用创新斩断癌魔补给线

这是一张棱角分明、略显清瘦的脸。或许是从小干惯农活儿的原因，他的手比常人要大些。坐在记者面前，卞修武温文尔雅、思路清晰。追问之下才知道，他昨晚与同事们讨论课题又是熬到凌晨4点才休息。

正是这个第三军医大学自己培养的学者，带领一群几乎没有海外留学经历的“70后”，历时22年不懈探索，在斩断肿瘤细胞营养补给线的研究中取得了系列创新成果，为抗肿瘤血管生成治疗提供了新的分子靶点，开辟了血管生成研究新领域，指导了癌症的临床诊断和治疗。这项名为“肿瘤血管生成机制及其在抗血管生成治疗中的应用”的项目因此成为西南医院第3个、也是第三医大第7个国家一等奖。

如今，身上的光环尚未褪去，卞修武带领团队又开始向着新的科研目标冲刺。

搞科研就要瞄准最前沿

在大多数人眼里，病理科是一个辅助科室，是给临床科室服务的。而作为一名病理学专家的卞修武却偏偏在这个领域耕耘，并获得丰硕成果。

其实病理是基础医学和临床医学的桥梁，“病理学乃医学之本”，它不直接接触病人，而是通过显微镜对标本进行最后诊断，再由临床医生诊治手术，是“医生的医生”。虽说病理工作意义重大，可近些年来在我国却不太受医科学生的“待见”。原因有二，一是病理诊断工作又脏又累，责任大、风险大，而从事病理研究更是一项非常清苦、枯燥的工作，每天面对的除了病理切片就是实验数据；二是由于不是医院的主要经济效益科室，个人收入也比较低。

但从皖西农村走出来的卞修武却选择了病理，而且在病理学医、教、研一线一干就是20多年。

卞修武出生于安徽寿县的一个偏僻村庄，为了挣工分，他每天上学前后都要干农活。多年以后，他依然忘不了7岁那年开始下地干活儿的情形，那时他还没有一把铁锹高，一天仅挣2分钱。江淮大地，人杰地灵，却常受水灾。每年夏季淮河汛期来临之际，全村老少都要带上口粮，拉着牲畜，住进堤坝上的简易草棚内，“草棚内潮湿、蚊虫多，没有桌子，就趴在小板凳上写作业。”

在这样的条件下，农家小子卞修武创造了一个奇迹——高考生物学满分，被第三军医大学提前录取。接到录取通知书那天，他正在田里干活儿。而他也成为全公社，乃至卞氏家族的第一个大学生。

中小学时期的卞修武经受过家境的贫寒和体弱多病的折磨。1981年，他来到第三军医大学，第一次上食堂竟一口气吃了12个包子。在学校里，他话不多，但却极其刻苦，整天埋头学习。到了毕业时，由于学习成绩优异，卞修武被推荐为免试硕士研究生。尽管当时临床科室的老师对他的临床思维和动手能力高度赞赏，内向的他还是鼓起勇气选择当时竞争激烈的病理学教研室。

回忆起和卞修武第一次面对面接触，时任教研室主任的著名病理学家史景泉教授很开心，“他来到我的办公室毛遂自荐，请求读我的研究生。我知道这个孩子，以前就听人说过他刻苦努力，成绩很好，是个好苗子。”

最终，经过专业知识面试、笔试以及英语翻译甚至钢笔字书写等方面的考核，卞修武被选中。史教授说：“我很高兴收了这样一个学生，觉得这孩子的性格很适合做科研。我很多没做完的研究，他一定能够继承下来。”

史教授没有看走眼。可他没有想到，一读研究生，卞修武就让他大吃一惊。

当时，第三军医大学烧伤研究最强、最有名，病理学教研室里研究生都在做烧伤的病理研究，可年纪轻轻的卞修武却想选择肿瘤做研究。癌症来势汹汹，又缺乏有效的治疗手段，很多人都谈癌色变。放着简单的不做，为啥非要搞这么复杂的？史教授劝他，可他就是一根筋。当时肿瘤病理里面，脑肿瘤研究得比较少。恶性脑胶质瘤十分顽固，特别容易复发，它像韭菜一样，割掉了还会再长。同时，上世纪80年代神经科学刚刚兴起，有很好的发展前途，选这样一个课题既跟得上前沿又将是重点领域。

“一个病理学科只研究烧伤是不够的，要与国内外病理同行合作与交流，扩大学术影响，还需要建立肿瘤研究团队，体现研究水平。搞科研就要瞄准最前沿！”卞修武说，大胆设想，小心求证，一定能做得很好。从1987年开始，怎样把癌细胞这种恶性细胞管住、管好成为他钻研的课题。

曾经只有一个人的战斗

病理科的一间会议室墙上挂满了各种肿瘤血管的照片，这些血管弯曲复杂，和我们常见的血管照片完全不同。

“这20多年，我只做了一件事情，就是研究肿瘤里面的血管。”卞修武说得很轻松。然而为了能够沿着这个方向走下去，他付出了常人难以想象的艰辛。

从事病理研究是一项非常枯燥的工作，很多人都觉得这个工作很没意思。但卞修武却不这么认为，他说病理研究就是要“从没意思中找意思”。病理科医生天天看切片，大家都在关注癌细胞，很少有人去关注血管。其实，肿瘤细胞的生长和转移，离不开血管为其输送养分。只要阻断了这些“补给线”，就能防止癌细胞的生成和转移。

1971年，美国哈佛大学医学院弗克曼教授提出要减少肿瘤血管生成，“饿死”肿瘤细胞（抗血管生成治疗）的设想。20年后，刚成为博士研究生的卞修武看到了这篇论文，如获至宝。那段时间里，他发疯似地天天泡在图书馆找各种文献。也正是从那时起，他开始聚焦与肿瘤细胞交织在一起的形态各异的血管，并将肿瘤血管分布最为丰富和复杂的脑胶质瘤作为研究重点。

弗克曼教授是公认的世界抗肿瘤血管生成研究第一人，可按照这套理论开发的抗肿瘤血管生成药物，临床用药效果不佳。这提示肿瘤内的血管可能具有不同的特性，使得现有药物无法对其生长进行有效阻击。翻阅文献，仔细观察病理切片，卞修武注意到了这点。

“与弗克曼等学者更多关注肿瘤细胞里为什么会有那么多血管长入、如何抑制其生长不同，我们主要关注的是为什么肿瘤里长的血管不一样，这种不同对于诊断和临床治疗策略的调整有何价值。”卞修武解释说。

这条科研之路异常艰辛。从1991年课题正式立项开始一直到1995年，除了老师的指导，他都是一个人默默地在这条路上耕耘。直到他开始带硕士研究生，才算第一次有了帮手。然而，能帮忙的仅仅是他的学生。那些年里，由于选择的课题难度大，又是基础研究，他一度没有获得任何奖项。直到1999年，他的课题才获得了一项军队科技进步二等奖。此后，他又坚持近10年不申报成果奖励。其实，搞基础研究，要的就是这样的精神。只有敢把冷板凳坐穿，忍受常人难以忍受的寂寞，才能取得别人难以企及的成就，推动科学向前发展。

史教授回忆说，很多个清晨，他来到办公室，看见卞修武盖着军大衣，靠在沙发上眯着眼，就知道他又通宵了。“那时我心里很难过，对他说，孩子你受苦了，怎么就不告诉我呢，没有人要求你做得更多啊。”但他却笑笑说“不累”。

几年前，卞修武熬了一个通宵后左脸突发面瘫，左眼眼睑不能控制。他就想出一个办法：用胶布将左眼的上下眼睑贴住，继续搞实验。大家很好奇卞修武到底有什么秘诀可以保持这么充沛的精力，他笑着指了指办公桌上一个小闹钟。原来，每当他实在瞌睡了就调好闹钟睡上10分钟，闹铃响了再起来继续工作……如此循环着度过在办公室里的一夜又一夜。

史教授时常感叹，“他太努力了，很多人已经习惯躺在功劳簿上睡觉了，但他还在熬通宵。每当看见他通宵写课题申报，撰写学术论文，我就在想，他少睡了一个晚上，可他自己和这个领域又往前进步了。”一直到2006年，卞修武当上了科主任，团队才开始逐步扩展。正是从那前后，平轶芳、姚小红、余时沧、蒋雪峰、王清良、徐承平、张华蓉、许森林等人才正式成为团队的骨干成员，他们中大部分是卞修武培养的学生。学术影响扩大了，如今团队吸引了大批海内外专家加盟，越来越强大。

始终站在国际科研潮头

显微镜下无数个日夜，卞修武领衔科研团队对5万多例肿瘤标本病理进行逐一分析，对多类型肿瘤微血管形态、结构及免疫表型特征进行了病理学研究，总结提炼出肿瘤微血管的8种不同类型，发现它们与肿瘤分类、分化及恶性程度密切相关。最终，他们在世界上第一个提出了”肿瘤微血管构筑表型异质性“概念，认为不同肿瘤之间，血管存在差异性，不能用同一种药物去抑制肿瘤的血管生成。

这个研究吸引了世界医学界的目光，把肿瘤血管生成和抑制血管生成研究带进一个全新阶段。

2002年，卞修武作为访问学者到美国健康研究所国立癌症研究分子免疫研究室做短期学术交流和研究工作。对于这次出国，受卞修武感染和邀请，从该所回国加入卞修武团队的张厦教授颇有感触，“在这个研究所做学术报告时，他结合自己的科研发现，介绍了当时在肿瘤血管生成领域的进展和不足，提出了肿瘤血管异质性的新观点。会后，澳本汉姆对我说，‘卞，不可思议，非常优秀！’”

“这一个多月里，他天天钻在实验室。直到回国前一天还在实验室进行免疫标记，一直到凌晨2点多，把我们没做出来的结果漂亮地展示出来了！”张厦说，卞修武在学习的同时，也在影响着对方。回来后，卞修武与该所建立了良好的合作关系。如今，西南医院病理研究所已经可以和该所并驾齐驱。

2007年，卞修武团队从人脑少突-星形细胞瘤中成功鉴定了仅占肿瘤细胞总量约1%的肿瘤干细胞；2009年，以卞修武为首席科学家的国家“973”计划中首个肿瘤干细胞项目在西南医院启动。

他们发现，肿瘤干细胞与新生微血管是近邻，它可以产生更大量的血管生成因子，“引诱”血管延伸向自己靠拢（旁分泌）；肿瘤干细胞还具有直接变为血管内皮细胞的潜能，直接参与血管生成（转分化）；肿瘤干细胞还可以通过构建肿瘤细胞间通道，形成无内皮的“模拟血管”（血管拟态）。基于大量的实验数据，他们首次提出并证明肿瘤干细胞触发和参与血管新生的“三通路”假说，揭示了肿瘤血管生成的始动细胞机制。他们还在世界上率先证明，肿瘤干细胞是抗血管生成的重要细胞靶标。国际权威杂志《神经外科》主编撰文称赞：“这是一项完美的研究。”

开创肿瘤诊治研究新领域

瞄准前沿，但不跟踪；结合基础，但求创新。这是卞修武的科研理念。简单来说，要始终紧盯国际前沿，知道最前沿的研究在哪里。但如果仅仅是跟随就会永远在别人屁股后面，只有结合最前沿的研究，挑战别人没有涉足的领域，才能走出自己的天地。同时，搞科研一定要站在前人研究的基础之上，结合自己工作中的发现，并不断创新。只有坚持这两点，才能引领科研的发展。

做完“诱导分子对血管生成的影响”课题后，卞修武有一段时间很迷茫。下一步的研究究竟应该怎么做，科研应该怎么深入？

在显微镜下反复分析切片，他发现，肿瘤中不仅生成血管，还生成淋巴管等脉管，于是开始进行“脉管新生及其异质性”研究。课题结束后，他了解到，国际上刚刚有人发现了肿瘤干细胞。究竟肿瘤干细胞对血管生成有什么影响呢？他又开始了“肿瘤干细胞在血管生成方面的始动作用”研究……卞修武就是沿着这样的思路一点点地把研究深入，把肿瘤血管生成的庞杂世界慢慢呈现在我们眼前。

在研究工作中，卞修武结识了时任香港中文大学医学院特聘教授的孔祥复院士，并开展了合作交流。孔院士在生物制药研究和药物市场推广上面是国际知名专家。“当时看见卞教授团队的基础研究如此扎实、且有很强前瞻性。我觉得卞教授团队的科研成果，是对全世界癌症患者的一个巨大福音。”孔院士说。看到这个项目的巨大前景，他决心投身到这个项目中来，并加入团队。

2010年11月，孔祥复院士被聘为西南医院终身教授、西南癌症中心名誉主任。

2009年12月，西南医院投入2000万元，组建了西南癌症中心。该中心使病理学科实现质的飞跃，成为国内外肿瘤专家集临床和基础研究于一体的平台，实现了资源共享。

在孔院士的推动和指导下，同时结合癌症中心的优秀平台，卞修武团队根据其基础科研成果，进行药物试验后研发的抗癌药物——诺帝，顺利完成临床前研究。这将是全球首个针对肿瘤干细胞的抗血管生成小分子化合物。

最终，这项名为“肿瘤血管生成机制及其在抗血管生成治疗中的应用”的项目获得国家科学技术进步奖一等奖。评奖材料中写道，这个项目以脑胶质瘤和肝癌为主要研究材料，针对血管生成机制和抗血管生成治疗肿瘤领域两大关键科学问题，揭示了肿瘤血管生成的发生、发展规律，创立了肿瘤微血管异质性理论体系；阐明了肿瘤血管生成始动细胞及其分子机制，开创了肿瘤干细胞研究新领域；发现抗血管生成治疗新靶点，建立了肿瘤诊治系列新技术。

打造一流病理学科研队伍

什么都能缺，就是不能给学生缺课。不管有多忙，卞修武给学生上课从来不会有一点马虎。在他看来，教学和科研是病理学发展的一体两翼。

记得有一次，一个本科学生在他的课堂上打瞌睡。他走到学生面前，敲敲桌子提示该学生，旁边另一学生向他“求情”说：“老师，我们最近军训很辛苦，还要准备考试！”他闻言，带着爱护的口吻而又正色道：“对不起！不过，我也3天3夜没睡了，但我上课不能没有精神！”片刻沉寂后一片掌声。从此以后，再也没有学生在他的课堂上睡觉。

军队院校育才银奖和金奖是对卞修武的褒奖。正因如此，他的课也吸引了越来越多的学生投入到他的门下。

平轶芳副教授曾是一名专升本的学生。在听了卞修武的课后，她对病理学产生了浓厚兴趣。最终成了他的第一个硕博连读的研究生，并加入到他的团队中从事肿瘤干细胞研究。几年里，靠着对科研的热爱，她在坐月子时也不忘阅读文献和整理数据，在产假还剩3个月的时候就回到实验室，加班加点工作，最终成为卞修武“70后”团队里的中坚力量，一年前以全票被提前晋升副教授。

做科研最关键的是要脚踏实地，要耐得住寂寞，沉得住气。在卞修武的影响下，余时沧放弃了回到临床科室做大夫的机会，回绝了军队某所著名医院做临床科室领导的邀请，来到卞修武门下做博士后研究，并加入到团队中。他经常通宵实验、修改论文。父亲患肺癌近6年，直到前不久去世，他都没能抽出更多的时间陪伴父亲。他说：“基础科研是卞教授最大的爱好，也成为了我最大的爱好！”

其实，卞修武的爱好很广泛，但现在都围绕着科研在转。爱好摄影，在科研初期他靠给别人照相赚外快补贴科研经费；爱好唱歌，现在成了学术圈内社交沟通的工具；爱好文学，现在成了他写课题报告和论文的利器。

正因为这样的人格魅力和科研精神，包括孔祥复、钱程、张厦等香港和海外华人科学家在内的众多人才汇聚到他身边。同时有了他的以身作则，大家都已“卞修武化”，工作起来都是“拼命三郎”。

1月23日，星期三，病理科雷打不动的实验室学术会议。虽然获得国家一等奖刚刚5天，可他们照例讨论到凌晨2点多。像这样的学术会议，每次参加人数达六七十人，还时常吸引校内外人员参与。“我们经常就在会议室、实验室边吃饭边交流，老外也被大家的好学精神打动。”卞修武自豪地介绍说。

如今，卞修武项目团队共主持了部级课题35项。其中，国家重点科技攻关项目1项、863项目3项、973项目1项、国家杰出青年基金项目2项、国家自然科学基金重点项目2项、国家自然科学基金一般项目17项、国家新药创制重大专项2项。由于项目的带动，学科建立了多个国际一流的技术平台，成为国内临床病理诊断、病理学基础研究和人才培养的重要基地之一。

如今，他的实验室与美国、英国、法国、加拿大、西班牙及国内十余家院所有稳定的合作研究，取得了实质性合作成果。他也被多个著名大学聘为客座教授、兼职导师，作为特邀大会主题演讲专家在国际会议上介绍研究成果。

2011年，卞修武众望所归地成为中华医学会病理学分会候任主任委员。这也将是西部地区病理学专家首次成为全国病理学主任委员，这是对西南医院病理研究所成绩的肯定。特别是这次国家科技进步一等奖的获得，表明卞修武团队已经成为国内病理学研究最顶尖的队伍之一。

如今，卞修武团队正在继续深入进行肿瘤血管生成研究，并建设肿瘤干细胞综合技术平台。在他们看来，研究成果获奖，既不是目标，更不是终点，而是起点。能在临床解决实际问题，才是科研的终极目标。

希望卞修武团队能持续作出更多更大的成果，也希望国内这样潜心基础科研的团队越来越多！