天然生物降解高分子材料在药物缓释领域的应用

【摘 要】天然生物降解高分子材料来源广泛，成本低廉，具有良好的生物相容性与可降解性，是药物缓释载体的首选材料。本文简要综述了常见的天然生物降解高分子材料在药物缓释领域的应用，并对其发展趋势进行了展望。

【关键词】生物降解；天然；高分子；药物缓释

近年来，高分子材料被越来越多地应用于生物医药领域，其中尤以可生物降解高分子材料最为引人关注。这类材料不仅具备可生物降解性和生物相容性，还能在体内降解成小分子化合物，从而被基体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用[1]。生物降解高分子材料被广泛用于药物缓释载体、医用手术缝合线、骨内固定材料、组织工程材料等，其中尤以用作药物缓释载体的研究最为广泛而深入。

药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等方式，将小分子药物以适当的浓度持续的释放出来。药物缓释体系有利于提高药物疗效、降低毒副作用，使药物能在指定时间内按预定的速度释放到指定的部位，使药物在体内能够保持有效浓度，减小或消除副作用[2]。目前，用于充当药物缓释载体的生物降解高分子材料主要包括天然高分子与合成高分子两大类。本文主要综述了天然生物降解高分子材料在药物缓释领域的应用，并将其分为以下几类：

1、蛋白质类

（1）丝素蛋白

丝素蛋白是一种源于蚕丝的天然高分子材料，其性质稳定、无毒、廉价易得，具有良好的生物降解性和生物相容性。目前，丝素蛋白作为药物缓释载体的研究主要集中于丝素微球、丝素凝胶以及丝素膜三类。

丝素蛋白与其他天然高分子材料可以复合制得缓释微球/微囊。韩龙龙等[3]研究了丝素蛋白-海藻酸盐缓释微胶囊的结构和释药性能。研究发现，复合微囊中的丝素蛋白与海藻酸盐分子间有静电和氢键作用，交联剂戊二醛对微囊外层的丝素蛋白也有交联固化作用，使得丝素蛋白与药物间的物理交联作用加强，药物包封率提高。

水凝胶药物释放系统中，药物通常以包埋或吸附的方式固定在凝胶中。当环境（如温度、pH值或离子强度等）改变时，凝胶表面的孔洞变大，药物便能从孔洞中释放出来[4]。卢敏等[5]制备出具有交联结构的丝素蛋白/聚氨酯（SF/PU）水凝胶。通过扫描电子显微镜（SEM）观察到SF/PU水凝胶具有多孔结构，药物释放时间达到10h以上。马晓晔等[6]通过自由基聚合的方法合成制备了自膨胀PAAS-SF semi-IPN水凝胶（聚丙烯酸钠-丝素半互穿网络水凝胶），发现随着水凝胶中丝素蛋白含量的增加，凝胶的膨胀率增大，压缩强度减小，药物释放速率加快。

丝素蛋白膜是一种多孔网状结构的天然聚氨基酸膜。吴莉[7]以盐酸利多卡因为模型药物，丝素蛋白为膜材，制备了盐酸利多卡因丝素蛋白双层膜。实验证明，双层丝素膜比单层膜有更明显的缓释作用。陈建勇等[8]研究认为离子化药物在丝素膜上的渗透性对外部溶液的pH值有良好的响应性能。当丝素膜荷电与药物离子荷电不同时，药物的渗透速度变慢；当丝素膜的荷电与药物荷电相同时，药物的透过速度加快。因此，可将丝素膜制成药物渗透速度调控膜。

（2）胶原

胶原是人体内含量最丰富的蛋白质，胶原具有生物相容性和弱的免疫原性，并且具有高度亲水性、透氧性等优点，因此是优良的药物载体。胶原膜可解决非水溶性药物的局部给药问题，可将非水溶性药物颗粒均匀分散在胶原基质中，制成混合药膜。

廖红胜等[9]制备了纳米羟基磷灰石/胶原材料复合硫酸庆大霉素缓释系统（nano-HA/C-GM-DDS），并观察其体内释药效力。研究证实，nano-HA/C-GM-DDS在体内有较好的缓慢释放效应，是一种较好的治疗骨组织感染的生物材料。梁兴宇等[10]采用煅烧挂浆法制备了胶原缓释微球复合硫酸钙/冻干骨支架，并且研究该种植体的细胞相容性。结果发现，制得的支架能促进成骨细胞的生长，并且发现细胞有向空隙内部长入的趋势，经过表面修饰后的支架较原来的细胞相容性有了明显提高。

（3）纤维蛋白

纤维蛋白粘合剂是由多种血浆蛋白成分组成的一种复合制剂，其主要成分为纤维蛋白原/ 凝血Ⅷ因子（主体胶）和凝血酶（催化剂），经过简单处理后便可形成纤维蛋白凝胶。该凝胶为三维网状结构，网眼可以形成储药库，将治疗用的药物包合在凝胶内[11]。随着凝胶被逐渐吸收和降解，药物便可缓慢释放，从而产生理想的药物定向缓释作用。

张宏伟等[12]探讨了在大鼠坐骨神经损伤后，局部应用纤维蛋白凝胶（FG）-他克莫司（FK506）药物缓释系统对神经再生的影响。研究证明，FG-FK506药物缓释系统在大鼠坐骨神经再生中起到明显促进作用。Kawasaki等[13]在生物胶缓释作用的体外实验中发现，胶内所含抗肿瘤药物的释放与胶内外药物的浓度差密切相关。白波等[14]认为纤维蛋白凝胶的浓度及含水量对药物的释放有影响，凝胶浓度过高，则网孔越致密，药物贮存效果降低，影响药物的释放速度和时间。

2、壳聚糖类

壳聚糖是一种天然的生物高分子线形多糖，其广泛存在于低等植物菌类、藻类的细胞，节肢动物虾、蟹、昆虫的外壳，贝类、软体动物的外壳中，是地球上仅次于植物纤维的第二大生物资源。壳聚糖具有良好的生物相容性、降解性、低毒性，在药物载体方面得到大量的应用与研究。目前，壳聚糖缓释体系主要分为：壳聚糖微球、壳聚糖纳米粒子、壳聚糖缓释膜、壳聚糖缓释凝胶四种类型。

曲凤华等[15]采用乳化-化学交联法制备壳聚糖微球及壳聚糖-明胶复合物微球。在对壳聚糖药物缓释的研究基础上，对壳聚糖复合明胶后，对药物缓释的影响情况进行了研究探索，研制出阿司匹林壳聚糖-明胶微球，为阿司匹林提供了一种理想的缓释载体。吴永军[16]用红色无定形纳米硒，辅以壳聚糖、玉米淀粉，合成出了纳米硒-壳聚糖复合颗粒，在模拟消化液中研究了复合物的硒缓释行为，考察了模拟消化液酸碱值、缓释温度、缓释时间对硒释放率的影响，得到了含硒复合物的最佳缓释条件。董亮等[17]以壳聚糖和羧甲基壳聚糖混合物作为基质，采用溶剂挥发法制备丹皮酚药膜，以体外释放法研究药膜对丹皮酚的控释能力。结果发现以1∶1的壳聚糖和羧甲基壳聚糖混合为溶质（甘油含量为2%）制备的药膜具有较理想的物理性质和药物缓释能力。林友文等[18]研究了不同配比、不同pH对壳聚糖/甘油磷酸钠（CS/GPS）水凝胶的温敏性及载药凝胶缓释性能影响，发现一定配比CS/GPS体系在37℃具有快速凝胶化特性，证实了温敏性载药凝胶对药物具有缓释作用。

3、淀粉类

淀粉作为一种可生物降解的高分子材料，来源丰富，价格低廉，具有良好的可降解性和生物相容性，尤其是支链淀粉天生具有螺旋状孔洞结构，可作为药物载体制成淀粉微球、淀粉膜等形式。

李仲谨等[19]以可溶性淀粉作为原料，N，N′-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，采用包埋法制备了氟苯尼考淀粉微球，采用体外动态释药法评价其释药特征。研究发现，氟苯尼考淀粉微球体外释药规律符合一级释放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程。李增和等[20]将聚乙烯醇（PVA）溶解后与淀粉（St）共混制得聚乙烯醇/淀粉复合膜，并考察了m（St）∶m（PVA）、反应温度、增塑剂、交联剂用量、反应时间对薄膜性能的影响，优化了实验条件，最终制得拉伸强度、断裂伸长率较大，吸水率和透NH4+率均较低，共混体系的相容性好的薄膜。

4、展望

天然高分子材料相比合成高分子材料，具有更好的生物相容性、低毒性、可降解性。未来在天然高分子材料在药物缓释方面的研究将侧重于多种材料的复合改性（包括与无机材料复合、天然高分子之间复合、与合成高分子复合等）、缓释载体构建以及临床应用研究。随着科技的不断进步，天然高分子必将在医药领域发挥更积极的作用。

【参考文献】

[1] Paquette DW， Ryan ME， Wilder RS. Locally Delivered Antimicrobials： Clinical Evidence and Relevance[J]. J Dent Hyg.2008；82 Supp 13： 10-15.

[2]金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（25）：4699-4702.

[3]韩龙龙，张幼珠，尹桂波.再生丝素蛋白/海藻酸盐包药微胶囊的结构与释药性能[J].精细化工，2004，21（7）：521-524.

[4]张晟，杜建，孙蕊，等.蛋白质、多肽类药物控制释放体系的研究[J].高分子通报，2005（1）：14-19.

[5]卢敏，张海龙，杨伟平.丝素蛋白/聚氨酯水凝胶的制备及其释药性能[J].化工新型材料，2012，40（9）：50-52.

[6]马晓晔，施丽君，周涓，等.聚丙烯酸钠和丝素蛋白自膨胀水凝胶的制备及其释药性能[J].有机化学，2013，33（5）：1080-1087.

[7]吴莉，周欣颖，张学农.利多卡因丝素蛋白双层膜制备及其生物相容性研究[J]. 中国新药杂志，2010，19（2）：161-167.

[8]陈建勇，刘冠峰，沈之荃.丝素膜上药物渗透量对溶液pH值的响应[J].功能高分子学报，1997，10（3）：387-392.

[9]廖红胜，刘勇，杨述华，等.纳米羟基磷灰石/胶原材料复合硫酸庆大霉素缓释系统体内释放实验[J].华中科技大学学报（医学版），2010，39（6）：822-824.

[10]蔡明铭，赵敏.更昔洛韦-纤维蛋白胶-羊膜复合物的缓释特性[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（3）：419-422.

[11]梁兴宇，王东，孙海钰，等.TGF-β胶原缓释微球复合新型生物活性多孔支架的制备以及其细胞相容性的研究[J].中国医疗前沿，2011，6（8）：5-6.

[12]张宏伟，纪云国，单伟，等.纤维蛋白凝胶-他克莫司药物缓释系统对大鼠坐骨神经损伤修复作用的实验研究[J].中国医药指南，2013，11（10）：467-468.

[13] Kawasaki H， Shimizu T， Takakura K， et al. Pharmaco-dynamic study of mitomycin C mixed with fibrin glue for treatment of malignantbrain tumors[J]. No Shinkei Geka， 1994， 22（9）： 819-825.

[14]白波，韩大庆，吴景明，等.生物蛋白胶作为化疗药物载体治疗骨肉瘤的意义[J].广州医学院学报，2005，33（5）：22-24.

[15]曲凤华，栗明献，陈微，等.壳聚糖微球及壳聚糖-明胶复合物微球的制备及缓释性能研究[J].化工科技，2012，20（3）：43-48.

[16]吴永军.纳米硒-壳聚糖复合物缓释作用研究[J].食品工业科技，2012，33（22）：141-145.

[17]董亮，崔华雷，尹辉，等.丹皮酚-壳聚糖膜的制备及丹皮酚缓释性的研究[J]. 陕西中医，2012，33（3）：357-359.

[18]林友文，方圆圆，孟晓丹.壳聚糖凝胶的温敏性及其药物缓释性能研究[J]. 福建医科大学学报，2009，43（1）：37-41.

[19]李仲谨，田晓静，杨威.氟苯尼考淀粉微球的制备及缓释性能的研究[J].食品工业科技，2011（2）：205-207.

[20]李增和，丛洪杰，杨柳，等.淀粉/聚乙烯醇全降解缓释塑料薄膜的制备与性能研究[J].化工科技，2010（6）：29-33