非小细胞肺癌靶向治疗现况与进展

肺癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均居于首位，其中非小细胞肺癌约占80%左右，一旦确诊有3/4左右的患者已属晚期，化疗是主要治疗手段，然而以铂类为基础的二联一线化疗的总体有效率仅为25%～35%左右，至疾病进展时间为4～6 个月，中位总生存期为8～10 个月[1]。1997年美国FDA批准Rituximab 用于治疗某些NHL，揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕[2]，靶向药物的研究与应用不过十余年，但随着大量临床实验及研究，靶向治疗以其高选择性、低毒性和高治疗指数等特点越来受医疗工作者重视而广泛应用于临床。

1 表皮生长因子（EGFR）受体为靶点

1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKIs）

约70%左右的癌症患者EGFR表达阳性，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者阳性表达率高达40%～90%[3]。EGFR—TKIs直接作用在酪氨酸激酶结构域的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，干扰ATP的结合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化阻断信号传导，目前临床应用的EGFR抑制剂有吉非替尼、厄洛替尼以及2011年上市的一种新型EGFR-TKIs—埃克替尼。2010年NCCN指南指出对于有明确EGFR活化突变或基因扩增的晚期、复发或转移非鳞状细胞NSCLC，也推荐厄洛替尼或吉非替尼作为一线治疗。埃克替尼作为高选择性小分子抗肿瘤靶向治疗药物，其III期临床实验显示：埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137天，吉非替尼组102天；疾病进展时间中位数：埃克替尼组154天，吉非替尼组109天；且毒性方面可能更优[4]。

1.2 抗EGFR单克隆抗体

临床上应用于肺癌的抗EGFR单克隆抗体主要是西妥昔单抗，主要通过与EGFR更高亲和力的结合来竞争性阻断包括表皮生长因子（EGF）在内的其他配体与EGFR的胞外区域结合来达到抑制肿瘤生长的作用[5]，NCCN 指南把西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂方案作为晚期NSCLC 的一线治疗选择之一，但为2B 类推荐级别。

2 肿瘤血管生成抑制剂

1971年，Falkman等人首先发现肿瘤的生长有赖于肿瘤组织的血管生成，如果没有血管的营养支持，肿瘤超过1mm3～2mm3就不能生长。抗血管生成药物可以通过抑制肿瘤血管生成来控制肿瘤的生长。贝伐单抗（Bevacizumab）是重组的人源化单克隆抗体，在2011年NCCN指南中将其联合化疗作为对EGFR突变阴性或未知且体力状态评分0～1分的非鳞状细胞NSCLC（无咯血史）推荐方案之一。其它以抗血管为靶点的药物如舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）及我国自主研发的“重组人血管内皮抑制素”恩度（Endorstar）等，但目前的临床研究尚无显著优势。

3 ALK 酪氨酸激酶抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是在NSCLC中新发现的一种酪氨酸激酶靶点，约有4%的NSCLC人群可发现由于染色体重排所引起ALK的异常激活，导致一种致癌融合蛋白激酶（EML4-ALK）的表达[6]。克卓替尼（Crizotinib）是首个获FDA批准的用于ALK异常的晚期NSCLC患者的口服ALK抑制剂于2011 年8 月批准其用于治疗具有ALK 重排突变（如ALK 阳性）的局部晚期或转移性NSCLC 患者，2012年NCCN指南也推荐其用于治疗ALK 阳性的晚期NSCLC 患者的一线治疗。

4 多靶点联合抗肿瘤治疗

肿瘤的发生发展过程受多种信号通路调节，一种信号通路有可能介导多种肿瘤细胞的发展，单用一种特异性阻断某信号通路的靶向药物的作用有限，易产生耐药性。如EGFR TKIs，虽然多数患者最初对此有效，但几乎所有患者最终都会对它产生抵抗[7]。近年来多靶点联合治疗成为研究热点。应用较多的阻断VEGFR和EGFR信号通路的药物组合的临床研究有贝伐单抗与西妥昔单抗联合、利妥昔单抗联合沙利度胺、培美曲塞等，疗效确切且并未增加毒副作用，这无疑为癌症的治疗提供了新的方向。

参考文献

[1]郭其森，朱栋元.晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].中国医药科学.2012；2（14）：9-10.

[2]曾益新，张晓实，刘强.分子靶向治疗：肿瘤治疗的里程碑[J]. 癌症. 2008；27（8） ： 785-787.

[3]Do H，Krypuy M，Mitchell PL.et a1.High resolution melting analysis for rapid and sensitive EGFR and KRAS mutation detection in formalin fixed paraffin embedded biopsies[J].BMC Cancer.2008；21（8）：142-l55.

[4]Chen Jianhua，Luo Yongzhong，Wang Wei，et al.A phase Ⅲ study on Icotinib Hydrochloride for non-small cell lung cancer [J].Anti-tumor Pharmacy.2011；01（5）：730-734.

[5]Lin H，Jiang J，Liang X，et al. Chemotherapy with cetuximab or chemotherapy alone for untreated advanced non-small-cell lung cancer： a systematic review and meta-analysis[J]. Lung Cancer.2010；70（1）： 57-62.