急性白血病的治疗进展

在过去的几十年中，急性白血病的治疗取得了较大的进展，急性髓性白血病(AML)的完全缓解率和长期生存率均有了较大的提高，尤其是由于诱导分化剂维甲酸、凋亡诱导剂砷剂以及缓解后蒽环类化疗药物的应用，使急性早幼粒细胞白血病(APL)的缓解率和长期生存率均有很大程度的提高。通过提高化疗强度和改进化疗药物的组合，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，尤其是儿童ALL的预后得到了明显的改善。造血干细胞的应用使白血病尤其是高危患者的预后得到了明显的改观。本文对各种急性白血病的治疗进展作一论述。

急性髓性白血病(AML)治疗进展

过去40年中，成人AML疗效有所提高，但老年患者的疗效无明显改善。成年人中随着年龄增加其发病率增加。老年AML生物学特征与年轻患者不同，发病前多有其他血液病(如MDS、MPD)、多伴有预后不良染色体、MDR基因高表达。

1．1 预后因素

影响预后的因素有：年龄、缓解后治疗强度(年轻患者)、疾病的生物学特征(最重要的是诊断时的染色体核型)。其他预后因素有：MDR编码的细胞膜转运蛋白、高表达某些基因，如WT1、C/EBPa、BAX和BCL-2/BAX比值、AALC、EVI1、KIT以及FLT3 ITD，这些是预后不良因素。正常核型者也可出现上述基因异常。 　1.2治疗策略 　1.2.1　诱导治疗 　对于所有年龄段的绝大多数AML患者，标准诱导方案仍是DA(3+7)。小于或等于55～60岁AML CR可达60％～80％，OS接近30％。大于55～60岁AML，CR为40％～55％，但OS仅10％～15％。lA方案可增加年轻患者的疗效，使缓解率有所提高，特别对诊断时高白细胞的病人的疗效有一定程度的提高。MA方案和其他方案相比并不能明显增加疗效。为了提高老年患者CR率，试验了多种方法，对绝大多数患者来说，这些方法并未优于传统DA方案。有报道细胞因子可提高中危AML疗效，大剂量阿糖胞苷可提高高危AML疗效。

1．2．2　缓解后治疗

多疗程强化治疗对年轻患者(

1．2．3　异基因造血干细胞移植

1.2.3.1 CR1时行allo-HSCT：(1)低危组：包括t(8,21)，inv(16)，t(15,17)AML，这类患者复发率不超过35％。经3～4疗程大剂量阿糖胞苷有可能治愈，也可采用1～2疗程大剂量阿糖胞苷后自体干细胞移植(ASCT作用尚未确定)。对于低危患者目前不推荐在CR1时接受清髓性alloSCT。(2)中危组：第一次CR后的复发率为50％，一旦复发，挽救机会通常很小。可用3～4疗程大剂量阿糖胞苷后行配型相合同胞异基因干细胞移植，alloSCT后复发率低，无病生存率有明显提高。(3)高危组：第一次CR后的复发率为80％，长期生存率仅20％，应选用配型相合同胞干细胞移植或其他供者干细胞移植。

1.2.3.2 难治／复发AML的allo-HSCT：al-lo-HSCT具有潜在GVL效应，适用于任何复发患者。但非CRl患者疗效不如CRl后即行allo-HSCT者，二次allo-HSCT疗效显著降低，经1～2疗程含HD-Ara-C的化疗未达CR者预后通常较差，早期接受allo-HSCT可挽救部分患者。

1．3　治疗新药

1.3.1 GO(Gemtuzumab Ozogamicin)

该药是CD33单抗与加利东霉素化学连接形成的免疫交联物，FDA批准该药用于第一次复发又不能接受强化疗的老年患者。用药后3～4个月内进行移植的患者VOD发生率增加，间隔超过3～4个月对移植影响很小。

1.3.2　多药耐药抑制剂

MDR1基因编码的P糖蛋白能将药物从细胞内泵出，与多药耐药有关。老年患者、复发／难治AML中MDR1表达率高。绝大多数药物在临床实验中无明显疗效，有些药物毒副作用明显。目前正在研究作用更强的第二代抑制剂，如Zosuquidar(LY335979)。

1.3.3　抗新生血管生成药物

骨髓活检发现AML患者血管生成比正常骨髓多，微血管密度大。血管内皮生长因子(VEGF)可刺激白血病细胞生长、增殖，内源性VEGF水平增加与不良预后有关。小分子SU5416是VEGF受体1、2及CKIT的酪氨酸激酶抑制剂，有治疗AML的作用。VEGF抗体Beva-cizumab已进入ll期临床实验。

1.3.4　法尼基转移酶抑制剂(FTI)

RAS基因突变与髓性白血病发生有关。FTI通过干扰RAS在细胞膜定位来干扰RAS信号传导。其他法尼基蛋白，包括GTP酶蛋白Rho B、着丝粒蛋白CENP-E和CENP-F、细胞核膜核纤层蛋白A和B，也是FTI的靶蛋白。临床实验正在评价Tipifarnib(Zarnestra)的疗效。

1.3.5　组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂

在AML中自血病源融合蛋白可导致核阻遏复合体异常聚集，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与阻遏复合体的形成，HDAC抑制剂可使恶性细胞分化。正在实验的药物有SAHA、2-丙基戊酸、索酚酸肽和MS-275。体外实验证明蛋白酶体抑制剂Bortezomib单用即有抗白血病作用，与HDAC抑制剂还有协同抑制作用。1期临床实验正在进行中。

1.3.6 FLT3及其他酪氨酸激酶抑制剂

30％的AML患者FLT3突变导致受体酪氨酸激酶持续活化，这类患者预后不良，目前有四种FLT3抑制剂正在进行临床实验。PKC-412(Novartis)、CEP-701(Cephalon)、MLN518(Mil-lennium)和SU11248(SuGen)，临床效果一般。其他酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib)对C-KIT阳性AML有效。

1.3.7　抗凋亡抑制剂

凋亡抑制蛋白BCL-2高表达可使肿瘤细胞对诱导凋亡的治疗耐药，预后不良。临床实验认为BCL-2反义寡核苷酸(Genasense)有效，无明显毒副作用。

1.3.8 脱氧核苷类似物

Clofarabine疗效优于其他脱氧核苷类似物(包括氟达拉滨、克拉曲滨)，而且没有神经系统毒性，临床实验结果令人鼓舞。曲沙他滨(Troxacitabine)是一种B-L对映异构核苷酸类似物，前期临床研究显示该药对AML有效。

急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗

目前国内一般应用全反式维甲酸或／和砷剂进行诱导治疗，两药联合可能提高缓解率和诱导缓解时间。完全缓解后需要应用蒽环类药物为主的方案进行强化和巩固治疗。维持治疗为砷剂、ATRA、低剂量化疗(MTX，6-巯基嘌呤)。

目前有争议的是：(1)阿糖胞苷在诱导治疗、巩固治疗中的作用；(2)巩固治疗后PML-RARa阴性者可能不会从维持治疗中获益；(3)诱导、巩固治疗用三氧化二砷联合ATRA能否明显减少化疗甚至取代化疗；(4)GO是另一种有效治疗APL的药物，其地位如何。

根据白细胞(>或

急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗进展

ALL是儿童最常见的白血病类型(70％)，在成人中占20％，在60岁后又有一次发病高峰。强烈化疗使儿童ALL预后有很大改善，儿童pre-B-ALL，CR率98％，5年EFS达80％。但成人(>15岁)临床疗效不及儿童，CR率70％～90％，LFS仅为30％～40％。

3．1　预后因素

成人ALL不良预后因素：年龄>60岁、WBC>30 000/ul、遗传学异常[t(9：22)，t(4,11)，8 三体，-7]、CR延迟(>4～6周)、免疫表型：成熟B细胞，pre-B细胞(髓系抗原表达不影响预后)。CD10+common B、t(10;14)、14q11-13异常(主要为T-ALL)者预后好。儿童中常见的有：(1)t(1;19)(q23;p13)(E2A/PBX1)：见于25％～30％的儿童pre-B-ALL，对传统联合化疗反应相对较差。(2)t(12;21)(TEL/AML1)，见于30％的儿童B-ALL中，预后较好。可减低此型患者化疗强度以减少毒性。

3．2治疗策略

3.2.1 诱导治疗成人急淋强化诱导通常包括4～5种代表性药物，如VCR、DNA、Pred、CTX、L-Asp等。

3.2.2对CNS等“庇护所”进行预防治疗CNS预防通常采用鞘内注射MTX加全身大剂量MTX或脊髓放疗。

3.2.3 缓解后治疗

包括巩固、强化治疗及维持治疗。以与诱导治疗相似药物再加上抗代谢药物行缓解后巩固治疗，晚期强化治疗包括自体HSCT。维持治疗传统上一般进行1～3年，周期逐渐延长，选用的药物包括6-MP和MTX，并且常每月加用一次VCR和强的松。

3.2.4 异基因造血干细胞移植

低危或标危ALL患者不必于CR1行allo-HSCT，高危ALL患者应于CRl行allo-HSCT，自体HSCT并未被证实比化疗更为有效。

3.2.5 挽救治疗

成人ALL挽救疗效非常差。对挽救有利的预后因素包括：(1]年龄1年。儿童结果表明，在缓解36个月以后复发或孤立髓外复发的患者仍有获得6年存活的可能。

3.3　治疗新药

3.3.1 第二代酪氨酸激酶抑制剂如AMN107和BMS35483对伊马替尼耐药的Ph染色体阳性ALL有治疗作用。

3.3.2　单克隆抗体

3.3.2.1 美罗华(Rituximab，CD20的单抗)：CD20在50％com-mon/pre B中表达，肿瘤细胞的阳性率>20％。MD Anderson已把美罗华列入治疗CD20+ALL患者的一线hyperC-VAD方案中。

3.3.2.2 CD52单抗(Alemtuzumab)：69％ALL幼稚细胞表达CD52，阳性率>10％。其单抗被批准用于B CLL的治疗，单药用于难治ALL也有一定效果。

3.3.3　核苷类似物

Clofarabine，一种嘌呤类似物，单药对成人复发ALL或AML有效。Nelara-bine是Ara-G可溶性的前体药物，对儿童和成人难治或复发T ALL有效，对BALL效果差。Foodesine是一种新的嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，对皮肤T细胞淋巴瘤有效。

3.3.4　脂质体药物

对那些已经证实对ALL有效的药物，如VCR，DNR等的脂质体剂型正在研究。脂质体剂型可以增加原型药物的剂量，肿瘤细胞的摄取增加，半衰期延长，但神经或心脏毒性没有增加。

3.4　青少年和青年ALL的治疗

最近的资料显示青少年和青年ALL，如按照更强的儿童方案治疗，预后会明显改善。原因可能为：(1)儿童方案中的药物剂量大干成人，尤其是门冬、VCR、激素、MTX；(2)儿童血液学家更遵守治疗的方案和剂量；(3)不同机构疗效差别很大。因此建议年轻患者在儿童治疗中心治疗。

3.5　老年ALL的治疗

虽然对儿童和年轻患者的治疗取得了成功，但老年患者(>60岁)的预后没有相应的改善。因为老年患者易合并其他疾病，其生物学特性也不同，最有意义的差别是免疫分型和遗传学改变。年龄越大，预后不好的遗传学改变出现的频率越大。老年患者取得CR的有利因素为pro-B或T-ALL，无ph染色体，WBC

3.6 Ph+ALL的治疗

3.6.1　临床特点

几乎仅见于前体B-ALL(c-ALL／pre-BALL)，在成人B-ALL患者中占50％，且随着年龄增加而增多。可以表达CD19、CD34，常常合并髓系标志，如CD13、CD33。70％～75％为不BCR/ABLP190亚型，25％～30％为BCR/ABLP210亚型，P190型患者复发率高。Ph+ALL临床上白细胞计数不定，易发生中枢神经系统白血病。

3.6.2　造血干细胞移植

如仅靠化学治疗，预后极差，年轻患者诱导化疗CR率为60％～90％，略低于Ph-ALL(CR率70％～90％)，但

存率，但30％的患者最终复发。在CR2/CR3或作为难治患者的挽救治疗，其2年DFS分别为17％或5％。一旦Allo-HSCT治疗失败，进一步的治疗将会很困难。有报道不含异基因移植的强烈化疗可治愈BCR/ABL(+)且初治WBC

3.6.3　依马替尼在Ph+ALL的应用

对于初诊Ph+ALL患者在诱导和巩固化疗阶段加用依马替尼有望提高疗效，依马替尼一线治疗后的干细胞移植复发率明显降低，对干细胞移植无不良影响。依马替尼单药作为老年患者的一线及巩固用药，疗效令人鼓舞。对难治、复发病例有效。HSCT后应检测MDR，一旦出现早期应用依马替尼有望降低复发。但依马替尼在脑脊液中达不到有效浓度，因此在采用任何以依马替尼为基础的治疗时必须预防中枢白血病。依马替尼耐药的常见原因是bcr/abl的酪氨酸激酶功能区(TKD)发生了点突变，影响了依马替尼与酶的结合。新酪氨酸激酶抑制剂有AMN1 07和BMS354835，临床前研究显示它们可以克服依马替尼耐药，且与其他靶向药物(如法尼基转移酶抑制剂或P13激酶抑制剂)联合对Ph+白血病有效。

3.7 t(4;11)的治疗 　t (4;11)(q21;q23) 易位(MLL/AF4)约见于42％～66％婴幼儿，2％～5％儿童ALL，3％～5％成人ALL。71％属pro-B，pro-B-ALL中59％有MLL基因重排。临床特点：女性(60％)，婴幼儿(60％)，高WBC计数，pro-B(79％)，同时表达髓系抗原(最常见的为CDl5和CDw65)(63％)、成人中年龄偏大(50岁以上者占50％以上)。婴幼儿及10岁以上儿童疗效较1～9岁儿童差，成人疗效最差。常规化疗预后较差，适于在CRI时进行包括Allo-HSCT在内的新的和更强烈的治疗措施。检测MDR有助于确定未来的治疗策略。如：对MDR(-)者化疗可以相对早些停止；而对MDR(+)者考虑CRl时行同胞间或配型相合的非同胞HSCT。

3.8 T-ALL的治疗

T-ALL多见于较大的儿童，青少年和青年。成人中预后好于前B，但难治／复发者往往对标准治疗耐药，仅少部分能达到再次缓解。T-ALL中有5种基因异常(HOX11，TALl，LYL1，LM01和LM02)。具有HOX11突变者预后较好，OS大于90％。

新疗法：(1)Notch-secretase抑制剂MRK002：50％～60％T-ALL患者存在NOTCH1活性突变，其下游信号传导依赖gammasecretase。(2)依马替尼：5/65T-ALL患者存在NUP214-ABL1融合基因，其产物可被依马替尼抑制。(3)Nelarabine(506U78)：见治疗新药。

3.9　成熟B-ALL 　形态为ALL-L3，在成人及儿童中罕见，预后较差。HD-CTX(1.8g/m2)、Ifo(0.8～1.2g/m2)、HD-MTX(O.5～8g/m2)、HD-Ara-C与常规化疗联合，儿童CR已达89％～93％，LFS接近65％～87％。成人CR达70％以上，LFS接近50％。CTX或Ifo主张分次并大剂量给予；但HD-CTX/lfo单独使用仍不够，还需与HD-MTX联合(是治疗B-ALL的主要药物之一)。CNS受累、LDH升高及年龄是B-ALL主要的不良预后因素。现行治疗疗效尚可，不必在CRl期进行SCT。对经1～2疗程不能达CR的B-ALL患者与复发者应考虑立即进行SCT。大多数复发发生于缓解后第一年，故晚期HSCT无好处。

异基因造血干细胞移植

4.1　供者的选择

HLA配型相合程度对疗效至关重要。HLA相合同胞供者是allo-HSCT的最佳选择。HLA不合同胞供者主要障碍是GVHD。采用强预处理(全身照射、塞替派、氟达拉滨、抗胸腺细胞球蛋白)及回输外周血CD34+细胞的方法可提高植入率，降低GVHD发生。无关供者应行高分辨HLA配型，要求不合等位基因应少于1/1O。尽管支持治疗及HLA配型情况都有提高，无关供者al-Io-HSCT疗效仍不及配型相合同胞allo-HSCT。无关脐血移植疗效接近无关骨髓移植。

4.2　减低强度预处理(RIC)的allo-HSCT

RIC方案中包括减低剂量的抗白血病药物及使供者造血干细胞植入的作用强大的免疫抑制剂。由于预处理抗白血病效应降低，因此很大程度上要依赖GVL效应。RIC后移植相关并发症的发生率、死亡率均低于清髓al-Io-HSCT，因此RIC-allo-HSCT年龄上限可放宽至65～70岁。主要问题：(1)预防、控制GVHD；(2)保留GVL效应。方法有：①加入靶向治疗药物i②加入中、高剂量的马利兰、塞替派或马法兰。

4.3　支持治疗进展 　(1)用CTX、MTX、MMF预防和治疗GVHD；(2)增加干细胞数量促进造血干细胞植入，减少排斥；(3)监测CMV、EBV，预防性抗病毒治疗；(4)真菌感染的监测、治疗；(5)高分辨HLA配型，增加无关供者库；(6)评价移植前及移植中可能的影响因素，预测风险，以指导移植策略。