药物的肾损害

谌贻璞　１０００２９卫生部中日友好医院肾病中心

谌贻璞教授

主任医师、博士生导师，现任卫生部中日友好医院肾病中心主任，北京医学会常务理事，亚太地区肾脏病学会理事，曾任上届中华医学会肾脏病学分会主任委员。兼任中华肾脏病学杂志等几十家杂志的主编及编委等职。

在新药不断涌现、药物广泛应用的今天，必须十分重视药物的不良反应，其中包括肾损害。药物肾损害多由西药引起，但是中药也能发生；肾损害部位以肾小管或(和)肾间质为主，但是也有以肾小球或(和)肾血管病变为主者；多数药物肾损害为急性病变，常诱发急性肾衰竭，但是少数也可为慢性肾脏病，并最终进入慢性肾衰竭。

急性药物肾损害

肾毒作用　这是导致急性药物肾损害的最主要机制。致病的药物常为抗生素(如氨基糖苷类、头孢菌素类、黏菌素E、万古霉素、二性霉素B等)和造影剂(尤其是离子型的高渗造影剂)，某些中药(如含马兜铃酸的中药)也能引起。这种肾损害的发生与药物剂量及持续用药时间密切相关，尤其当它们叠加使用时更易发生；同时也与病人肾脏状态相关，老年人(40岁后肾脏开始退行性变)、原有慢性肾脏病的患者容易发生这种毒性肾损害。上述药物导致的急性肾损害的主要病理改变为急性肾小管坏死，临床上可出现非少尿型或少尿型急性肾衰竭。所以，临床医师在应用这类药物时，必须严格控制好剂量及用药时间，避免联合用药，老年人及慢性肾脏病患者需要慎用，并应根据肾功能状态调整用药(如减少药物剂量)。药物还可通过非肾毒性作用损害肾脏，如他汀类调脂药与贝特类调脂药或环孢素A联合应用时，即可能导致严重肌溶解、肌红蛋白阻塞和损伤肾小管，诱发急性肾小管坏死。

过敏反应　这是导致急性药物肾损害的另一重要机制。能引起过敏反应的药物很多，最常见为抗生素、磺胺、非甾体类抗炎药及利尿剂等。药物进入机体后，作为半抗原与体内蛋白质(载体)结合，引起机体超敏反应(包括细胞及体液免疫反应，前者最常见)，导致肾损害，病理改变为急性过敏性间质性肾炎。典型病例可根据如下4点进行诊断：①用药史；②药物过敏表现：如药疹、药物热、外周血嗜酸性粒细胞增多；③急性肾功能损害：血清肌酐(SCr)迅速升高，伴近、远端肾小管功能损伤(如肾性尿糖、低比重及低渗透压尿等)；④尿改变：呈无菌性白细胞尿、血尿及轻度蛋白尿。一般认为，前两条存在再加上后两条之一即可诊断。而非典型病例可无第②条，必须做肾穿刺病理检查才能确诊。这是机体过敏反应致病，故与用药剂量无关，过敏者用很小剂量也能发病。所以过敏体质，尤其曾有药物过敏反应者，用药必须小心。 药物过敏反应也可通过间接机制损害肾脏，某些药物(如青霉素)过敏可致过敏性休克，使肾脏缺血，发生急性肾小管坏死；某些药物(如葛根素静滴)过敏可引起严重溶血，大量血红蛋白阻塞及损伤肾小管，也能诱发急性肾小管坏死。

血液动力学改变　主要见于非甾体类抗炎药(NSAID)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素AT受体阻断剂(ARB)引起的肾损害。NSAID能抑制环氧化酶，使扩血管前列腺素(如PGI及PGE)生成减少，导致肾动脉，尤其入球小动脉收缩，肾小球滤过率(GFR)下降。ACEI能抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)合成，ARB能阻断AngⅡ与AT1受体结合，都能阻断AngⅡ效应，使肾小球入球及出球小动脉扩张，由于后者作用强于前者，故而GFR下降。这种肾损害，与用药剂量相关，药物剂量大时易发生；同时也与肾脏状态相关，如果肾脏存在缺血因素，如肾动脉狭窄、脱水、左心衰竭或肾病综合征(后两者可致肾脏有效血容量减少)，用药后就易导致SCr升高，甚至出现急性肾前性肾衰竭。所以老年人、肾脏存在上述缺血因素的病人要慎用这类药物，不能用量过大，也不宜将NSAID与后两种药并用。

肾内梗阻　以前磺胺类药广泛应用时，它们引起的急性肾损害很常见。某些磺胺类(如磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑)在体内能生成乙酰化代谢产物而经肾排出，这些乙酰化产物溶解度低，若不同时服用碳酸氢钠促其溶于尿，也不多饮水促其排泄，它们即可在肾小管中形成结晶，阻塞及损伤肾小管，导致急性肾衰竭。现在一些血浆代用品(如右旋糖酐、羟乙基淀粉)已被临床广泛应用，用以扩容、利尿、改善微循环。这类药在体内不被代谢，它们将以原形从肾小球滤过随尿排泄。所以，如果在少尿(尿量＜400ml/日)情况下应用这类药，它们即可能因肾脏形成原尿少，在肾小管中不被冲刷，而瘀积阻塞和损伤肾小管，导致急性肾衰竭。此外，静滴抗病毒药阿昔洛韦，口服抗人类免疫缺陷病毒药物茚地那韦，及大剂量应用抗肿瘤药甲氨蝶呤时，药物(或其代谢产物)也能在肾小管中形成结晶，阻塞及损伤肾小管，导致急性肾衰竭。

某些药物并非由其本身或其代谢产物形成肾内梗阻，而是其具有药理作用的一些产物致病。如应用抗肿瘤药物对白血病或实体肿瘤进行化疗时，大量肿瘤细胞坏死，核内的嘌呤释放并被代谢生成尿酸，大量尿酸经肾排泄时即能阻塞肾小管，诱发急性肾衰竭。

上述各种急性药物肾损害，在及时停药及治疗后，多可痊愈。但是停药不及时的重症病例，尤其老年人，仍可遗留不同程度的肾功能损害(如肾小管浓缩功能障碍等)。

慢性药物肾损害

慢性药物肾损害的发病机制尚不完全清楚，目前认为主要由药物毒性作用致病，常导致慢性肾间质肾炎。西药以镇痛药肾病，中药以慢性马兜铃酸肾病最典型。

镇痛药肾病　此病常见于欧洲及澳大利亚，女性病人居多。患者有长期服用镇痛药史，服药累积量常达1～3kg。主要临床表现为轻度尿改变(少量尿蛋白，少数变性红细胞，无菌性白细胞及管型)，肾小管功能损害(夜尿多，尿比重及渗透压低，部分病人出现肾小管酸中毒)及进行性肾小球功能减退。病人较早出现贫血，并常出现高血压。肾脏病理改变主要为多灶性肾间质纤维化及炎细胞浸润、肾小管萎缩、肾小球缺血性皱缩及硬化。镇痛药肾病患者易伴发肾坏死(出现肾绞痛、肉眼血尿，尿中发现坏死组织)，并易发生肾盂、输尿管及膀胱上皮细胞癌(若出现明显的均一红细胞性镜下血尿，或肉眼血尿伴血块，即应高度怀疑肿瘤发生)。此病至今无任何有效疗法，避免滥服镇痛药是关键。

慢性马兜铃酸肾病　此病在我国发病率高，与不规范地长期服用含马兜铃酸成分的中药相关，在我国引起此病的主要药物为关木通、青木香及广防己。虽然此病发病与药物累积量相关(累积量多大才发病并无定论)，但是仍存在很大个体差异(形成个体差异的原因不清)。本病临床表现也主要为轻度尿改变(少量尿蛋白，少数变性红细胞及管型)，肾小管功能损害(肾性尿糖，低比重及低渗透压尿，并常出现范可尼综合征及肾小管酸中毒)及进行性肾小球功能减退。肾脏病理主要呈多灶性寡细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩及缺血性肾小球病变。慢性马兜铃酸肾病病人也易发生肾盂、输尿管及膀胱上皮细胞癌，若出现多数均一红细胞性镜下血尿，或肉眼血尿伴血块，即应警惕肿瘤发生。该病同样无任何有效疗法，避免滥用含马兜铃酸的中药是关键。

上述急性及慢性药物肾损害的主要病变部位都在肾小管或(和)肾间质，而主要病变在肾小球或(和)肾血管的药物肾损害很少见。前者如青霉胺或金制剂导致的膜性肾病，及阿霉素导致的微小病变病，临床呈现肾病综合征；后者如丝裂霉素导致的微血管病性溶血性尿毒症综合征，及丙基硫氧嘧啶导致的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎，二者均可引发急性肾衰竭。