药物出现疗效差异，其原因就在于药物质量标准制订的不够科学、合理，是质量标准没有能够控制药物的质量。因此，加强药物质量标准的研究是非常重要的问题。

3.2药物质量标准是药物科学问题的表现形式

虽然我们认为药物疗效等差异的出现与其质量标准关系密切，但实际上药物质量标准仅仅是一种表现形式，其中的科学内涵却是复杂的科学问题，需要经过长期的科学研究，才有可能提高药物质量标准。

控制药物质量的依据是质量标准，而对于质量标准的认识必须提高到科学的层面，而不是仅仅设定几个可以检测的指标。尤其是在当前具有多种可选择仪器供使用的条件下，一味追求仪器设备的应用而脱离控制药物疗效本质内容，必然会导致严重的不良后果。

3.3国产药与进口药疗效差异的原因分析

在国产药物与进口药物的质量标准一致，而且产品检测结果也一致的情况下，产生疗效差异的原因虽然可以归因于质量标准的科学性和合理性存在问题，但其根本问题是对标准需要的证据研究不足而导致质量标准不能有效控制药物作用。针对我国目前常用药物分析，可以认为，这种导致药物质量标准不可控的因素主要有两个方面，一是制剂质量，一是物质形式[15]。

药物的制剂技术的关键是要解决药物被机体利用的问题，通过制剂技术的提高，使药物具有更好的吸收和更高的生物利用度，充分发挥药物优势临床疗效。虽然国产药物在临床研究时经过了生物等效性研究和制剂相关性质的研究，但是由于制剂的技术和辅料等在质量标准中并没有得到严格的控制，可能会影响到药物疗效。

物质形式是药物质量标准不可控的重要因素，也是影响药物作用最为重要的因素。众所周知，自然界中存在有固态、液态与气态三种形式。在固体状态下，由于离子、原子、分子的堆积与排列方式不同，造成同种固体化学物质可以存在有多种排列方式，这些不同的排列方式可以影响固体物质自身的物理与化学性质。

药物中的绝大多数是以固体方式给药，属于固态物质范畴，所以药物中也存在有多种分子排列形式，该类现象被称为多晶型现象。

固体药物的多晶型现象会影响其理化性质变化，如同种化学药物不同晶型物质可以在硬度、密度、熔点、溶解速率等诸多方面存在差异，这些差异将可能影响到药物在人体内的临床治疗作用。已有研究表明，一种药物的不同晶型在临床上使用，可以产生几倍甚至十倍的疗效差异。同时，不同晶型药物产品在药物安全性及产品稳定性上亦可能存在一定的差异性。所以，固体药物的多晶型现象是产生药物临床差异的重要关键影响因素。

3.4多成分药物疗效差异的原因

对于我国研制的多成分药物，其质量标准不能控制其疗效的原因可能有多种，但是最主要的原因是科学研究的基础薄弱，最关键的因素是没有证明其中发挥作用的物质，或者说是缺乏对物质基础的研究。尽管在这方面采取了一些措施来控制药物质量，如指纹图谱的方法，虽然动机是合理的，但事实上并没有控制到与疗效相关的核心内容，结果仍旧是达不到控制真正质量目的。其主要原因是质量标准没有控制到核心内容，是质量标准水平低的典型表现。

4提高我国药物质量的措施

提高药物质量，必须提高药物的质量标准，而提高药物的质量标准，则需要坚实的科学研究数据和资料为基础，开展针对药物质量标准的研究是药物研究的重要内容。

药物标准研究一直受到科研人员的重视。但是，关键的问题是目前缺乏实质性和基础性的研究，绝大多数研究是针对药物标准的表面现象。所以，提高我国药物质量，在研究生产管理的条件下，核心内容是提高药物的质量标准。重点研究内容包括有效成分或物质基础研究和固体药物存在状态研究。

对药物有效成分的研究是药物研究中最为基础的内容，确证药物发挥作用的物质基础和机制，是制订科学的质量标准的前提，这种研究在我国药物研究中是非常重要的内容。

固体药物存在形式是目前普遍存在的影响药物作用的因素，也是在质量标准中被忽视的因素，是导致国产药物和进口药物之间疗效差异的重要原因，也是解决药物质量标准的核心内容之一。

通过对影响药物作用多因素的研究，可以真正提高药物的质量。在此基础上，才有可能形成高质量的药物质量标准，提高药物的市场竞争力，保障我国人民的用药安全。

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