乳腺癌前哨淋巴结活检研究进展

作者单位：410013 中南大学湘雅三医院

通讯作者：陆晓娜

【摘要】 乳腺癌前哨淋巴结活检（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）是乳腺外科领域在20世纪90年代中的一个里程碑。淋巴转移是乳腺癌重要的转移方式，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是淋巴转移必经的第一站淋巴结。以SLNB评价腋窝淋巴转移的情况为乳腺癌的手术提供了全新的思路。通过这种微创方法可以筛查出腋窝淋巴结无转移的患者，避免不必要的腋窝清扫，保证了患者的美观和上肢功能。SLNB的活检方法主要有蓝染技术、淋巴放射显影技术、蓝染与淋巴放射显影结合技术。

【关键词】 前哨淋巴结； 乳腺癌； 淋巴结转移

Advances in breast cancer sentinel lymph node biopsy LU Xiao-na.The Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China

【Abstract】 Sentinel lymph node biopsy is a milestone in the field of breast surgery during the 1990s. Lymph node metastasis is an important method of breast cancer, and sentinel lymph node is an essential first stop of lymphatic metastasis. The evaluation of axillary lymph node metastases by SLNB provides a new way of thinking for the surgery of breast cancer.In this minimally invasive way, patients without axillary lymph node metastasis can be screened out to avoid unnecessary axillary dissection, which ensure patients' appearance and upper limb function. SLNB biopsy method includes blue staining, lymphatic radioactive imaging technique, blue stained lymphatic autoradiography combined with the technology.

【Key words】 Breast cancer； Sentinel lymph node； lymph node metastasis

乳腺癌是全世界最常见的女性恶性肿瘤［1］，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。随着生活水平的日益提高，以及生育观念的改变，中国女性乳腺癌发病率迅速上升［2］。乳腺癌细胞随血液或淋巴液等播散全身形成早期远端转移，给乳腺癌的临床治愈增加了很大困难。

手术治疗是乳腺癌主要的治疗手段，大致经历了如下阶段的变化：由最原始时的局部肿块切除-单纯切除-标准根治术-夸大根治术及超根治术-标准根治术-改良根治术-保留乳腺根治术-保乳术或I期成形术［3,4］-局部肿块切除术。目前常用的腋淋巴清扫（axillary lymph node dissection,ALND）被认为是评价乳腺癌腋淋巴结转移情况，确定分期的可靠方法。但是对于没有淋巴结转移的患者进行预防性ALND，对治疗并无太大帮助，还可能因其并发症影响生活质量。因此选择一种有效的方法来评价早期乳腺癌有无淋巴结转移，以免不必要的ALND，显得非常重要。

1 前哨淋巴结

1.1 前哨淋巴结的概念 前哨淋巴结是原发肿瘤引流区域淋巴结中的一个特殊淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一个淋巴结。前哨淋巴结的存在，说明淋巴结的转移是可以按预测顺序进行：淋巴管前哨淋巴结远端淋巴结。前哨淋巴结无肿瘤转移，理论上原发肿瘤引流区域中其他淋巴结就不会发生转移。所以可以通过前哨淋巴结活检，预测区域转移的信息，从而决定是否行淋巴结清扫，使治疗更合理化和个体化。

1.2 前哨淋巴结活检的发展 前哨淋巴结的概念由Cabanas在1977年首先提出，他认为前哨淋巴结是第一个接受原发肿瘤引流的淋巴结，最先有可能转移。1992年Morton等对四肢的恶性黑色素瘤周围注射染料，检出SLN，并根据SLN的病理结果反映整个所属淋巴转移状况。随后与同期进行的区域淋巴清扫标本比较，其预测区域转移的正确率达99%。这项研究开创了前哨淋巴结定位和活检技术。1933年Alex和Krag等在乳癌周围注射放射性核素，并用γ射线检测的方法证明了乳癌SLN的存在。1994年Giuliani等报道采用蓝染法对乳癌SLN检出的实用性。1998年Saha等［5］报道了染料法检测大肠癌SLN的方法。1999年,Hiratsuka等［6］通过胃癌根治术中进行SLNB,证明了其可行性。近几年，人们对SLN做了进一步的研究。目前，SLN的研究几乎涉及到了所有实体肿瘤。

以下为近20年来，对SLN存在证实的临床数据统计，众多的方法使临床医生能更准确的找出前哨淋巴结，见表1［7,8］。

1.3 SLNB的临床意义 区域淋巴结清扫是恶性肿瘤根治术的重要组成部分，有助于准确的临床病理分期、指导辅助治疗方案的制定及提高局部控制率。

1.3.1 淋巴结清扫带有极大的盲目性，许多病例属过度手术，且其并发症，不仅影响患者术后生活质量，还会导致术后辅助治疗延迟，干扰整个治疗方案的实施。

1.3.2 常规病理检查对淋巴结转移的诊断有较高的假阴性率。造成漏诊的原因，一方面由常规取材方法导致，Koren等对30例直肠癌标本常规取材后再用淋巴结显影液处理，又发现了另外258枚阳性淋巴结；另一方面，由于每例根治术所获得的淋巴结数目较多（平均10～20枚），在实际工作中很难对所有淋巴结都进行深入细致的检查。研究表明［9］，常规病理检查阴性的淋巴结再经连续切片，将发现约20枚存在微小转移。而SLNB是一种快速而高效的检测淋巴结转移的手段。

表1 前哨淋巴结活检的临床结果

2 乳腺癌的淋巴转移

2.1 侵入淋巴管 癌细胞进入间质后，侵犯临近淋巴管，形成淋巴结转移和远端转移［10］。淋巴管内的淋巴液因周围肌肉的压缩、动脉传送的波动和淋巴管自身的节律收缩而流动，癌细胞则随淋巴液运行，以散在癌细胞或小癌细胞团形式，经输入淋巴管到达相应淋巴结。有的癌细胞还会停留在淋巴管内原地生长繁殖，形成瘤结；或阻塞淋巴管造成淋巴循环受阻甚至反流，形成皮肤水肿。

2.2 侵入淋巴结 癌细胞进入淋巴结后先停留在输入淋巴管侧的边缘窦内，而后继续分裂增殖。向内可侵犯中间窦和髓质，取代整个淋巴结；向外可穿破被膜侵入结外结缔组织，并可融合成团。不同癌细胞有不同转归，或因自身代谢障碍及宿主免疫机制的作用而凋亡；或呈“冬眠”状态暂时潜伏；或经输出淋巴管向远站淋巴结转移。另外，进入胸导管和右淋巴导管的癌细胞则可进入血液循环。

3 SLNB在乳腺癌检测中的应用

3.1 SLNB应用于乳腺癌检测的意义 目前ALND是评价腋窝淋巴结状态最准确的方法，亦是造成乳腺水肿、淋巴水肿、疼痛、麻木及活动范围受限等手术后并发症的主要原因［7］。研究资料显示［11］，乳腺癌术后腋窝淋巴结转移率为48%，对腋窝淋巴结阴性患者行ALND并不能提高总体生存率和延长无病生存期［12］。如对所有患者都进行ALND，将只有小部分患者受益，而大部分的患者接受了过度治疗。SLNB正是有望解决这一难题的方法。

3.2 乳腺癌SLNB的研究状况

3.2.1 国外的研究状况 乳腺癌SLNB是乳腺外科在20世纪90年代的一个里程碑。自1993年Krag首先报道乳腺癌SLNB以来，大量的临床数据证实了SLN的存在，众多的方法使临床医师有可能准确地找出SLN，用SLNB方法预测腋窝淋巴结癌转移的准确性已达95%～98%。Veronesi［13］的研究再次证明：肿瘤最大径小于2 cm，SLNB阴性的乳腺癌患者，免行ALND是安全和可行的。国外目前正在进行大规模的临床试验以明确SLNB的可行性。其中主要有ACSOGZ0010、Z0011,NSABP B-32［14］。在2004年San Antonio乳腺癌学术大会上，NSABP B-32试验的结果认为SLNB是一个安全可靠的方法，假阴性率的控制依赖于病理检测方法。2005年NSABP B-32的结果提出，对外科医师进行前哨淋巴结活检技术正规培训，可以保证SLN的发现率，降低假阴性率［15］。

3.2.2 国内的研究状况 乳腺癌SLNB在我国开始于1999年，总检出率为69%～100%，多在90%左右。王永胜等［16］使用蓝染料和（或）99mTc标记的硫胶体对临床查体腋窝淋巴结阴性乳腺癌423例行SLNB，其中60例以SLNB替代ALND。13例因手术中发现SLN转移而进行ALND，SLNB替代ALND者未发现明显术后并发症，47例仅行SLNB患者随访8个月，未发现腋淋巴结复发者。SLN能够准确预测腋窝淋巴结的转移情况，且联合法的假阴性率明显低于单用染料法者。沈坤炜等［17］对乳腺癌SLNB和ALND的随机对照研究表明，在167例SLNB阴性而免行ALND的乳腺癌患者中，经过46个月的随访，无腋窝淋巴结复发。总结国内SLNB的研究，假阴性率较高，为1.4%～30%。目前，国内对SLN阴性者是否放弃做ALND仍持谨慎态度。

3.3 SLNB的方法

3.3.1 蓝染色 在癌灶或其切除活检后的残腔四周分4个点各注入1%专利蓝1 ml于腺体内及浅表处，按乳腺癌改良根治术常规游离皮瓣，约在注入染料后15 min，在癌灶与腋窝之间皮下组织中可解剖寻出蓝染淋巴管，沿之向腋窝可寻出SLN。

3.3.2 核素示踪法 一般采用99Tc作为标记物，在癌灶四周分4个点分别注入腺体内及浅表处。1 h后用手持式γ探针在患者同侧腋窝处寻找强信号区，寻找出SLN。

3.3.3 联合法 联合使用蓝染料和放射性示踪剂可以获得更好的效果［19，20］。当背景的放射性与SLN的放射性相似时，蓝染料提供视觉的帮助，有利于区分SLN与周围组织。

3.3.4 注射部位

3.3.4.1 肿瘤周围注射 该方法最早应用于SLNB，理论基础是肿瘤周围注射可精确地反映原发肿瘤的淋巴引流。

3.3.4.2 肿瘤表面皮下或皮内注射 该方法基于乳腺实质表面的皮肤与深面的乳腺实质具有相同的胚胎来源，应具有相同的淋巴引流。

3.3.4.3 乳晕周围注射 Turner-Varwic提出部分淋巴引流为向心性，乳晕下的淋巴丛具有“十字路口”的作用，它将浅、深层淋巴引流连接起来，实现内循环的淋巴液流向真皮层，然后流向腋淋巴结构区域。Kern对40例单病灶乳腺癌进行研究，发现乳晕下注射法为最佳，没有假阴性。

3.4 SLNB的适应证和禁忌证

3.4.1 SLNB适应证 起初认为SLNB只适用于临床淋巴结阴性、较小的单发肿瘤，随着SLNB广泛应用于乳腺癌分期，其适应证在不断扩大。资料显示有以下4种新适应证［24］：（1）临床腋淋巴结可疑阳性；（2）多灶性和多中心性乳腺癌；（3）乳腺活检；（4）新辅助化疗。此外，已有研究证实SLNB的放射安全性，SLNB的适应证仍在扩大。

3.4.2 SLNB禁忌证 主要有以下3类：（1）临床触诊N2期淋巴结；（2）异磺胺蓝染料法对妊娠和哺乳期患者的安全性未知；（3）炎性乳腺癌新辅助化疗后。34例局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗后SLNB总的成功率为85%，8例炎性乳腺癌患者SLNB的成功率为75%，其他LABC患者为89%［7，21］。ALND仍然是妊娠期乳腺癌患者腋窝处理的标准治疗模式；核素法可能是安全的，但多数医生仍持谨慎态度。

4 存在的问题与展望

4.1 SLNB存在的问题

4.1.1 示踪剂的选择 单用一种示踪剂，无论蓝染还是同位素示踪剂，其高发现率和低假阴性率都不能得到保证。在欧美等国家已放弃单用染料注射的示踪方法。目前推荐将两种示踪剂联合应用，以提高发现率，降低假阴性率。

4.1.2 示踪剂注射部位的选择 有学者提出，乳晕周围注射可提高SLN的发现率，但该方法发现的淋巴结是否与肿瘤注射发现的淋巴结一致有待进一步验证。虽然以往的研究证实腋窝是主要的乳腺引流区，其他部位仅接受有限的淋巴引流，但内乳腺淋巴结状况有重要的预后作用。应重视腋窝以外的区域淋巴结，特别是内乳淋巴结的状况。

4.1.3 术中如何判断前哨淋巴结的情况 采用连续切片、免疫组化和RT-PCR可降低假阴性率。但实际工作中一个不可避免的问题是术中如何判断前哨淋巴结的状况，目前只是选择性地采用多做冷冻切片和快速免疫组化，术后对阴性前哨淋巴结进行常规石蜡切片、免疫组化和TC-PCR复检，但这种方法术中会漏检多少转移灶，对患者的影响如何仍不明确。

4.1.4 如何防止假阴性结果的出现 理论上原发灶向腋淋巴结转移为渐进性，而罕见“跳跃转移”，所以若SLN阴性，其后的引流淋巴结也为阴性。但“跳跃转移”是目前该项技术应用于临床的最大障碍，一旦存在，则可能因误以为腋淋巴结无转移而不彻底清扫，留下祸根。另外，经单因素和多因素分析肿瘤

4.1.5 SLNB与微小转移 乳腺是仅次于肺的最常见脑转移癌的原发部位，脑转移在乳腺癌中的发生率为10%～20%，而尸检报告乳腺癌脑转移的发生率高达30%［23，24］。其转移特点之一就是发现脑转移时，多数已经出现了淋巴结肺、肝、骨等其他脏器的转移，自然生存期很短，50%～70%的患者在半年内死亡［25］。但对于微转移检测的意义目前仍有不同的观点。有报道认为淋巴结微转移的患者生存率与淋巴结阳性患者相似，也有人提出当转移灶小于0.2 mm时对患者的生存与预后无较大的影响［26］，尤其是单个转移的癌细胞。究竟微转移对患者的影响如何，需要多中心大宗病例的长期随访证实。

4.2 SLNB的前景

4.2.1 乳腺癌SLNB的临床应用前景 大量的研究结果表明SLNB是一项比较稳定、准确的技术。SLN基本可以反映乳腺癌淋巴结转移的情况。对SLN阴性的患者，不仅可避免施行ALND，而且还有保乳的机会。研究显示［22］，SLNB术后患者淋巴水肿、感觉缺失、引流、住院时间、术后恢复正常功能、生活质量、上肢功能指数均显著优于ALND，而焦虑级别并未升高，使得SLNB有望成为临床早期乳腺癌患者的首选治疗。

4.2.2 乳腔镜SLNB临床应用 随着SLNB的日臻完善，使医务人员能更准确地判断乳腺癌患者的TNM分级，指导综合治疗。传统SLNB受腋窝脂肪、淋巴结位置等因素干扰，影响其检出率并存在一定的假阴性率。1999年Tsangaris首次报道乳腔镜SLNB技术，2004年张键［26，27］等在国内首先报道62例乳腔镜下SLNB。与传统SLNB相比，经乳腔镜SLNB术野良好，检出率高，手术创伤小，术后瘢痕小，并发症少，美容效果好。

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（收稿日期：2011-03-28）