足细胞在肾小球疾病中的认识进展

[摘要] 足细胞（podocyte）为高度特异性的终末期分化细胞，当其在出现损伤、凋亡，进而坏死、脱落、缺失，就会引起细胞数量减少和密度降低，导致肾小球进行性硬化，最终导致肾功能丧失。随着近年对肾脏足细胞损伤的进一步研究发现，在多种原发性或继发性的肾小球疾病发生发展过程中，足细胞损伤后数量减少和密度减低，使肾小球硬化进程发展至终末期，足细胞的损伤性疾病先后在大鼠与人类足细胞的抗原相关方面的研究取得了重要的进展。足细胞的损伤并与几类常见疾病密切相关，故本文就足细胞在膜性肾病，肾小球硬化和糖尿病肾病以及肾小球纤维化等方面的进展作一综述。

[关键词] 足细胞；肾小球纤维化；凋亡；糖尿病肾病

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）23-42-03

有研究表明，绝大部分原发性或继发性的肾小球疾病的发生发展，在临床中均以足细胞的异常为表现，足细胞损伤后可以发生凋亡、脱落并通过尿液排出，研究这些病变后脱落的足细胞及其脱落的足细胞分子所表达的不同，可以反映出病变的性质以及严重程度[1]。

1 足细胞的概述

足细胞（podocyte）是贴覆于肾小球毛细血管基底膜外面的终末期分化细胞，在肾小球基底膜（GBM）的表面上形成了足突样的突起而得名，在邻近的足突之间形成如指状互相嵌合相接的栅栏状结构为裂孔，裂孔之间约为30～40nm，其表面被覆一层4～6nm的链状结构，由非常薄的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）相接，水以及小分子溶质在GBM可自由穿行，但是较大分子物质不能通透如血浆蛋白之类，因此成为滤过和阻止蛋白等大分子物质的终极屏障[2]。完整的裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）是滤过屏障通透性的关键因素，而裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）上的膜蛋白通常与肾小球蛋白尿有着较密切的关系，裂孔膜蛋白在通过同种二聚体的形成能自行结合成拉链样构造，形成裂孔隔膜（slit diaphragm，SD）的分子基础[3]。足细胞有着特殊的功能，在正常情况下，能够合成肾小球基底膜（GBM）的完整成分，并保持肾小球基底膜（GBM）的正常形态结构，调节蛋白质分子过滤的电荷屏障并平衡肾小球内毛细血管的静水压力和维持肾小球毛细血管网的空间结构，因此足细胞是维持肾小球滤过膜最后屏障功能与结构的主要细胞[4-5]。

2 足细胞凋亡与膜性肾病（MN）发生发展的关系

膜性肾病（MN）的发病机制目前尚未完全研究明确，但随着近年来肾病学界不断的深入讨论与研究，膜性肾病（MN）的发生机制有了长足的进展。早在1959年，Heymann成功的研制出了Heymann肾炎模型，Heymann肾炎模型的病理和临床表现与人类的膜性肾病（MN）极为相似[6]。研究发现，膜性肾病（MN）动物模型表面足细胞上有主要致病的相对抗原megalin（足细胞阴离子）巨蛋白，但是在人类的肾组织足细胞上不表达megalin（足细胞阴离子）抗原。2002年Ronco和Debiec等发现并证实了人类膜性肾病（MN）抗原的存在，他们发现新生儿膜性肾病（MN）是由于其体内产生了抗肾小球的足细胞膜蛋白抗体，发病原因是由于体内缺乏中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）的母体怀有正常胎儿时产生的针对中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）的抗体，这种抗体在通过胎盘进入胎儿体内，与患儿足细胞上的中性内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）抗原开始结合，形成免疫复合物（IC），致使新生儿膜性肾病（MN）发生[7]。1980年，salant等第一次报道补体在膜性肾病（MN）中的作用，随着近年的逐步讨论并证实了主要的原因是膜攻击复合物C5b-9在引起的足细胞损伤等方面的重要作用，膜攻击复合物C5b-9影响着足细胞功能和结构的稳定，膜攻击复合物C5b-9插入到足细胞后，可使nephrin和细胞骨架的肌动蛋白解离，从而破坏nephrin的正常功能，膜攻击复合物C5b-9还能够对足细胞造成DNA损伤，主要是足细胞细胞的周期抑制基因P53的增加，同时P21增加和足细胞的有丝分裂延缓，此现象能够在体外培养的膜攻击复合物C5b-9引起的PHN模型损伤中体现[8-9]。2009年，Beck等发现，足细胞上的M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R）是人类膜性肾病（MN）免疫性损伤的致病抗原，且70%左右的膜性肾病（MN）患者可在血清及免疫复合物中测到抗PLA2R抗体[10-12]。

3 足细胞在糖尿病肾病（DN）的表现

Steffes和Beng等，在25年前从糖尿病大鼠的实验中首次阐述了足细胞（podocyte）的足突增宽，并在后来的1型糖尿病患者身上得到了证实，研究中发现足突增宽和尿蛋白的排泄率有直接的相关性[13-14]。而且有研究单位曾对1型、2型糖尿病足细胞密度与绝对数目进行同时测验，发现两者都有在减少。欧洲的Dallavestra等[15]，同样在研究2型糖尿病的时候发现了足细胞密度减少要比足细胞的绝对数目减少和蛋白尿出现与严重程度有关系[16-18]。在糖尿病出现微量蛋白尿的时候，足细胞密度开始减低，当出现大量蛋白尿的时候，足细胞的密度下降的更为显著，同时足细胞的宽度也在随着增加，足细胞的数量减少。临床研究，在53%的微量白蛋白糖尿病患者尿中能够检验到足细胞，则大量出现白蛋白尿的患者的尿里足细胞的检出率可以升至80%左右的水平，而正常的白蛋白排泄率与健康人的对照则检测不到尿足细胞。足细胞减少严重的时候，肾小球硬化和血肌酐升高的发生率明显增加。足细胞与裂孔膜蛋白Nephrin及Podcin在糖尿病肾病（DN）的发生发展起着重要的作用，近年，对糖尿病肾病（DN）患者的足细胞特有蛋白的分子表达进行了实验，Pa-tari等[19]用westembbot的方法去检测1型糖尿病患者尿中的Nephrin的排泄情况，研究发现，正常白蛋白尿30%的患者为阳性，微量白蛋白尿的患者中17%为阳性，大量的白蛋白尿患者28%为阳性。这些研究结果不能与病理平行相论，在产生大量蛋白尿之前就有足细胞的损伤了，与往常认为的足细胞损伤在肾病较后的阶段相互不一致，有研究者检验了乙型糖尿病患者肾穿标本中的足细胞，nephrin mRNA表述的产物下调CDEAP的表达并没减少，从而证实Nephrinm的下调不因为足细胞丢失导致，故Nephrinm与足细胞保持一定完整性相关[20]。

4 足细胞与肾小球纤维化的认识进展

足细胞损伤后数目减少在Ⅱ型糖尿病及糖尿病肾病（DN）患者中与早期观察指标的尿微量白蛋白有密切的关系[21-22]。Ragtalunan等[23]发现，这也是最早的关于足细胞数目减少与肾小球纤维化及硬化关系的研究。肾小球纤维化是以慢性肾脏功能衰竭为病理性的基础，肾小球发生纤维化时，由于受各种损伤因子进行的作用，使其正常肾小管的上皮细胞数量显著减少甚至消失，进而引起了肾小管上皮细胞发生了坏死以及凋亡。在已经纤维化了的肾脏组织中，产生细胞出外基质的主要细胞，成纤维细胞及肌成纤维细胞有超过1/3起源于肾小管的上皮细胞一在sMA阳性肌成纤维细胞的数目和肾小管间质纤维化的严重程度之间也存在较为显著的正相关，是肾间质的纤维化过程里细胞外基质沉积中的最主要来源，其数量也是判断疾病预后的最重要指标。其一是由于在各种损伤因子的作用下，肾小管上皮细胞发生了坏死或凋亡。其二，它也可能会发生相应的适应性转化，并转分化成为具有成纤维细胞及肌成纤维细胞的活性，产生出大量的细胞外基质，进而促进了肾间质纤维化。

在实验大鼠的Ⅱ型糖尿病中，Hoshi等[24]研究发现Zuker肥胖的大鼠的足细胞损伤要早于局灶性阶段性肾小球硬化（FSGS），无系膜细胞增生和基质产生。KIM等[25]对实验大鼠研究发现，单次注射于大鼠氨基核苷嘌呤霉素（PAN）引起大鼠足细胞大量减少，当重复进行注射后则出现了大鼠足细胞大量减少而且在肾小球足细胞减少的位置出现了肾小球硬化，且足细胞减少的越多肾小球硬化开始发展时，由于足细胞缺乏增殖能力，无法增加已经损失的足细胞，引起足细胞损伤位点，肾小球基底膜（GBM）[26]，GBM位置因为足细胞的丢失而引起毛细血管袢的张力与静水压的平衡被打乱。毛细血管袢在静水压的作用下逐渐的膨胀[27]，使得暴露肾小球基底膜（GBM）与胞曼裹壁层上皮细胞发生粘连，使得肾小球发生节段性硬化（FSGS），大量蛋白渗出，最终毛细血管袢透明变性形成瘢痕，有资料研究显示，足细胞数量减少10%～20%时肾小球的硬化及纤维化开始形成[28]。

5 展望

综上所述，多种因素都能引起足细胞的损伤，本文以免疫性损伤和代谢性因素等方面引起的足细胞损伤阐述足细胞受损伤后发生的形态的改变，如足突融合，细胞肥大，细胞凋亡等，并导致肾小球基底膜（GBM）脱落，使肾小球内足细胞数目减少或足细胞的密度减低，从而开始导致了肾小球纤维化硬化的进程并逐步发展至终末肾病期。了解和研究足细胞损伤在不同肾小球疾病中的不同时期表现将为肾小球疾病的进展发挥新的思路。

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（收稿日期：2013-11-13）