中医药治疗白血病论文

【关键词】中医药有效成分白血病

ResearchoftraditionalChinesemedicineinthetreatmentofleukemia:currentstatus

YalingFU,TaoCHEN

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ThreeGorgesUniversityMedicalCollege,Yichang,HubeiProvince443002,China

Keywords:Chineseherbaldrugs;effectivecomponents;leukemia

白血病是造血系统常见的一种恶性肿瘤。其病情复杂，治疗难度大，预后欠佳。经过多年的基础及临床研究，中医药和中西医结合治疗白血病取得了显著成就。中医药不仅可以减轻化疗的毒副作用，而且具有延长或阻止白血病复发、逆转白血病多药耐药和预防白血病相关并发症的优势［1］。本文就近年来在中医药抗白血病的作用及临床应用方面的研究综述如下。

1临床常用抗白血病中药及中药有效成分

临床用于白血病治疗的中药复方及单味药多具有清热解毒、扶正补虚和活血化瘀的功效。20世纪80年代以来，从中药中提取、研制了多种抗白血病药物和制剂。应用于临床的具有抗白血病作用的中药包括砒霜和雄黄等；中药有效成分包括三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3)、亚砷酸、硫化砷（arsenicsulfide,As4S4）、长春新碱及长春碱类药、喜树碱类、三尖杉碱类、鬼臼素类、紫杉醇类、苦参碱、斑蝥素、槲皮素、蟾蜍灵、淫羊藿苷、甲异定靛和靛玉红等。目前，应用较多的是砷剂、高三尖杉酯碱和紫杉醇等［2］。

2中医药在治疗白血病方面的临床应用

白血病之基本病因病机为正气不足，热毒侵袭，伤及营阴；气血不足，气滞血瘀，脉络瘀阻。故清热解毒、扶正补虚和活血化瘀为治疗本病常用的治疗大法。由于其临床表现错综复杂，故在治疗时应抓住疾病的主要矛盾。

2.1扶正补虚对于白血病所致气血两虚的患者宜用扶正补虚法进行治疗。扶正中药不仅能够扶助正气，调整脏腑功能，提高机体免疫力，减轻化疗药物对机体的损害，而且能够提高机体对化疗药物的敏感性，增强和巩固疗效，在白血病化疗中应用较为广泛。李仝等［3］认为该类患者在治疗过程中应以益气养血和扶正祛邪为主，方用八珍汤化裁。唐由君［4］以益气养阴解毒方，或健脾补肾方配用六神丸，可避免或迟延白血病复发。用两方治疗急性白血病315例，1年生存率达80%以上，2年生存率为60%～75%，3年生存率27.3%～66.0%。复方青黛片为含砷中药，主要成分为青黛、雄黄、太子参和丹参等，其功效为祛邪扶正［5］。毕玲玲等［6］用复方青黛片治疗难治性复发性急性早幼粒细胞白血病患者32例，完全缓解率为94%。

2.2清热解毒对于白血病所致毒热炽盛的患者宜用清热解毒法进行治疗。清热解毒法大多用于白血病尚未进行系统化疗或化疗的诱导缓解阶段。研究表明，许多清热解毒药都具有抗癌细胞作用，可与化疗药物发挥协同作用，同时尚能增强机体的抗感染能力，防治化疗中常易出现的感染倾向［7］。唐由君［4］以清热解毒散结方配用紫金锭，治疗急性白血病11例，7例获完全缓解。王泽民等［8］针对急性白血病阴虚内热的主要病机，以养阴清热、凉血解毒为治疗大法，选用大剂量具有养阴清热作用的鲜中药（鲜生地、鲜白茅根和鲜麦冬等）为主组方，随证加减，辨证论治，治疗急性白血病76例，完全缓解37例(48.7%)，部分缓解14例(18.4%)，未缓解25例(32.9%)，总缓解率达67.1%。对于血热毒盛证，范先基［9］等以清热解毒、凉血止血为治法，以犀角地黄汤和六神丸为主方进行治疗。方中龙葵、大青叶清热解毒、凉血，是白血病血热毒盛证的常用药物。

2.3活血化瘀对于白血病所致瘀血痰结的患者宜用活血化瘀法进行治疗。活血化瘀药能够改善机体微循环，促进骨髓造血功能，调节免疫机能，有些活血化瘀药还对肿瘤细胞有直接抑杀作用，同时也能使化疗药物容易到达病灶所在，增强化疗药物的疗效。邓有安等［10］应用活血化瘀基本方联合化疗治疗急性白血病20例，完全缓解11例，部分缓解7例，未缓解2例，总有效率90%，疗效明显好于单化疗对照组(21例总有效率57.14%)。唐由君［4］用犀黄丸，使慢性淋巴细胞白血病患者病情长期稳定。犀黄丸由麝香、牛黄、乳香和没药组成，具清热解毒、化痰散结和活血化瘀之效。

3中医药抗白血病的作用机制

正常细胞的增殖、分化和凋亡是受到极其精细调控的基本生命现象。与此相反，肿瘤细胞具有3个基本特征：一是细胞增殖失控；二是细胞分化障碍；三是细胞凋亡受阻。故中医药抗白血病的主要作用机制包括抗增殖、诱导分化和凋亡。

3.1抗白血病细胞增殖研究发现，许多中药及其有效成分在治疗白血病时，均有抑制细胞增殖的作用，其机制可能是通过干扰蛋白质的合成，阻断细胞周期等发挥抑制增殖的作用［2］。冬凌草甲素可显著降低Raji细胞的端粒酶活性，抑制细胞的生长，诱导细胞发生凋亡［11］，具有明显的体外抗白血病作用。紫杉醇作用于人白血病细胞株K562后可见细胞染色质浓聚和凋亡小体形成，流式细胞术检测显示细胞凋亡明显增加［12］，提示其有抑制K562细胞增殖及诱导凋亡的作用。孙震晓等［13］发现中药地椒乙酸乙酯萃取物对人白血病细胞株K562和HL60均有显著的抑制作用，且呈药物浓度依赖性，并可诱导肿瘤细胞凋亡。大蒜素随着浓度和作用时间的增加人早幼白血病HL60细胞的端粒酶活性显著降低，HL60细胞的增长被明显抑制［14］。姜黄素通过抑制蛋白质的合成抑制细胞增殖，如Ksam和转录因子E2F等合成，或降低核转录因子κB（nuclearfactorκB,NFκB）表达减少增殖［15,16］，或通过抑制环氧化酶2，降低NFκB活性，抑制细胞增殖。三七皂苷R1为中药三七总皂苷的主要成分之一，可显著抑制急性髓性白血病HL60细胞株增殖，且随着药物浓度增加抑制作用增强［17］。Zhang等［18］发现，As2O3在不同浓度时有不同的效果，低浓度（0.1～1μmol/L）时对细胞有增殖作用，可使κ端粒酶活性增加，而高浓度时则相反。

3.2诱导白血病细胞分化20世纪80年代以来，肿瘤细胞的诱导分化治疗已成为肿瘤治疗的研究热点之一。被国外学者称为“中国革命”的全反式维甲酸的研究及其在急性早幼粒细胞性白血病中的应用更推动了国内外诱导分化研究的进展。花宝金［19］报道，诱导白血病细胞分化的中药有效单体主要包括苷类、多糖类、胆酸盐类、有机酸类、甾醇类、含维甲类和其他成分。袁丁等［20］发现，竹节参总皂苷对体外培养的HL60细胞生长有一定抑制作用，其作用机制与诱导细胞分化和周期阻滞有关。人参皂苷可诱导K562生成血红蛋白，使U937向成熟单核巨噬细胞系分化［21］。杜振兰等［7］报道，猪胆汁酸钠既可诱导HL60向单核巨噬细胞分化，又可向中性粒细胞分化。As2O3在低剂量时能诱导细胞分化，而高剂量时促进细胞凋亡［22］。苦参碱可促使K562细胞向红细胞系分化，可能与改变磷脂酶A2特别是胞质型磷脂酶A2的活性及cmyc表达下降有关，而这些又可能与苦参碱改变基因的甲基化有关［23］。靛玉红通过抑制CDK2和上调PU1表达，使HL60细胞向中性粒细胞方向分化［24］。

3.3诱导白血病细胞凋亡中药可通过多种途径诱导白血病细胞凋亡，包括直接杀伤、细胞周期阻滞、影响凋亡基因表达、诱导分化、提高细胞因子及体内激素水平等。从三尖杉植物中提取出的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱，能抑制肿瘤细胞DNA合成，是一种周期非特异性药物，已用于急性非淋巴细胞白血病的治疗，疗效较好［25］。张晨等［26］报道雄黄体外对T淋巴细胞白血病细胞系CEM细胞的生长有抑制作用，流式细胞仪检测可见亚二倍体的凋亡细胞和凋亡相关蛋白Apo2.7表达的升高。丹参酮能通过下调细胞cmyc、bcl2以及端粒酶活性，上调cfos和p53，诱导细胞凋亡［27］。三尖杉酯碱、人参皂苷、苦参和熊胆等均可通过分化白血病细胞而诱导其凋亡。激素可引起某些肿瘤发生细胞凋亡，如糖皮质激素水平升高可引起淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤细胞凋亡的发生［28］。实验证明，白细胞介素2（interleukin2,IL2）和肿瘤坏死因子可引起靶细胞凋亡。人参、党参、黄芪、枸杞子、参三七、冬虫夏草和刺五加等补益类中药的煎剂及有效成分均有良好的促进IL2的产生，提高自然杀伤细胞和淋巴因子激活杀伤细胞活性，发挥抗肿瘤（白血病）的作用［29］。

4中药治疗白血病的其他研究

4.1逆转白血病多药耐药多药耐药（multidrugresistance,MDR）是白血病细胞免受化疗药物攻击最重要的细胞防御机制，是白血病化疗失败和复发的主要原因。多年来的研究表明，中药逆转白血病MDR已取得不少的成绩，从单味药到中药复方以及联合用药均收到了明显疗效。高娜等［30］报道，中药及其单体如汉防己、砒霜、冬凌草、鸦胆子、全蝎、薏苡仁、川芎嗪、人参皂苷Rg3和补骨脂素，中药复方如复方三根制剂（由虎杖根、藤梨根、水杨梅根、党参、白术、茯苓、山楂肉、甘草等组成）、复方拮新康（主要成分为甲基莲心碱，属于双苄基异喹啉生物碱）、复方天佛参口服液（由天门冬、西洋参、佛手、倒卵叶五加、猕猴桃根、蟾酥等配伍制成）等均能逆转白血病多药耐药。梁虹等［31］发现，As2O3逆转K562/A02细胞多药耐药的作用可能与其调控P糖蛋白和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的水平有关。浙贝母为临床常用的化痰散结类中药。李冬云等［32］报道，浙贝母生物碱具有逆转白血病多药耐药的生物活性。研究证实，浙贝母生物碱对高表达的耐药蛋白有明显的下调作用，并能增加急性白血病细胞内抗癌药物浓度。

4.2减轻化疗的毒副作用多项研究表明，参麦注射液（红参和麦冬提取物组成的注射液）可减轻急性白血病化疗毒副反应、减轻白血病蒽环类药物的化疗毒性，是一种安全、有效的化疗减毒增效药物［33,34］。马武开等［35］报道，中药解毒化瘀方能够减轻急性白血病化疗毒副反应，改善病人化疗期间生活质量。

4.3提高机体的免疫功能现代医学研究认为，白血病患者存在免疫功能低下，包括CD3及CD4下降、CD8升高、自然杀伤细胞活性减低、淋巴因子激活杀伤细胞活性低下等。许多扶正中药如人参、黄芪、枸杞子、茯苓、灵芝、女贞子和甘草等具有调节人体免疫功能、提高自然杀伤细胞和淋巴因子激活杀伤细胞活性、增加抗白血病能力的作用［36］。

4.4介导生物学治疗应用生物反应调节剂（biologicalresponsemodifier，BRM）治疗白血病是近些年来发展较快的一项新方法。这种治疗模式的特点是能针对白血病细胞的特异性靶点，有选择性地去除白血病细胞，克服耐药，清除微量残留白血病细胞，对提高急性白血病的疗效有较好的研究前景。如作用于CD33靶点的Mylotrag、HuM199，作用于CD45的抗CD45以及其他相关生物制品IL2、IL11和VEGF等在临床上的初步应用，均显示了较好的疗效。一些相关的研究证实了补益中药具有介导白血病生物学治疗的作用［29，37］。中药复方如养阴方、补血方、补益方等以及某些植物多糖，可诱发机体产生BRM，发挥抗白血病效果［38,39］。

5结语

中药已经广泛应用于白血病的治疗中，从中药复方到单味药及其有效成分均收到了明显疗效。但是临床多采用复方治疗，其机制在分子水平还没有彻底阐明，这就要求我们从单味中药及单一成分着手，筛选出中药中的有效成分。所以如何将生化领域、分子生物学、免疫学中的新技术、新方法引入到抗白血病药物的筛选，研制出效果好、不良反应小、可控的中药制剂来解除患者的病痛，是摆在我们面前的艰巨任务。

尽管中医药治疗本病取得了不少成果，但单用中药疗效欠佳，而中西医结合治疗可以极大提高存活率，降低复发率。中药可以减轻化疗药的毒副作用，起到减毒增效的作用。采用中西医结合是治疗白血病的必由之路，将两者有机结合也是亟待研究的课题。