CA 125的结构、功能以及在卵巢肿瘤中的应用

【摘要】 癌抗原125（cancer antigen 125， CA 125）是一种卵巢癌相关抗原， 对其进行深入研究， 发现其对卵巢癌的临床诊断、监测、预后及免疫治疗等方面有重要意义。本文就CA 125的分子结构、生物学作用以及目前的临床应用， 免疫治疗等方面进行综述。

【关键词】 CA 125；结构与功能；免疫治疗；临床应用

卵巢癌在女性生殖系统癌症中的发病率占第三位， 但死亡率却占第一位。死亡率高是因为早期诊断较困难， 术后复发率高以及长期化疗使癌细胞产生耐药等原因造成的。

1 简介

1981年， Bast等[1]从一名卵巢癌患者体内获得卵巢癌上皮细胞株OV CA 433， 用其制备了一种用于探测卵巢癌的鼠源单克隆抗体——OC 125。他们利用OC 125， 通过免疫学方法发现了新的肿瘤抗原， 因其与OC 125直接作用， 将它命名为CA 125。Bast等在随后的研究中[1]， 建立了血清CA 125的放射免疫测定方法。运用这个方法， 他们测定了888例正常献血人员血清中CA 125的含量， 以35 U/ml为临界值， 健康者假阳性为1.0 %；测定妇科其它良性病患者143人， 高于35 U/ml的为6.0 %；与之相对应， 101名经证实患有卵巢癌的患者， 有82 %血清中CA 125的值高于35 U/ml；而跟踪检测45个手术后的病例， 有93 %的患者的血清CA 125水平随着肿瘤的发展或消退而升降。由此， Bast等认为CA 125的水平可以在卵巢上皮癌患者的治疗中起监控作用。目前， 人们普遍认为， 抗原CA 125是重要的肿瘤标志物， 尤其是血清中CA 125值的升高可作为卵巢上皮癌的基本诊断依据。

CA 125在人体组织中分布广， 免疫组化发现在胎儿消化道上皮细胞、羊膜， 成人胸膜、腹腔间皮细胞、输卵管内皮、子宫及宫颈内膜中均有少量CA 125存在。但是正常人血清CA 125中的放射性免疫测定的阳性临界值为35 U/ml[1]。

血清中CA 125的值还随着年龄的增高而降低， 正常成年女性的平均值高于正常男性及老年女性， 在月经周期中血清CA 125水平有波动[2]。女性年龄和月经状况对CA 125的影响， 这表明该抗原的水平与卵巢的功能密切相关。

2 CA 125的分子结构及生物学作用

尽管在二十多年前， 就发现了抗原CA 125， 关于它的生物化学和遗传学的信息知道的却很少， 研究表明， CA 125是一种高分子量的糖蛋白， 是由一些小的亚单位组成， 分子量介于220～1000 kDa之间[3]。

2001年， Yin 和 Lloyd等[4]成功的克隆了部分CA 125抗原蛋白的核心部分， 他们的研究表明， CA 125抗原的核心蛋白部分是由MUC 16基因编码， 定位于染色体19 p 13.3区域。同时， 通过实验推测CA 125/ MUC 16的氨基酸序列显示， 它的氨基酸序列中丝氨酸（8.9 %）， 苏氨酸（12.5 %）和脯氨酸（8.8 %）的含量较高。在CA 125的序列中还包含由165个氨基酸残基组成的9个重复的区域（tandem repeats domain， TR区）和C-末端由573个氨基酸残基组成的不重复区。丝氨酸和苏氨酸残基分散在整个序列中， 但是TR区中有明显的成串的丝氨酸和苏氨酸残基， 通常附近还存在脯氨酸残基， 这都是O-糖基化位点的特征。这都表明CA 125是一种典型的糖蛋白。

有关CA 125的生物学作用机理还没有确切的文献报道。研究表明[5， 6]， 接种抗CA 125的鼠单克隆抗体可引起一部分卵巢癌患者对CA 125的免疫应答。对CA 125有免疫应答的卵巢癌患者的生存时间可延长（19.9±13.1）个月。这表明CA 125可能会是一种肿瘤表面抗原， 相应的抗体与之结合， 会引起抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）[7]， 从而达到杀伤肿瘤的作用；另外一种可能性是CA 125的生理学作用是在单纯卵巢癌中促进癌细胞的发展[7]， 抗体与之结合， 会竞争性的抑制其作用， 从而减缓癌细胞的发展。

3 CA 125在临床上的应用

CA125是一种与卵巢癌相关的抗原， 它是卵巢上皮癌和子宫内膜癌的标志物， 浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量均有明显升高。术后CA 125的升降与肿瘤的复发与痊愈相关， 判断符合率高达97 %[8]。因此， 抗原CA 125在临床上应用很广。

3. 1 CA 125的临床检验 CA 125作为卵巢癌的标志已经被确立， 在临床实验中它的生物学标志的作用也得到广泛应用。在诊断方面， 大约有50 %的I期卵巢癌患者和90 %的晚期的患者， 血清中都明显有CA 125的聚集[3]。1989年， Bloch等[9]报道， 测定515个患者血清中CA 125的浓度， 这其中有良性肿瘤患者也有恶性肿瘤患者， 以35 U/ml为临界值， CA 125对卵巢上皮癌的诊断灵敏度达54 %， 特异性为60.3 %。

虽然， CA 125的组织和肿瘤特异性不高[10]但迄今尚没有发现更好的标志物来取代其作用， 因此， 在临床上， 尤其是在卵巢癌早期诊断时， 仍以血清CA 125的测定值作为一项重要指标。在卵巢癌临床监测、手术预后以及复发预测等方面， 测定血清CA 125水平是很好的指标[1]。

癌症外科手术后残存灶是影响手术成功与否的关键， 正确判断预后， 在临床上可直接对患者进行针对性治疗， 动态观察血清CA 125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制。经治疗后， CA 125含量可明显下降， 若不能恢复至正常范围， 应考虑有残存肿瘤的可能。在外科手术完全切除所有的卵巢癌肿瘤后， CA 125的半衰期是大约6 d左右， 那些半衰期>20 d的患者往往预示着不好的预后[11， 12]。95 %的具有残存灶的患者血清中的CA 125浓度都>35 U/ml[13]。

测定血清CA 125还有助于及时发现肿瘤复发。对于大多数手术后血清CA 125值正常的患者， 血清CA 125水平突然升高也总是提示着卵巢恶性肿瘤的复发展、恶化。而当卵巢癌复发时， 在临床确诊前几个月便可呈现CA 125增高， 尤其卵巢癌转移患者的血清CA 125更明显高于正常参考值。

3. 2 免疫治疗 1989年， Prederick等用柔毛霉素与CA 125的单抗 OC 125结合， 发现结合物在体内可直接杀死分裂期卵巢癌细胞， 这提示以CA 125为靶抗原， 开发用于治疗卵巢癌的单克隆抗体是可行的。研究表明， 在卵巢癌患者体内产生的抗CA 125的抗体会延长他们的生存时间。这可能是因为， CA 125是卵巢癌的肿瘤表面抗原， 机体产生的抗CA 125的抗体， 与CA 125特异性结合， 可能会引起ADCC效应， 从而达到杀伤肿瘤的目的；另外一种可能性则是CA 125的生理学作用是在单纯卵巢癌中促进癌细胞的发展[10]， 抗体与之结合， 会竞争性的抑制其作用， 从而减缓癌细胞的发展。抗CA 125的抗体在部分卵巢癌患者体内确实发挥了较好的效果， 这一结果为卵巢癌的针对CA 125的免疫治疗奠定了一定的基础。

综上所述， CA 125作为卵巢癌相关的肿瘤标志物， 在卵巢癌的临床诊断、监测及手术预后方面的作用十分突出。它的检测方法简便可行， 对卵巢上皮性肿瘤具有很高的特异性， 因此， 在临床上具有很好的应用价值。

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