生殖器疱疹及治疗

摘 要 生殖器疱疹（genital herpes，GH）是最常见的性传播性疾病之一，大部分由人单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）-2所致、少部分由HSV-1所致，既可感染邻近黏膜细胞、淋巴和（或）血行感染其它部位，也可感染外周神经系统。GH表现为原发性生殖器疱疹、复发性生殖器疱疹和亚临床HSV激活，对精神并发症、宫颈癌发病和艾滋病病毒感染有重要影响。实验室检测对GH的确诊有一定价值，以型特异性血清检测更常用。目前常用的抗HSV药物主要有阿昔洛韦、伐昔洛韦和法昔洛韦，应系统治疗和局部治疗相结合。系统治疗主要以抗病毒治疗为主，可分为间歇疗法和长期抑制疗法。

关键词 生殖器疱疹 人单纯疱疹病毒 阿昔洛韦

中图分类号：R752.11；R978.7 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)01-0004-04

Genital herpes and its treatment

Shi Wei-min

（Department of Dermatology，Shanghai 1st People’ s Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai，200080）

Abstract Genital herpes (GH) is one of the commonest sexually transmitted diseases largely caused by human herpes simplex virus (HSV) -2 and partially by HSV-1. It generally infects adjacent mucosa cells，lymph nodes，remote parts by blood vessels and peripheral nervous system. Its manifestation includes primary GH，recurrent GH and subclinical HSV activation. The disease plays an important impact on the attack of mental complication，cervical carcinoma and HIV infection. Lab tests are valuable for confirmation of GH. The type-specific blood test is more available. Currently，the conventional anti-HSV medicines include acyclovir，valaciclovir and famciclovir. Systemic medications combined with topical treatments are routinely recommended，in which systemic medication is mainly antiviral therapy including intermittent and suppressive treatment.

Key words genital herpes；human herpes simplex virus； acyclovir

生殖器疱疹（genital herpes，GH）是由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的以生殖器部位水疱发疹为特点的性传播性疾病（STD），虽然部分感染者表现为唇疱疹和GH，但绝大部分患者呈潜伏感染或亚临床感染，易被漏诊，而无症状感染者往往是HSV传播的高危人群。GH主要经水平传播感染，也可垂直传播感染新生儿。据WHO 2003年报告，全球HSV-2的感染率约为16.2%、新增感染者2 360万人，估计每年的新发GH病例数超过2 000万人[1]。

1 HSV的生物学

HSV属于疱疹病毒科α-疱疹病毒亚科单纯疱疹病毒属，分为HSV-1和HSV-2两种。GH大部分由HSV-2所致，占60%～90%；少部分由HSV-1所致，占10%～40%。HSV是一种双链DNA病毒，病毒直径为120～200 nm。病毒体由壳粒（capsomer）蛋白构成，具有72面体的衣壳（capsid）结构，包含病毒DNA和酶等物质，其中最外层为包膜（envelope），由宿主细胞膜和包膜糖蛋白（glycoprotein spike）组成；衣壳和包膜间是皮层（tegument），主要为病毒基质成分[2]。HSV-1和HSV-2具有一系列共同的生物学特征：1）两者感染细胞后都可产生细胞致病作用（CPE）；2）病毒复制过程皆复杂而有序；3）均有特异性编码的酶或蛋白质并参与核酸代谢、DNA合成和蛋白质加工，重要的酶有胸苷激酶（TK）、DNA多聚酶和蛋白激酶（PK）；4）都可引起原发性或复发性感染。

2 HSV的致病机制

HSV通常经三步感染靶细胞[3]：1）吸附和穿入。病毒颗粒首先通过包膜上的糖蛋白gC与靶细胞膜上的硫酸肝素非特异性地结合，再通过病毒包膜糖蛋白gD与靶细胞膜上的HVEM/NF/NGF等受体家族特异性地结合，完成病毒吸附。然后，病毒包膜糖蛋白gB和gH-gL与靶细胞膜进行一系列的结合，使病毒包膜与靶细胞膜发生膜融合。病毒体进入胞浆后会进一步通过病毒介导的细胞内转运、衣壳与核孔结合而使其DNA进入细胞核，完成病毒穿入。2）复制和组装。在病毒穿入胞核的即刻早期阶段，双链DNA形成环状并在皮层病毒蛋白VP16的作用下表达α蛋白。在早期阶段，α蛋白启动双链DNA表达β蛋白；进入晚期阶段后，病毒DNA大量复制，β蛋白启动双链DNA大量表达γ蛋白和包膜糖蛋白，而γ蛋白会进一步分解成壳粒蛋白，与DNA组装成病毒体。3）病毒释放。病毒体进入内质网系统形成包膜，经糖蛋白修饰后，通过膜融合完成释放。整个感染过程会实现病毒体的大量增殖，导致靶细胞的损伤并感染更多靶细胞。由黏膜细胞释放的HSV一般经三条途径继续感染：水平感染邻近黏膜细胞；经淋巴和（或）血行继续感染；纵向感染外周神经系统。HSV可以潜伏于外周神经元内，严重者可进一步感染脊神经和大脑。

HSV呈嗜神经性，通常沿感觉或自主神经末梢由轴索逆行到神经节或神经根内的神经元细胞中。HSV-l主要潜伏在三叉神经节内，HSV-2则主要潜伏在骶神经节内。当机体免疫力下降时，HSV表达释放病毒导致复发或不断释放病毒抗原、诱导免疫反应，但被HSV感染的神经元活性及功能一般不受影响。病毒感染靶细胞时，皮层释放病毒宿主关闭蛋白（VHS）[4]。当VHS结合病毒DNA时，病毒DNA环化并与组蛋白结合进入潜伏状态，只进行潜伏相关转录（LAT）[5]；当VHS更多地结合宿主DNA时，则病毒DNA环化减弱，HSV进入复制及复制相关表达，进入增殖性感染。病毒在神经节及神经组织内大量复制并沿外周感觉神经顺行至皮肤黏膜表面，引起皮损，临床上表现为复发。

3 GH的发病

GH的自然病程比较复杂，初次HSV感染者中约有1/3表现为原发性GH，余下2/3处于潜伏感染状态。潜伏感染中一部分可以复活形成复发性GH或亚临床HSV复活（subclinical reactivation of HSV），一部分继续处于潜伏状态。复发性GH可以表现为典型复发或不典型复发，也有一部分又回复到潜伏状态。部分亚临床HSV复活也可以回复到潜伏状态[6]。

3.1 原发性GH

患者首次出现临床损害，病程较长，可持续5～14 d，并可合并出现全身症状如发热、头痛、全身不适和肌肉酸痛等。原发性GH早期表现为生殖器部位红斑，迅速发展成水疱、糜烂和溃疡，局部还多有明显疼痛。部分患者皮损累及较广泛，可发生于生殖器外。70%见于女性，主要表现为疱疹性外阴阴道炎。

3.2 复发性GH

绝大多数病例可发展为复发性GH，患者全身症状少见、皮损局限，病程较短，一般持续6～10 d。复发频率的个体差异较大，平均3～4次/年，也有超过10次/年者。复发性GH大部分为HSV-2感染，HSV-1感染复发约每年1次、HSV-2感染复发可达每年6～10次，主要表现为GH和Ⅱ型HSV感染症。复发性GH可呈典型表现或不典型表现，典型表现多在发疹前数小时至5 d有前驱症状如局部瘙痒、烧灼感、刺痛等，随后发生集簇性小水疱并很快破溃形成糜烂或浅表溃疡，好发于、包皮和肛周，自觉症状较初发者轻，持续6～10 d后愈合；不典型表现为非特异性局限性红斑、点状糜烂、裂隙、溃疡、渗液、硬结、疖肿和毛囊炎等，可见于、、会阴和臀部等处。

3.3 亚临床HSV激活

HSV在体内被激活后可持续排毒，但无典型临床症状和体征。亚临床HSV激活可同时发生在多个部位，即使外观正常的受累部位也可分离出病毒，70%的传染发生在无症状病毒脱落期的性接触时，且女性更容易被传染，可见非特异性散发皮疹出现于、等部位。

3.4 常见感染部位

HSV-1和HSV-2皆可于生殖器部位致病，HSV-1还可致脑炎、角结膜炎、牙龈口腔炎、扁桃体炎、唇炎、喉炎、支气管炎、外伤性疱疹和指头炎；HSV-2可致脑膜炎、口腔炎、喉炎、肛周炎、甲沟炎和新生儿疱疹，少数还可发生于肘窝、窝和足跟等处。

4 有关GH的几个需要关注的问题

4.1 GH的性精神并发症

GH不仅给患者带来反复难愈的生殖器部位皮肤黏膜损害，而且会给患者带来缠绕不去的道德失落和性精神压力[7]，可产生一系列精神症状如抑郁、拒绝恐惧、隔离感、被发现恐惧和自毁感等。流行病学调查发现，原发感染者有抑郁表现的占82%、有拒绝恐惧表现的占76%、有隔离感表现的占67%、有被发现恐惧表现的占55%、有自毁感表现的占28%；复发感染者有抑郁表现的占52%、有拒绝恐惧表现的占52%、有隔离感表现的占36%、有被发现恐惧表现的占28%、有自毁感表现的占10%。原发感染者的性精神并发症发生率普遍高于复发感染者，其中以抑郁表现最为常见。

4.2 GH协同宫颈癌发病

有关研究已经发现，持续的高危人状瘤病毒（HPV）感染有潜在的致癌作用。当高危HPV感染合并HSV-2感染时，致癌作用更强[8]。宫颈癌表现为鳞癌者中约有44.4%为HSV-2（+）、腺癌者中有41.5%～47.3%为HSV（+），而健康人中约25.6%为HSV（+），提示合并HSV感染可能协同宫颈癌发病。

4.3 GH对人免疫缺陷病毒（HIV）感染的影响

当HIV（+）合并HSV-2（+）时，能够拮抗抗HIV治疗、使HIV更易于传染并严重影响HIV患者的预后[9]。单纯HSV-2（+）者也更易于感染HIV。

4.4 新生儿疱疹

新生儿疱疹主要由HSV-1所致（约占61%），大部分有皮肤、眼睛和口腔累及,表现为水疱、大疱及大片表皮松解，出现严重的系统症状甚至死亡。患儿的母亲往往较年轻，平均年龄26岁，其中约36%不知道自己感染HSV。

5 GH的实验室诊断

GH的诊断不仅需依据疾病典型的临床表现，还需要实验室检测的确诊[10]。实验室检测的对象主要是有GH病史且目前有相应皮肤损害的患者，可采用4种方法识别病毒：病毒培养与分型；多聚酶链式反应（PCR）；直接或间接免疫荧光法；细胞学方法（表1）。检测阳性能够确诊为GH，但检测阴性并不能排除GH。

5.1 原发性GH的监测顺序

一般采用HSV型特异性血清试验，首次患病者检测阳性可确诊为原发性GH；检测阴性者，则需要12周后重复血清试验，阳性的也可确诊为原发性GH。两次血清试验皆阴性的可排除GH。

5.2 复发性GH的监测顺序

复发病变首次发疹12周后进行HSV型特异性血清试验，检测阳性的可确诊为复发性GH；检测阴性的应重复血清试验，阳性者仍可确诊为复发性GH。两次血清试验皆阴性的可排除GH。

5.3 4种血清学检测结果的含义

根据HSV-1和HSV-2的检测结果，可能有4种结果（表2）。

6 GH的治疗

GH的治疗原则是抑制病毒复制、缓解症状、减少复发和减轻患者的心理负担[11]。目前常用的抗HSV药物主要有阿昔洛韦、伐昔洛韦和法昔洛韦等，可采取系统治疗和局部治疗相结合的方法。系统治疗主要为抗病毒治疗，分为间歇疗法和长期抑制疗法；局部治疗以保持患处局部清洁、干燥为主，有渗液时以生理盐水、3%硼酸溶液等清洗和湿敷创面，无明显渗液时可外用3%阿昔洛韦霜或1%喷昔洛韦乳膏等。

6.1 间歇疗法

于GH发作时即给予抗HSV药物，推荐在出现前驱症状或皮损出现24 h内开始用药，可选择的方案有：1）阿昔洛韦200 mg，口服，每日5次，共5 d；2）阿昔洛韦400 mg，口服，每日3次，共5 d；3）伐昔洛韦500 mg，口服，每日2次，共5 d；4）伐昔洛韦300 mg，口服，每日2次，共7 d；5）泛昔洛韦250 mg，口服，每日3次，共5 d。对于初发生殖器疱疹者，治疗剂量不变，但疗程延长至10 d。

6.2 长期抑制疗法

对于频繁复发患者，推荐应用长期抑制疗法，疗程视患者需求和疗效而定，多主张6个月或更长时间，可选择的方案包括：1）阿昔洛韦400 mg，口服，每日2次；2）伐昔洛韦500 mg，口服，每日1次。但目前尚无证据表明长期抑制疗法可阻止停药后复发。

6.3 特殊人群的治疗

1）新生儿疱疹：新生儿发生HSV感染、特别是播散性感染后应早期经静脉给予抗病毒治疗，如阿昔洛韦5 mg/kg、1次/8 h，症状控制后可考虑口服药物维持治疗。

2）妊娠疱疹：孕妇使用抗病毒治疗须权衡利弊并需患者知情同意，可选择的药物包括阿昔洛韦和伐昔洛韦，两者均无致畸证据。

7 GH的预防

7.1 及一般人群的预防

GH的传染源包括现症患者、亚临床或无症状排毒患者，故应避免不安全的，全程使用安全套。但应注意的是，使用安全套并不一定能完全预防HSV感染。

7.2 新生儿感染的预防

降低新生儿感染风险的关键因素是预防孕妇在妊娠后期感染HSV。如发生妊娠后期感染，建议行剖宫产并给予阿昔洛韦预防性治疗。

8 结语

目前，GH的治疗方案很多，各有特点。一般在出现前驱症状后即可选用间歇疗法，以期较快抑制病毒传播、缩短病程。对于频繁发作的患者应采用长期抑制疗法，这样能更好地抑制排毒、控制病情。随着分子病毒学和免疫病理学研究的不断深入,预计靶向病毒蛋白结构和复制环节的药物将会不断涌现，同时DNA疫苗等基因治疗技术也展示了广阔的应用前景,可能有助于消除HSV的潜伏感染、最终治愈GH。

参考文献

[1] Looker KJ，Garnett GP，Schmid GP. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection［J］．Bull World Health Organ，2008，86(10)：805-812.

[2] Wild P. Electron microscopy of viruses and virus-cell interactions［J］．Methods Cell Biol，2008，88：497-524.

[3] Heldwein EE，Krummenacher C. Entry of herpes viruses into mammalian cells［J］．Cell Mol Life Sci，2008，65(11)：1653-1668.

[4] Saffran HA，Read GS，Smiley JR. Evidence for translational regulation by the herpes simplex virus virion host shutoff protein ［J］．J Virol，2010，84(12)：6041-6049.

[5] Perng GC，Jones C. Towards an understanding of the herpes simplex virus type 1 latency-reactivation cycle［J/OL］．Interdiscip Perspect Infect Dis，2010，2010：262415 [2010-03-01]. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822239.

[6] Fatahzadeh M，Schwartz RA. Human herpes simplex virus infections：epidemiology，pathogenesis，symptomatology，diagnosis，and management［J］．J Am Acad Dermatol，2007，57(5)：737-763.

[7] Merin A，Pachankis JE. The psychological impact of genital herpes stigma［J］．J Health Psychol，2011，16(1)：80-90.

[8] Patnaik P，Herrero R，Morrow RA，et al. Type-specific seroprevalence of herpes simplex virus type 2 and associated risk factors in middle-aged women from 6 countries：the IARC multicentric study［J］．Sex Transm Dis，2007，34(12)：1019-1024.

[9] de Jong MA，de Witte L，Taylor ME，et al. Herpes simplex virus type 2 enhances HIV-1 susceptibility by affecting Langerhans cell function［J］．J Immunol，2010，185(3)：1633-1641.

[10] Domeika M，Bashmakova M，Savicheva A，et al. Guidelines for the laboratory diagnosis of genital herpes in eastern european countries［J］．Euro Surveill，2010，15(44)：1-7.

[11] Cernik C，Gallina K，Brodell RT. The treatment of herpes simplex infections：an evidence-based review ［J］．Arch Intern Med，2008，168(11): 1137-1144.

（收稿日期：2011-04-19）