ERCC1对晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗方案敏感性的研究

【摘要】目的 探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ERRC1表达高低与其对含铂类化疗方案疗效的预测。方法 采用回顾性研究，入组59例晚期NSCLC患者，均予以标准含铂方案化疗，按病理标本中ERCC1表达的高低分为ERCC1无或低表达组（A组）和ERCC1高表达组（B组），比较两组化疗有效率（RR）的差异。结论 ERCC1无表达或低表达者PFS高于高表达者。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重影响人类健康，其中非小细胞肺癌约占80%，且多数患者发现时已是晚期，肺癌患者的五年生存率只有15%，而晚期患者的五年生存率则不足5%[1]。治疗晚期NSCLC的主要选择仍是化疗，但化疗疗效目前已处于平台期，有效率仅为25-30%[2]，其中化疗药物耐药被认为是化疗疗效欠佳的主要原因[3]。

切除修复交叉互补基因1（ERCC1）是一种DNA修复基因，已有大量研究表示其表达的高低与肿瘤细胞对铂类药物敏感性相关[4]。本研究拟对标准含铂化疗的晚期NSCLC患者的病理标本以免疫组化法行ERCC1检测，分析其生存率，以进一步观察ERCC1表达对NSCLC患者铂类药物的敏感性。

1.资料与方法

1.1病例收集

选取我院呼吸科、肿瘤科自2008年1月至2013年5月期间经病理确诊的NSCLC患者。共入组59例患者，其中32例ERCC1无或低表达者为A组，27例ERCC1高表达者为B组;女性36人，男性23人;所有患者均经CT检查证实有可以测量的肿瘤病灶。排除标准：之前接受过化疗;PS评分>2分;存在严重合并症、严重器官功能障碍。

1.2治疗方法

所有患者均签署知情同意书后随机给予吉西他滨/顺铂（GP）或紫杉醇/顺铂（TP）方案化疗，具体方案：GP 方案： 吉西他滨 1000mg/m2，d1、8;顺铂25mg/m2，d1-3，q4w。TP方案： 多西紫杉醇 75mg /m2，VD， d1或紫杉醇 135～ 175mg/m2，VD，d1;顺铂 75mg/m2， VD， d1-3，q4w。能够耐受者给予标准4-6周期的化疗，此后根据病情维持化疗，不能耐受或失访者出组。

1.2.3 ERCC1的免疫组化检测及结果分析

采用免疫组织化学EnVision法检测NSCLC患者病理标本的分子标志物ERCC1，一抗为鼠抗人ERCC1单克隆抗体， 二抗为鼠兔通用抗体;具体操作按说明书步骤执行。

免疫组化结果分析采用人工半定量法，3+以位于细胞核的蛋白染色呈棕褐色为标准;染色强度评分：0定义为无表达，+定义为低表达，2+及以上定义为高表达。

1.2.4疗效评估

所有患者化疗前均进行肿瘤病理学检查，并予胸部CT、肾上腺超声、头颅CT或MRI等进行全身评估;每两个周期化疗结束后予以复查，再次全身评估。依据RECIST标准[5]评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效率（RR）计算：（CR+PR）/可评价病例数×100%。

1.2.5统计学处理

使用 SPSS13.0统计软件，率的比较使用x2检验，P<0.05认为差异显著，有统计学意义。

2.结果

两组化疗疗效的比较见表1，A组的治疗有效率为56.3%，B组为29.6%;A组的有效率明显高于B组，经统计学检验，两组间的比较有统计学差异（P =0.040）。

表1 两组化疗疗效的比较

观察指标

A组

（n=32）

B组

（n=27）

Χ2

P

CR（例数）

PR（例数）

SD（例数）

PD（例数）

18

6

8

8

8

11

RR（%）

56.3%

29.6%

4.210

0.040

3.讨论

肺癌常用化疗方案是以铂类为主，联合吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞等，但目前化疗有效率低，这可能与肿瘤病人的个体差异、肿瘤细胞对化疗药物的敏感性不同有关，所以依据耐药基因选择化疗药物是目前肿瘤化疗的必然趋势[6]。

ERCC1最早是在CHO细胞中被发现的[7]，它位于染色体19q13.2，是核苷酸切除修复通路（NER）中的重要基因，参与识别DNA损害和DN断的切除，而NER是DNA修复的一种重要途径，在顺铂耐药机制中起关键作用。已有多项研究发现，ERCC1的表达水平与铂类化疗药物疗效成负相关，Cobo M[8]等进行了一项针对晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验，发现ERCC1低表达组患者的有效率、无进展生存期均高于ERCC1高表达组，从而得出结论：ERCC1低表达者对含铂化疗方案更敏感。国内郑玲[9]、肖永营等[10]也分别研究并得出结论：ERCC1高表达者NSCLC患者对铂类耐药，低表达者对铂类药物疗效较好。本试验组通过回顾性对照研究，分析了59例行标准含铂化疗方案的NSCLC患者，亦得出结论：ERCC1无或低表达组的患者有效率明显高于ERCC1高表达的患者，即ERCC1低表达的患者可能对铂类化疗药物更敏感。希望本研究可以为肺癌个体化治疗提供依据，但本研究病例数量不多，且为回顾性研究，有待通过前瞻性随机对照研究进一步证实。

【参考文献】

[1] Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin， 2011， 61（2）：69-90.

[2] Zhou C， Ren S， Zhou S， et al. Predictive effects of ERCC1 and XRCC3 SNP on efficacy of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC patients[J]. Jpn J Clin Oncol， 2010， 40（10）：954-960.

[3] PAREDES A， BLANCO C， ELIZONDO M， et al. Expression of proteins associated with multidrug resistance and resistance to chemotherapy in lung cancer [ J ] . Arch Bronconeumo， 2007，43（9）： 479.

[4] RosellR， Lord RV， T aronM， et a.l DNA repair and cisplatin resistance in non-small cell lung cancer[ J]. Lung Cancer， 2002， 38（ 3）： 217-227.

[5] Eisenhauer E， Therasse P， Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. European journal of cancer. 2009， 45（2）： 228-247.

[6] Vilmar AC， Sorensen JB. Customising chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer： daily practice and perspectives[J]. Eur Respir Rev， 2011， 20（119）： 45-52.

[7] Sparreboom A，et al.Limited oral bioavailability and active epithelial excretion of paclitaxel （Taxol） caused by P-glycoprotein in the intestine. Proceedings of National Academy of sciences of United States of Amerca，1997 Mar 4;94（5）：2031-2035.

[8] ] COBO M， ISLA D， MASSUTI B， et al. Customizing cisplatinbased on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression： a phase Ⅲ trial in non-small cell lung cancer [ J ] . J Clin Oncol， 2007， 25（19）： 2747.

[9]郑玲，伍建蓉等. ERCC1 预测晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗敏感性的临床研究[J]. 实用癌症杂志.2013，28（1）：38-41.

[10] 肖永营，等.非小细胞肺癌患者 ERCC1蛋白表达与铂类标准方案化疗敏感性的关系研究[J].临床肿瘤学杂志，2007，12（5）：339-342.