有氧运动对KK-Ay小鼠骨骼肌p38MAPK\血清TNF-α及FFA的影响

摘要：目的：从p38MAPK信号转导通路的角度探讨运动降低糖尿病血糖水平的机制，为运动治疗糖尿病提供科学依据和参考。研究方法：雄性6月龄KK-Ay和C57BL／6J小鼠各12只，按血糖配对后随机分为糖尿病运动组(KE组)和糖尿病对照组(KC组)；正常运动组(CE组)和正常对照组(cc组)。进行坡度0°，速度12m／min，时间30min的跑台运动后，实验检测p38蛋白表达和磷酸化，测定血糖浓度、血清胰岛素和TNF-α、FFA。研究结果：KK－Ay小鼠血糖高于C57BL／6J小鼠，KE组和CE组血糖分别较实验前下降了34％和25％；运动后CE组血清胰岛素浓度比CC组低55％，KE组则较KC组低43％；骨骼肌p38磷酸化水平KC组高于CC组，CE组高于c组，KE组高于KC组；血清TNF-α及FFA浓度KC组明显高于cc组，KE组明显低于KC组。结论：一次性有氧运动可以有效降低KK-Ay小鼠的血糖及血清胰岛素水平，直接激活KK-Ay小鼠骨骼肌p38磷酸化，降低血清TNF-α和FFA水平，并通过p38间接作用于TNF-α、FFA，最终达到降低血糖的效果，这可能是运动降血糖的部分分子机制。

关键词：II型糖尿病；KK－Ay小鼠；p38；TNF-α；FFA

中图分类号：G804.7

文献标识码：A

文章编号：1007-3612(2011)02-0055-06

Ⅱ型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，约占所有糖尿病的90～95％。IR是Ⅱ型糖尿病的主要发病机制之一，IR的发生是由于外周靶组织，尤其是骨骼肌，对正常胰岛素的反应降低所致。随着在分子水平对IR的深入研究发现：胰岛素信号转导障碍在IR中起重要作用。p38MAPK是丝裂原活化蛋白激酶家族成员之一，在胰岛素信号转导中具有重要的作用。研究表明，细胞内p38MAPK信号转导的变化与糖尿病有关，p38MAPK可能在Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗发病机理中具有一定的作用，运动对p38MAPK的调节作用可能是糖尿病运动疗法的部分分子机制。脂肪细胞分泌的TNF-α、FFA等多种细胞因子也与Ⅱ型糖尿病IR有关。TNF-α和FFA均可以通过影响胰岛素的信号转导引起IR，且p38，TNF-α和FFA可能存在交互作用，共同在Ⅱ型糖尿病IR的发生中起着非常重要的作用。而运动对脂肪细胞因子的影响可能是运动治疗糖尿病的机制之一。因此本研究拟对运动对Ⅱ型糖尿病小鼠骨骼肌p38及其相关因素(TNF-α和FFA)的影响进行研究，试图从分子水平阐明运动降血糖的部分机制。

1　材料与方法

1.1实验动物与分组雄性6月龄KK-Ay小鼠12只，随机血糖>16.7mmol／L，购自中国医学科学院实验动物研究所；雄性6月龄C57BL／6J小鼠12只，购自湖南师范大学基因敲除与转基因动物研究室。分笼饲养，每笼一只，自由饮食和饮水，室温20～24℃，湿度55％～65％，光照10～12h／d。所有小鼠适应性喂养一周后，断尾取血测血糖。小鼠按血糖配对后随机分为：糖尿病运动组(KE组)和糖尿病对照组(KC组)，正常运动组(CE组)和正常对照组(cc组)。分组后经配对样本T检验分析，KE和KC组、CE和CC组血糖均无显著性差异。

1.2运动模型所有小鼠均进行3d的适应性跑台运动，坡度均为0°，第一天5m／min×5min，第二天7m／min×5min，第三天7m／min×10min。休息6d后进行正式实验。正式实验时，运动强度按照FemandoP等建立的小鼠运动模型方案界定，糖尿病运动组和正常运动组小鼠进行运动：跑台坡度为0°，速度为12m／min(相当于76％VO2max)，时间为30min。运动时使用小毛刷刺激小鼠尾部，必要时采用声音刺激，未使用电刺激。

1.3标本采集和制备血液：运动小鼠30min运动结束后即刻和对照组同时以3％的戊巴比妥钠实施腹腔麻醉术，麻醉后先摘眼球，然后断头取血于离心管中，分离血清，分装于－80℃保存待测。

骨骼肌：小鼠断头取血后，仰卧于冰块上，用预冷的手术剪取双侧股四头肌，剔除筋膜，预冷生理盐水冲洗掉血液后，用滤纸吸干水分，立即置于液氮中，随后再转入－80℃超低温冰箱保存备用。

1.4主要实验试剂葡萄糖测定试剂盒购自上海荣盛生物技术有限公司，FFA微量测定试剂盒购自北京普利莱基因技术有限公司，抗p38兔多克隆抗体(sc－7149)、抗p－p38兔多克隆抗体(Thr180／Tyr182)均购自美国Santa Cruz公司，抗β－actin兔多克隆抗体购自北京博奥森生物技术有限公司，辣根过氧化物酶标记的羊抗兔多克隆抗体购自美国KPL公司，SuperSignal底物购自Pierce公司。

1.5指标测定

1.5.1血液指标葡萄糖氧化酶法检测血糖；改良比色法检测FFA；胰岛素(Ins)和TNF-α检测采用放射免疫法，测定工作由北京北方生物技术研究所完成。

1.5.2免疫印迹(western blot)检测p38蛋白表达和磷酸化骨骼肌组织蛋白的提取：取保存于－80℃中的小鼠股四头肌80～100mg，用小眼科剪尽快将肌肉剪碎后置于10mL离心管中，按照0.8mL／100mg的比例加预冷的组织裂解液(组织裂解液配方：见Wretman c等文献的方法部分)。先用组织匀浆器将肌肉捣碎(做冰水浴)，然后使用超声波细胞粉碎机超声4次，每次工作10s，间歇10s，随后4℃振摇30min。组织悬液4℃，14000g离心15min，吸取上清分装于－80℃保存备用。

提取的蛋白采用Bradford法测定蛋白含量，每个样品取5μL加6×上样Buffer，100℃变性12min，按每个样品50μ总蛋白的量上样，进行SDS－PAGE电泳，随后在六一DYCZ-40D型迷你转印槽中以250mA转膜75min；转膜结束后，以1％牛血清封闭PVDF膜1h，加－抗(1：500，p38 sc－7149、p－p38 Thr180／Tyr182、β－actin)4℃孵育过夜，TBST振摇洗涤3次，每次10min；加HRP标记的二抗(1：2000)，室温振摇30～60min，TBST振摇洗涤4次，每次10min。在暗室用SuperSignal底物进行发光检测，压片，显影，定影，用中晶ScanMaker8700扫描仪扫描，图像用天能GIS凝胶图象处理系统分析条带密度值。

1.6统计学分析测试结果以平均数±标准差(x±s)表示，部分数据以相对数表示(％，倍)，组间差异采用配对实验数据的差异显著性检验，由于实验为小样本，故采用配对数据的t检验。显著性水平为a=0.05，双侧检验，所有数据分析均使用专业统计软件SPSS 11.0进行。

2　实验结果

2.1C57BL／6J和KK-Ay小鼠一般指标的比较

2.2运动对C57BL／6J和KK-Ay小鼠血糖的影响

运动后正常运动组和糖尿病运动组血糖较自身实验前下降，差异均具有高度显著意义(P

2.3运动对C57BL／6J和KK－Ay小鼠胰岛素的影响

血清胰岛素水平糖尿病对照组约为正常对照组的59倍，差异具有高度显著意义(P

2.4运动对C57BL／6J和KK－Ay小鼠骨骼肌p38的影响

骨骼肌p38蛋白表达的数值采用各样本p38蛋白表达和aetin条带密度值的比值进行分析，p38磷酸化的数值则采用各样本p38磷酸化条带密度和actin条带密度的比值进行分析(图1)。实验各组小鼠骨骼肌的p38蛋白表达水平无显著性差异。骨骼肌p38磷酸化水平糖尿病对照组高于正常对照组，正常运动组高于正常对照组，糖尿病运动组高于糖尿病对照组，以上差异均具有统计学意义(P

从表5中可以看出，血清TNF-α和FFA浓度糖尿病对照组明显高于正常对照组，糖尿病运动组明显低于糖尿病对照组，差异具有高度显著意义(P0.05)。而正常运动组血清FFA浓度虽低于正常对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

3　分析与讨论

3.1糖尿病动物模型的选择糖尿病实验动物模型主要分为三种：实验性，自发性和转基因糖尿病动物模型。自发性动物模型是动物自然发生的疾病，与人类某种疾病有相似之处，或通过遗传育种培养而保留下来的疾病动物。目前主要的自发性糖尿病动物有：KK－Ay小鼠、NOD小鼠、ob／ob小鼠、db／db小鼠、NSY小鼠、BB糖尿病大鼠、Zucker fa／fa大鼠。

KK小鼠是日本学者培育的一种轻度肥胖型Ⅱ型糖尿病动物，后与C57BL／6J小鼠杂交，并进行近亲繁殖得Toronto－(T－kk)小鼠，将黄色肥胖基因(即Ay)转至KK小鼠，得KK－Ay鼠，与KK小鼠相比，有明显的肥胖和糖尿病症状。Ay基因不仅影响小鼠的毛色而且可引起代谢紊乱，出现肥胖、高血糖、脂质代谢紊乱和高胰岛素血症等代谢异常综合征，导入Ay基因的动物与人类Ⅱ型糖尿病表现极为相似，是一种理想的人类II型糖尿病动物模型，为IR的典型模型。特殊的基因背景对糖尿病和糖尿病相关的微血管病的发展是必要的，KK小鼠是研究非胰岛素依赖型糖尿病及其并发症的预防和治疗的一种理想遗传性动物。Ike－da H还认为KK鼠是研究肥胖相关的糖尿病表达物作用的适合模型。国外KK－Ay小鼠已有很多用于降血糖与降血脂的研究，国际上已有研究表明运动疗法对KK－Ay鼠同样是有效的。

朱红军等人曾研究了耐力训练对糖尿病大鼠骨骼肌p38的调节作用，但采用了STZ诱导的糖尿病大鼠，相对而言，选择KK-Ay小鼠作为研究对象，能更好的满足研究的要求。

本研究中可以看到KK-Ay小鼠血糖高于C57BL／6J小鼠，糖尿病对照组的血清胰岛素水平明显高于正常对照组，约为正常对照组的59倍，研究结果和文献报道一致，KK－Ay小鼠为IR的典型模型。

3.2运动对血糖的调节从实验结果可以看出运动方案设计较为合理，跑台坡度为0°，速度为12m／min(相当于76％VO2max)，持续时间30min的一次性有氧运动，可以有效降低IR的KK－AyII型糖尿病小鼠血糖和胰岛素水平。

一次性运动所导致IR的啮齿类动物和人体的各种代谢反应归纳见表6。目前研究已经确定，一次性身体活动可以显著性降低肥胖啮齿动物和II型糖尿病患者的血糖水平，同时一次性运动还可以降低血浆胰岛素水平。此外一次性运动尚可以改善肥胖大鼠高胰岛素－正常葡萄糖钳夹术时的葡萄糖代谢，此与胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖转运有关。一次性运动对高血糖的影响可能是由于肌肉收缩可以激活骨骼肌葡萄糖转运，因为IR或是II型糖尿病患者这条通路均正常。而且一次运动所致II型糖尿病患者增强的葡萄糖转运的活性会一直持续到运动后，此与运动后即刻和运动后20h尚可检测到增强的胰岛素敏感性有关。运动后24h，则未能检测到增强的胰岛素敏感性。一次性运动所致II型糖尿病患者的这种反应的机制目前并未完全明了。

有学者认为中等强度急性运动负荷降血糖的机理，主要与运动时骨骼肌中血流速度增快，微血管面积增加，胰岛素受体亲合力增加使局部肌肉得到更多的热能代谢产物和足量的胰岛素，增强了机体对葡萄糖的摄取和利用有关。骨骼肌对葡萄糖利用增加(即血糖降低)的程度，主要取决于以下因素：1)肌肉收缩的强度；2)运动中肌肉血流增加的程度；3)血液中胰岛素的水平。

II型糖尿病的糖代谢紊乱以餐后血糖显著升高为主要特点，餐后的高血糖状态是促进糖尿病慢性并发症发展的关键因素，故有效的控制餐后血糖是其治疗目标之一。目前应用的胰岛素、磺脲类、双胍类及α－糖苷酶抑制剂等，虽然能降低餐后血糖，但长期应用所产生的副作用，药物的继发性失效以及经济负担的加重是显而易见的。相比之下，运动作为II型糖尿病的基础治疗，具有一定的优越性。运动控制糖尿病的长期效果建立在每一次有效运动的基础上。

3.3运动对骨骼肌p38的调节与糖尿病

3.3.1骨骼肌p38MAPK和IR近年来，有一些研究开始关注p38 MAPK信号转导通路与IR的关系。Kolstinen等的研究表明Ⅱ型糖尿病患者骨骼肌的p38蛋白表达水平正常，胰岛素可以增加健康人骨骼肌p38磷酸化，却不能对Ⅱ型糖尿病患者产生该作用；相反，Ⅱ型糖尿病患者骨骼肌的038基础磷酸化增加，提示p38信号转导变化可能是IR的发病机理。动物实验方面的研究结果也与此一致，Lengy等的研究证明：ob／ob小鼠趾长伸肌和比目鱼肌p38基础磷酸化增加，而蛋白表达显著性减少。此外还有研究表明Ⅱ型糖尿病患者脂肪组织p38基础磷酸化也增加。“胰岛素重要靶组织(骨骼肌和脂肪组织)的p38基础磷酸化增加”表明：p38可能在Ⅱ型糖尿病IR发病机理中具有一定的作用。

研究结果表明，KK－AylI型糖尿病小鼠骨骼肌038磷酸化水平高于正常对照组C57BL／6J小鼠(P

少，有可能是种属之间的差异，也可能是糖尿病不同发病时期而有所不同，具体还有待于进一步研究。

3.3.2运动对骨骼肌p38的调节与糖尿病有大量研究表明，运动将影响正常动物或人体骨骼肌细胞p38的活性。肌肉收缩可以改变糖尿病肌肉信号转导过程，朱红军等研究发现耐力运动结束后24h糖尿病大鼠骨骼肌细胞p38的活性仍然增高。低强度运动加胰岛素治疗组血糖降低尤为显著，且骨骼肌p38活性高于其他组。此结果暗示运动对骨骼肌p38的影响可能与糖尿病运动疗法有关。

Leng Y等的研究证明：胰岛素可以增加对照小鼠(瘦的C57BL／6J小鼠)趾长伸肌和比目鱼肌p38磷酸化，并且存在剂量与时间依赖性，同样肌肉收缩和佛波酯也可以对p38MAPK信号转导通路产生类似的影响；胰岛素刺激的ob／ob小鼠趾长伸肌和比目鱼肌的p38磷酸化作用被削弱，相反，肌肉收缩对p38磷酸化的作用却仍然存在，佛波酯对p38的磷酸化作用则完全消失了。可见运动可以通过非胰岛素依赖性机制激活IR鼠骨骼肌p38MAPK信号转导通路。

本研究证明一次性有氧运动可以激活C57BL／6J小鼠和KK-AyII型糖尿病小鼠骨骼肌p38磷酸化，此结果与LengY的研究结果一致。提示，一次性有氧运动可能通过p38MAPK信号转导通路的介导，有效降低II型糖尿病血糖，运动对骨骼肌p38磷酸化的调节可能是运动降低血糖的机制之一，骨骼肌p38可能通过胰岛素依赖和非胰岛素依赖的两种机制调节血糖。

胰岛素和肌肉收缩分别通过不同的信号通路增加骨骼肌葡萄糖摄取，骨骼肌p38可能是两条通路的交叉点，分别介导了胰岛素依赖和非胰岛素依赖的葡萄糖转运。SomwarR等的研究表明胰岛素和肌肉收缩都可以激活骨骼肌p38a和β亚型，p38可能参与了胰岛素和肌肉收缩刺激的大鼠骨骼肌葡萄糖摄取；在使用了p38拮抗剂SB-203580后，p38的活性被削弱了，且胰岛素和收缩刺激的葡萄糖摄取降低了50％。但目前还不清楚葡萄糖摄取减少是由于收缩刺激的p38活性受到抑制还是直接影响了葡萄糖摄取复合物的结果。

胰岛素和肌肉收缩似乎有协同作用。Thong等人报到生理浓度的胰岛素可以引发人体骨骼肌中较弱但持久的p38MAPK信号转导通路的激活。运动对p38磷酸化的刺激效应可以至少持续3h，在伴有胰岛素刺激下可以一直保持很久。由于p38可能与细胞表面的GLUT－4活化有关，Thong等由此进一步推断：一次性运动后骨骼肌对胰岛素的敏感性升高可能与p38有关。然而也有研究表明胰岛素刺激的骨骼肌组织葡萄糖转运不需要p38的参与。

p38增加糖转运可能主要有以下两方面的机制：1)诱导GLUT4的转位和激活；Niu等研究发现胰岛素通过激活Akt和p38激酶两种不同信号通路分别诱导GLUT4的转位和激活，因此p38信号激酶可能通过提高GLUT4内在活性来改善胰岛素的敏感性，从而增加葡萄糖的转运与摄取。2)骨骼肌的糖转运还受包括AMPK信号途径在内的非胰岛素依赖的机制调节，p38被视为AMPK的下游激酶，运动通过激活AMPK通路来增加骨骼肌细胞非胰岛素依赖的糖转运。抑制p38信号激酶活性或表达无生物活性的p38信号激酶均可抑制AMPK激活所致的糖转运。

p38有四种亚型且不同亚型在组织中表达具有一定的特异性：如p38γ只在骨骼肌中大量表达。与此对应的是有一些证据可以表明运动和肌肉收缩对p38的调节有亚型特异性，例如马拉松跑后人体骨骼肌p38γ的磷酸化和活性增加了，而p38α则没有变化。因此，骨骼肌收缩时p38的调节和机能可能有亚型特异性，p38γ可能是运动和肌肉收缩调节的优势亚型。那么在糖尿病骨骼肌内是否也是同样的规律呢?由于本实验所采用的抗体不能识别不同的p38亚型而无法知晓，这也是有待于将来进一步研究的问题。

3.4运动对脂肪细胞因子的调节与糖尿病

3.4.1运动对TNF-α的影响与糖尿病TNF-α可以导致白色和灰色脂肪组织以及一些骨骼肌细胞系等多个细胞系统的IR。IR或Ⅱ型糖尿病的动物和患者，不但肌肉和脂肪组织内TNF-α过量表达，而且在循环水平中TNF-α浓度亦有相应的升高。Hotamisligil GS等发现在动物模型KK－Ay小鼠脂肪组织中，存在TNF-α的过度表达。本研究结果和相关文献报道一致，说明KK－Ay小鼠和其他IR或Ⅱ型糖尿病的动物和患者一样，体内存在TNF-α过量表达；血清TNF-α浓度升高，意味着TNF-α的作用不仅仅局限于其产生的组织内，还可能有更广泛的调节作用。

TNF-α是联系肥胖和IR的重要因素，因为：1)大部分Ⅱ型糖尿病患者都肥胖；2)肥胖的动物和人体脂肪组织中TNF-α过度表达；3)缺乏TNF-α或TNF-α受体的肥胖小鼠不患IR；注射TNF-α到成年大鼠体内则降低其胰岛素的系统敏感性，此结果主要与脂肪细胞基因表达的变化有关，而肌肉的基因表达并无变化，以上研究结果表明TNF-α引起的肌肉IR可能是由于削弱了胰岛素信号转导通路的活性，而不是改变肌肉的基因表达所致。

Straczkowski研究认为规律的运动能降低肥胖妇女TNF-α的浓度和系统活性，进而提高胰岛素的敏感性。在Katsuki等人的研究中，实验组(肥胖的Ⅱ型糖尿病患者)和控制组(非糖尿病者和非肥胖的Ⅱ型糖尿病患者)均接受4周节食加运动治疗，结果显示实验组的TNF-α显著下降，而控制组无变化。一次性运动对糖尿病动物或是人体TNF-α影响的研究很少。

本研究表明，一次性有氧运动可以降低Ⅱ型糖尿病动物血液中TNF-α浓度。然而与此矛盾的是，在Febbraio的研究中，Ⅱ型糖尿病人和无糖尿病的对照者，经过25min仰卧自行车训练后(60％VO2max)，腿部血液TNF-α水平训练前后两组均无显著性差异。分析可能主要是由于运动方式的不同，另一方面血液采集的部位不同也可能造成一定的影响，此外还有非常重要的一点则是动物和人体之间的差异。

3.4.2运动对FFA的影响与糖尿病FFA导致IR的机制主要有以下几个方面：1)影响胰岛素的合成和分泌；2)促进胰岛β细胞凋亡；3)影响胰岛素的信号转导；4)导致高胰岛素血症，间接引发IR；5)影响葡萄糖代谢，如促进糖异生等。其中影响胰岛素的信号转导是最重要的因素之一，具体如：1)降低靶组织细胞的胰岛素受体数量，抑制胰岛素与受体的结合；2)抑制胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶活性；3)促进细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的表达；4)抑制IRS的表达及酪氨酸磷酸化程度。

有纵多研究发现糖尿病患者体内血清或血浆FFA浓度高于正常对照者，进行长期中等负荷运动不仅可以提高糖尿病机体胰岛素敏感性，而且可以降低FFA的浓度，增加FFA的再酯化，从而改善糖尿病机体血糖和血脂的代谢及

预防其慢性并发症的发生。一次性运动对糖尿病动物或是人体FFA影响的研究很少。

本次研究发现KK－Ay鼠血清FFA浓度明显高于C57BL／6J鼠，且运动后血清FFA浓度明显降低，说明FFA参与了KK－Ay鼠的胰岛素抵抗，且运动降血糖可能与降低FFA有关。

3.4.3TNF-α，FFA和p38的相互关系在骨骼肌TNF-α通过p38 MAPK通路诱导胰岛素抵抗。Alvaro等的研究证明：TNF-α通过一种依赖于p38 MAPK的方式，抑制胰岛素诱导的骨骼肌中葡萄糖的转运；TNF-α通过一种依赖于p38的方式削弱胰岛素信号转导级联。TNF-α通过激活MAPK引起InsR和IRS－I的丝氨酸磷酸化，削弱胰岛素刺激的InsR和IRS－1的酪氨酸磷酸化，导致IR，减弱胰岛素刺激的葡萄糖摄取和GLUT4向细胞膜转位。用p38的阻断剂：PD169316或SB203580预处理骨骼肌，可以恢复胰岛素信号转导，使存在TNF-α时，胰岛素诱导的葡萄糖摄取正常。

胰岛索抵抗或是2型糖尿病患者体内的高水平血浆FFA可以激活p38 MAPK。Collins QF等证明p38是FFA诱导糖异生关键基因转录的一个重要的信号转导分子，p38在FFA诱导糖异生基因转录中起着至关重要的作用。

TNF-α可以刺激脂肪细胞的脂肪分解及FFA释放，导致高FFA血症。在Zucker鼠中，中和TNF-α不仅可使胰岛素敏感性增高，胰岛素受体酪氨酸激酶活性增加，还可降低血浆FFA水平，而且人类输注TNF-α会升高血浆FFA水平。可见TNF-α的IR作用可能与FFA有关。

通过以上分析，可以看出TNF-α，FFA和p38交互作用，共同在IR和Ⅱ型糖尿病的发生发展过程中起着非常重要的作用，p38不但直接参与，还通过脂肪细胞因子TNF-α，FFA间接参与Ⅱ型糖尿病IR的发病过程。一次性有氧运动首先直接作用于KK－AyII型糖尿病小鼠骨骼肌p38，血清TNF-α和血清FFA，激活KK－Ay小鼠骨骼肌p38磷酸化，降低血清TNF-α和血清FFA水平；其次还可能通过p38间接作用于TNF-α、FFA，以及对TNF-α、FFA相互作用的影响最终达到降低血糖的效果，从而有效控制糖尿病及其慢性并发症的发展。

4　结论

1)KK-Ay II型糖尿病小鼠骨骼肌p38磷酸化增加，血清TNF-α和FFA水平上升，p38、TNF-α和FFA交互作用，共同在Ⅱ型糖尿病的发生发展过程中起着非常重要的作用。

2)一次性有氧运动可以有效降低KK－Ay小鼠的血糖水平。

3)一次性有氧运动激活KK－Ay小鼠骨骼肌p38磷酸化，降低血清TNF-α和FFA水平，并通过p38间接作用于TNF-α、FFA，最终达到降低血糖的效果，这可能是运动降血糖的部分分子机制。