日本抗衰老化妆品技术的发展

日本的化妆品市场已经处于饱和状态。但抗皱、美白等抗衰老化妆品的销售量还在持续地增长。近期各种有效成分及含有这些成分的产品不断地被开发出来。从全球范围来看，抗衰老化妆品及医药品市场正处于发展阶段，2008年的销售额已高达150亿美元。

促进皮肤老化的外部因素有几种，其中以长期日光(紫外线)照射或抽烟带来的影响为大。此外最近还有研究报告认为：大气中微小颗粒物会引起皮肤氧化，从而造成皮肤过早地出现衰老，并促进皱纹或色斑等的产生。就日光对人体的损害而言，除了UVA或UVB以外，可见光或近红外线也会产生活性氧(ROS：reactive oxygen spices)、超氧阴离子(superoxide anion，・O-2)、羟基自由基(hydroxyl radical，・OH)、过氧化氢(H2O2)、单线态氧(singlet oxygen－O2)、一氧化氮(NO)、过氧化脂质(LPO)等。这些物质引起各种遗传基因的转移因子(transfer factor，TF)活性化，从而促进皱纹或色斑等皮肤老化问题的产生。下面，就针对抗皱和美白成分的开发状况、以及皮肤黄色化的抗衰老化妆品进行阐述。

1　皱纹及抗皱化妆品

根据Kligman等的形态学分类，一般将皱纹分为三种类型：第一种是经常出现于外眼角或额部等的直线状皱纹(linear wrinkle)；第二种是出现于腮部或颈部等的菱形或三角形的图形皱纹(glyphic wrinkle)；第三种是出现于大腿部或腹部等弛缓皮肤表面的很细的绉褶状细纹(crinkle)。除此之外，随着人脸面部表情的变化而瞬间产生的皱纹被称为表情线(facial expression line)；习惯性的细纹或出现于眼睛周围的浅皱纹被称为细线(fine line)。

在日本，除通过化妆达到减轻皱纹的效果以外，化妆品治疗皱纹的说法还没有得到认可。而在欧洲的化妆品中已有抗皱产品(anti-wrinkleproducts)。在美国，化妆品能够暂时改善皱纹的功效也已经得到认可。此外，在韩国祛除皱纹功效已被认为是功能性化妆品的效果之一。最近，随着化妆品技术的迅速发展，尤其是有效成分的开发及配方技术的创新，具有防止或改善皱纹效果的化妆品不断涌现。在这种情况下我们认为：为了跟上全球化的潮流，日本也应该认可“能够预防、改善皱纹”等功效。为此，近几年日本化妆品工业联合会及日本化妆品技术者会在日本香妆品学会的协作下，为了使“能够预防、改善皱纹”等功效得到认可做出了不断的努力4。作为结果，“能够减轻由干燥引起的皱纹(草案)”与“防止紫外线，以便防止色斑、雀斑及皱纹等(草案)”的两种表现形式即将得到认可。

2　皱纹形成的原因与机理

皱纹形成的原因大概可以分为两种，即内部原因和外部原因。其中内部原因包括随着年龄增长而衰退老化、内分泌变化、免疫系统变化、细胞活性化的降低及遗传因素等。而外部原因有紫外线与干燥等。这些原因相互作用，最终形成各种皱纹。皱纹的程度因各个因素的影响程度不同而变化。

下面就简单地介绍一下皱纹形成的几种机理。

(1)角质层功能低下

主要是表面浅皱纹形成的原因。角质层缺水及其引起的角质层肥厚导致皮肤失去柔软性，结果导致皱纹的形成。

(2)表皮变薄

随着年龄的增长，表皮细胞失去增殖活力，结果表皮变薄。与此同时，表皮与真皮的交界处变得平坦，使皮肤失去弹性，从而形成皱纹。

(3)真皮胶原蛋白纤维的减少以及胶原蛋白纤维束构造的紊乱

皮肤受到紫外线照射后，角朊细胞(keratinocytes)的增殖活性程度提高并释放出IL-1α、IL-6(interleukin)。这会刺激线维芽细胞。结果线维芽细胞放出的MMP-1，－3,-9(matrix metalloprotease)就会增多并活性化，从而不断分解真皮中的胶原蛋白，或者造成胶原蛋白纤维束构造的紊乱，导致皮肤失去弹性并形成皱纹。

(4)弹性蛋白的变化

皮肤长期受到紫外线照射后，促进弹性蛋白酶(elastase)活性化并导致弹性纤维(oxytalan fiber)(从基底膜直下垂直走行的很细的弹性蛋白纤维(elastic fibers))的断裂分解与消失，从而造成真皮中弹性蛋白的变性或弯曲化，导致失去弹性并形成皱纹。

(5)透明质酸的减少

随着年龄的增长，皮肤中的透明质酸的含量减少，导致表皮缺水并促进皱纹的形成。

(6)基底膜的损伤

基底膜是厚度约0.1μm的膜片状的物质，存在于表皮与真皮的结合部，由IV型胶原蛋白、层粘连蛋白(laminin)、蛋白聚糖(proteoglycan)等构成。其作用是使皮肤保持力学强度。皮肤长期受到紫外线照射后，表皮基底细胞产生明胶酶(MMP-2-9／gelatinase)，破坏基底膜，从而使得皮肤失去弹性并形成皱纹。

(7)表皮肝素酶的活性化

存在于基底膜的硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)与增殖因子(FGF-2：fibroblast growth factor-2，FGF－7：fibroblast growth factor-7，VEGF：vascular endothelial growth factor)结合并控制其作用。皮肤受到紫外线照射后，肝素酶的增殖活性提高，不断分解硫酸乙酰肝素。结果由硫酸乙酰肝素控制的增殖因子开始紊乱，表皮、真皮、血管及淋巴管受到影响，导致形成皱纹等皮肤光老化现象。

(8)血管新生

皮肤受到紫外线照射后，表皮中凝血酶敏感蛋白－1(thrombospondin－1：TSP－1)与血管内皮增殖因子(vascular endothelialgrowth factor：VEGF)的平衡紊乱(从TSP-1优势状态转变为VEGF优势状态)，诱导血管新生，结果产生弹性蛋白酶，使得MMP的好中球浸润到皮肤组织中并促进弹性蛋白或胶原蛋白的分解与变性，最终导致形成皱纹。

(9)淋巴管的功能低下

淋巴管存在于人体皮肤的真皮组织中，负责回收体内废物及多余的水分。过多的紫外线照射会引起淋巴管扩张并提高其透过性，最后导致回收功能的降低。结果是使得一种作为炎症细胞的巨噬细胞(macrophage，Mφ)(含有一般被称为MMP-12的弹性蛋白酶)滞留在真皮内，促进弹性蛋白的分解，导致皱纹的形成。

(10)活性氧及自由基的生成

皮肤受到紫外线照射后形成自

由基或活性氧，这些会导致细胞膜中的脂质过氧化、由胶原蛋白纤维或弹性纤维等引起的蛋白变性、活性氧祛除酵素群失去活力及DNA损伤等。结果使真皮的矩阵式结构的变化或使细胞功能的下降，最后形成皱纹。

4　抗皱化妆品

如前所述，在日本化妆品或医药部外品的抗皱功效还没有真正得到认可。但实际上，针对各种皱纹形成的原因已经开发出来了具有改善功效的化妆品(如图1所示)。下面就介绍其中的一些产品。

(1)含有抗氧化剂的产品

前一段时期，含有辅酶Q10(CoQ10)的产品在日本非常流行，成为行业内外关注的一个焦点。辅酶Q10可以通过抑制角朊细胞中IL-6的产生，减缓MMP的产生并维持真皮胶原蛋白纤维的正常分解5，6。研究结果表明：连续使用含有1％辅酶Q10的膏霜5个月能够抑制皱纹的形成6。

(2)含有视黄醇(retinol)的产品7

1997年，含有视黄醇酸的产品作为皱纹等光损伤皮肤的改善剂得到了美国FDA的认可。其改善皱纹的机理包括促进真皮纤维芽细胞的胶原蛋白产生；促进表皮角化细胞间透明质酸等刺激粘多醣(mucopolysaccharide)的沉积；抑制真皮MMP的活性；修复受损的弹性纤维及促进表皮细胞的增殖等。在日本，由于考虑到其致畸变性，在医药品当中这种物质还没得到认可。而作为化妆品原料，其类似物如视黄醇(维他命A)以及黄醇乙酸酯(retinolacetate)、视黄醇棕榈酸酯(retinolpalmitate)等已被应用。这些物质都可在人体内经由视黄醇后被代谢成视黄醛(retinal)、视黄酸(retinoicacid)等。视黄醇可以促进表皮细胞中的透明质酸的合成，还可以帮助增加角质层的储水力，从而改善皱纹。24周内每天使用两次含有视黄醇的膏霜(750ppm)后的外眼角皱纹的改善效果如图2、3所示。实验开始6周后，使用含有视黄醇产品的人群的皱纹所占总面积的比率(皱纹面积率)比使用不含该成分产品的群体明显降低。因此能够确认皱纹的改善效果，而且这种状态一直持续到24周。

(3)含有生姜提取液的产品8

若能强力抑制纤维芽细胞由来的弹性蛋白酶的活性，则能抑制真皮弹性纤维的弯曲化或皮肤弹性的降低，从而防止皱纹的形成。在各类植物提取液中寻找阻碍弹性蛋白酶活性的物质，最后选出了生姜提取液。对含有1％生姜提取液的膏霜(以健康日本男性20人为对象，实施每天涂抹2次、共12个月的实验)与不含该成分的效果进行了比较。结果目测就能判断涂抹不含该成分群体的外眼角及下眼袋的皱纹增多了；而涂抹含有生姜提取液群体的皱纹反而减少了。由此可以判断生姜提取液具有防止或改善皱纹的效果。

(4)含有熊果酸衍生物的产品9

熊果酸是一种存在于各种植物中的天然三萜系化合物(triterpenoid)，有抗炎症、抗氧化作用，以及对因光老化而变性的真皮胶原蛋白纤维束构造的改善效果。熊果酸在化妆品基质中不易溶解，因此一般多采用熊果酸衍生物。以外眼角有皱纹的日本男女(平均年龄48.9岁)15人为对象，实施将含有0.2％成分的膏霜每天涂抹2次、共10周的实验。结果表明皱纹面积率明显降低。因此，可以认为该成分能有效改善皱纹。

(5)含有大豆溶血卵磷脂的产品10，11

层粘连蛋白－5(laminin-5)是一种存在于表皮基底膜中的特殊层粘连蛋白，也是表皮与真皮接合所不可或缺的物质。大豆溶血卵磷脂会促进层粘连蛋白－5的产生，并且还可促进受紫外线损伤的基底膜的再生，从而恢复皮肤弹性，有效地改善皱纹。

(6)含有无患子提取物的产品

作为抗皱成分的无患子提取物已被开发出来12，这是一种能够抑制破坏基底膜的硫酸乙酰肝素中肝素酶活性化的成分。

(7)含有小球藻提取物的产品13

向培养的角朊细胞中添加0.01％小球藻提取物，观察到TSP－1的基因及蛋白质量都会增多。如果对其照射紫外线(UVB)的话，其TSP-1／VEGF的数值比不加小球藻提取物的数值有明显提高，并能抑制紫外线照射引起的TSP-1与VEGF平衡的紊乱。此外，被诱导产生的TSP-1对血管内皮细胞起作用，诱导细胞凋亡(apoptosis)并抑制血管新生。若将小球藻提取物涂抹于受紫外线照射后的皮肤，能够明显地抑制血管新生，有效地预防和改善皱纹。

(8)提高淋巴系统功能的成分(MACC)14

根据研究结果可以认为：降低VEGF-C的表达是紫外线照射引起淋巴管功能下降的原因之一。为此开发出了可在表皮上提高VEGF的表达的成分，如MACC(N-methyl-trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxamide hydrochIoride)。

5　美白成分的开发

紫外线照射引起黑色素(melanin)形成的机理如图4所示。皮肤受到紫外线照射后，角朊细胞释放能使黑素细胞(melanocyte)活性化的因子(图5)。这些因子刺激黑素细胞，并促进黑素细胞的增殖以及在黑色素小体(melanosome)内黑色素的合成。进而黑色素体从黑色素细胞转移到临近的角朊细胞中。角朊细胞被黑色素细胞的受体接受后，能促进黑色素细胞的分裂，最后变成角质层而脱落。色斑就是在这过程中由于体内黑色素分泌异常旺盛，大量沉积在皮肤上所造成的。现在已经开发出了针对上述各个环节的各种美白成分(图6，表1、2)。

(1)抗氧化剂

维生素C(抗坏血酸)对大多数ROS是一个有效的去除剂。但其经皮吸收性较差、稳定性较低。为此研发出了各种维生素C衍生物，如磷酸酯镁(APM，Magnesium ascorbylphosphate)、抗坏血酸(AA-2G，Ascorbic acid 2-glucoside)、乙基抗坏血酸(Ethyl ascorbic acid)、酯化维他命C(VC－IP，Ascorbyl tetraisopalmitate)等。此外，作为抗氧化剂的还有生育酚(tocopherol，维生素E)，类胡萝卜素(carotenoid)、CoQ10、多酚(polyphenol)等。

(2)角化细胞向黑色素细胞的信息传达阻碍物质

如图4所示，角化细胞能分泌出许多因子并刺激黑色素细胞。抑制其作用的美白成分如母菊提取物(ET-1：阻碍内皮素-1的作用)、氨甲环酸(tranexamic acid)(有抑制血纤维溶解酶的作用)等医药部外品成分已经开发出来了。此外，还有覆盆子酮葡萄糖甙(raspberry ketoneglucoside)(抗NO)、苦参提取物(抗

α－MSH)等辅助成分。

(3)黑色素合成阻碍物质

黑色素小体内的黑色素的合成与酪氨酸酶(tyrosinase)、TRP1(tyrosinase related protein-1)、TRP2等酵素有密切的关系。能抑制这些酵素作用的美白主剂早已经开发出来了，包括维他命C衍生物、曲酸(kojic acid)、熊果苷(arbutin)、鞣花酸(ellagic acid)、白藜芦醇(4-n-Butylresorcinol(rucinol))、甲氧基水杨酸钾(4MSK)、4－(4－羟基苯基)－2－丁酮(4－(4－Hydroxyphenyl)－2－butanone)等。此外，破坏酪氨酸酶的美白主剂有亚油酸(linoleic acid)。阻碍酪氨酸酶成熟的物质有厚朴木脂素(agnolignan)。

(4)黑色素向角化细胞的输送阻碍剂

研究结果显示：人类皮肤颜色不是由存在于黑素细胞中的黑色素总量决定，而是由角朊细胞接受的黑色素的量决定。根据这一结果，已经开始考虑到输送阻碍的制剂的开发。角朊细胞的贪食作用与其细胞膜中存在的PAR－2(proteaseactivated receptor－2)有着密切的关系。丝氨酸蛋白酶(serineprotease)促进PAR-2的活性化并推进其输送。有报告显示：可阻碍这一过程的含有胰蛋白酶抑制剂(trypsin inhibitor，TI)的大豆提取物有特殊的效果15。此外，还有报告指出：黑素细胞的树状突起部前端与角朊细胞的细胞膜通过E钙粘附蛋白(E-cadherin)互相结合。而APM能抑制黑素细胞以及角朊细胞中的E钙粘附蛋白产生量，从而抑制黑色素的接受16。

(5)黑色素脱离促进剂

腺苷－磷酸(adenosinemonophosphate，AMP)是一种具有促进表皮层表皮更新以及黑色素排放作用的美白主剂。水杨酸(salicylicacid)的衍生物4MSK也有促使老化角质层脱落的效果(调整角朊细胞的增殖分化)。此外，烟酸胺(niacinamide)或视黄醇也具有类似的效果。

现在让我们简单地回顾一下美白成分的发展历史。最早开始的是对与黑色素合成有关的酪氨酸酶的活性阻碍(I)的研究；其后人们开始开发对角化细胞向黑色素细胞的信息传达的阻碍物质(II)；现在又开始注重对角化细胞的作用的研究(Ⅲ)，比如角化细胞分化的控制。但是，这并不意味着I、II阶段都不重要了。令外，黑色素小体向黑色素细胞内以及角化细胞的输送也是人们所关注的研究方向。目前，研究人员正认真抓好各个阶段的研究工作，积极开展包括阶段Ⅲ在内的新概念美白剂的研发。

6　其它抗衰老成分和产品的开发

6.1眼袋

眼睛周围或下部出现的黑眼圈大概分为以下两种：一种是多发生于年轻人的青黑色眼圈(原因为血液循环良)，另一种是发生于中高龄者的茶黑色眼圈(原因为黑色素的增加)。一般以血液循环促进剂(维他命E衍生物等)或美白剂等对应17。而最近有报告显示维他命A、K18或C19也有效果。

6.2下垂

皮肤下垂随着年龄的增长而日渐明显。其原因可以考虑为以下几种：1)皮肤弹性降低；2)皮下脂肪增多；3)表情肌等肌力降低20。有论文指出：下垂或皮肤弹性降低与Fibulin-5有着密切的关系21。但目前还没有开发出针对下垂的化妆品，只是有关于深度按摩能改善皮肤下垂22的报告而已。

6.3皮肤黄色化

随着年龄的增长而出现的皮肤发黄是亚洲人，尤其是日本、韩国及中国人的皮肤特征。而欧美人(白人)的皮肤随着年龄的增长而越来越变红。除了黑色素增多以外，最近人们开始注目的皮肤发黄的原因还有真皮蛋白质的糖化(AGE)23与甲醇羰基化(carbonylation)24。也就是说，随着年龄的增长，AGE及甲醇羰基化蛋白质也越来越多，结果促进了皮肤的黄色化。研究人员认为择艾蒿提取物可以防止糖化反应，而橄榄叶提取物可以防止甲醇羰基化。采用这些提取物以防止肌肤发黄(针对皮肤暗淡发黄)为目的化妆品已经开发出来了。

结语

抗衰老化妆品(以抗皱、美白为主)虽然属于针对各种衰老机理而研发的高机能化妆品，但还不能完全满足消费者的需求。其理由有二：第一是虽然对有关皱纹形成等皮肤变化的机理的研究发展十分迅速，但还没充分解决这些皮肤问题的办法；第二是还有许多引起皮肤老化的原因有待更深入的研究。我们期待着今后在探索皱纹、色斑形成的机理方面、以及开发针对这些皮肤问题的高效成分方面不断有新的进展。