非小细胞肺癌(NSXLC)的靶向治疗进展

程刚简历

1983年毕业于四川医学院，现任卫生部北京医院肿瘤内科主任，主任医师。自1983年起开始临床内科工作,80年代末开始在肿瘤内科工作，90年代中期曾赴美国杜克大学学习，获肿瘤医师资质证书。回国后继续从事肿瘤内科的各项工作及临床研究，对各种肿瘤及老年肿瘤的综合治疗具有一定的研究，目前是CSCO，ASCO会员，中央保健委员会特聘会诊专家，杜克大学200―2005年及2006―2008年度Adjtnct Assistant Professor。

靶向治疗概述

随着肿瘤发病率及死亡率的逐年增加，细胞毒药物的非选择性所致的毒副作用及分子生物学的进展，近年来对靶向药物的研究成了肿瘤治疗领域的热点之一；其特点而言是选择性的作用于肿瘤细胞的一些与其发生发展有关的特殊结构，达到其抑制肿瘤及血管的生长，并使肿瘤凋亡增加的目的，故其副作用小。按其作用部位不同主要分为两大类：即作用于胞外受体的单克隆抗体和胞内的小分子抑制物；而按其作用机理，目前在研及已获批准用于临床的168种靶向治疗药物可分为：28％为血管生成抑制剂Angiogeng－SiS inhibitor，25％信号传导抑制剂Signaltransduction inhibitor，17％单克隆抗体Monoclonal antibody，17％凋亡诱导剂Apoptosis stimulators。还有一些细胞周期调节剂及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Cell cycle regulators，Histonedeacetylase inhibitor)。

临床研究

就非小细胞肺癌(NSCLC)而言，研究最多的是胞内小分子抑制物，酪氨酸激酶抑制剂TKl是这类药物的代表，这类药物主要通过抑制表皮生长因子受体―酪氨酸激酶EGFR-TK而阻断其下游的信号传导，抑制肿瘤细胞及血管增生，转移受阻，并诱导细胞凋亡。FDA先后批准了易瑞沙(Gefitinib,lressa)、特罗凯(Erlotinib,Tarceva)两个药物用于晚期化疗失败的NSCLC的治疗。在易瑞沙的两个ll期剂量评价试验中(Ideall, Idealll)，对于化疗失败的NSCLC不管是每日250mg或每日500mg，其有效率分别为18％和10％，有效率不随剂量的增加而提高，另外也发现Ideall的有效率高于Ideal ll是因为前者中所含的50％的日本人的有效率明显高于欧美人种，达到了27.5％。而两个试验中的欧美人种的有效率均近似10％。同样特罗凯的小样本ll期试验有效率为12％，而在美国进行的包括了229例晚期NSCLC二线治疗的lll期放试验中其有效率为8.3％，中位生存为6.3月。在随后进行的和安慰剂随机对照的lll期试验中，在包含1692例晚期NSCLC的易瑞沙的lSEL和731例的特罗凯的BR-21的关键试验中，均显示了其对化疗失败的NSCLC的有效性；其有效率分别为8％和8.9％；而进一步的亚组分析也都显示了东方人种和不吸烟者与安慰剂对照比较有更长的生存，后者更显示了腺癌的生存优势。至此一般认为TKI治疗非小细胞肺癌的临床优势人群为东方人、腺癌患者不吸烟者及女性。

Park报道了来自亚洲的日本、韩国、中国内地及台湾地区超过2000例化疗失败病例的31个报告的结果显示，易瑞沙的有效率>25％，疾病控制率>60％，进展时间>3个月，中位生存>6个月；而作为另一个TKI特罗凯在日本和韩国进行的ll期试验中有效率也分别达到了28.3％和24.4％，疾病控制率均达到了50％。而常见毒副作用仅为l-ll度的皮疹和腹泻；而间质性肺部病变的发生率在5％，相关死亡仅占其中的1/3。最近在2006年ESMO年会上日本和西班牙学者均通过前瞻性研究报道了在EGFR基因突变的晚期NSCLC中使用TKl的疗效，在超过100例的EGFR突变者的疗效为77％-87％，疾病控制率为86％-100％。正是由于TKl的这种临床效果及低毒，也有一些研究者对晚期NSCLC进行了一线的研究，在欧美一线治疗有效率多在4％-18％，中位生存在6-14个月：而亚洲一线治疗的有效率在25％－69％之间，中位生存在8－16个月。而亚洲各研究组之间的这种结果差异可能多因入组条件的差异所致；日本的Kasahara报道了一组非选择的30例晚期NSCLC一线使用易瑞沙其有效率为33.3％；而台湾报道了44例晚期(腺癌88％，不吸烟75％，女性70％)一线使用易瑞沙其有效率为54％，进展时间为6.3月；韩国的Lee报道了两组用易瑞沙一线治疗的晚期NSCLC，第一组37例(100％腺癌，100％不吸烟，92％女性，PSO-1 92％)其整组有效率高达69％：另一组(腺癌75％，50％不吸烟，女性46％，PSO-148％)有效率则降至25.7％，疾病进展为2.0月。这些都说明TKI这种靶点药物疗效和其选择性有着非常大的关系；那么化疗和TKI的治疗有无相互影响的问题呢?日本的Noki－hara最近报道了一组包含97例未化疗的晚期NSCLC的研究，将其随机分为A、B组，A组先用紫杉醇联合卡铂化疗4个周期以后用易瑞沙250mg/日维持其进展，B组先用易瑞沙250mg/日进展后用紫杉醇联合卡铂方案4周期，两组的有效率分别为32.7％和29.8％，一年生存分别为64.8％和70.5％，统计学上无差异；当然最终还需等中位生存的结果，但初看两者的先后使用并无太大影响；这也只是初步的研究，确定还需大样本的研究。而TKI有效以后的耐药情况呢，在2006年ASCO年会上，日本和美国的学者分别报道了对两组易瑞沙有效后肿瘤又进展的患者标本进行EGFR基因的再检测发现，其中的一半除原有的敏感性突变外还出现了之前没有的T790M的突变；现多认为耐药患者中有50％的耐药可能与此相关。目前而言，TKI单药一线在欧美非选择性用药无证据显示其为适应症；而在东方人群的小样本试验疗效接近化疗；而在选择性小样本试验疗效甚至可超越化疗，但东方人特定人群的一线治疗需有大样本的循征医学的证据。TKI和化疗的同时联合应用不管是易瑞沙联合泰素和卡铂或吉西它滨和顺铂的lNTACT1及lNTACT2显示其不增加化疗的效果；同样在TRIBUTE和TA-LANT试验罗凯和化疗的同时联合也不增加化疗的效果。进一步的研究应确定是EGFR-TKl这种药本身就不具备这种同时联合效应，还是联合的药物问题，或是时间安排上的不妥。

多靶点药物在晚期NSCLC中的应用前景：由于肿瘤的发病机理多样化，不