中药逆转高血压左心室肥厚作用机制的实验研究进展

摘 要：左心室肥厚是由于左室面积增加而不是心肌细胞增多所致的心脏扩大和左室重量增加。其病理学改变主要表现为心肌细胞肥大和心肌间质纤维化。左心室肥厚是独立于高血压的危险因素，因此研究中药对逆转左心室肥厚的作用机制，对研发新药，改善高血压病患者的预后有着重要的意义。关键词：左心室肥厚；血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）；信号转导通路中图分类号：R259.441

文献标识码：A文章编号：

1673-7717（2008）05-0962-03

Progress in Empirical Study on Mechanism about Traditional

Chinese medicine in Reversal of Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy

LUO Siqiong, WANG Yahong,WANG Chen

(Department of Cardiolgoy,Dongzhimen Hospital Affiliated Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China)Abstract:Left ventricular hypertrophy was due to an increase rather than left ventricular myocardial cells increased by cardiac dilatation and left ventricular mass increased. Pathological changes reflected mainly in cardiac myocyte hypertrophy and myocardial fibrosis. Left ventricular hypertrophy is an independent risk factor in hypertension, therefore study on mechanism about the traditional Chinese medicine in Reversal of Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy is very important to the research and development of new drugs and improve the prognosis of patients with essential hypertension.Keywords:left ventricular hypertrophy；angiotensinⅡ；signal transduction pathway

通讯作者：王亚红（1967-），女，北京人，副主任医师，硕士研究生导师，博士，从事心血管方面研究。

高血压病是一种常见的心血管疾病，随着对高血压病的深入研究，发现高血压病靶器官的危害远大于血压增高带来的不适。世界卫生组织对高血压的治疗目的不仅仅是降血压，而将预防和逆转靶器官的损害放在首位。高血压病患者约有1／3出现左心室肥厚(LVH)，LVH是心血管系统疾病的一项独立危险因素[1]。中医药防治高血压病历史悠久，并具有自己独特的优势，近年来在防治LVH方面也进行了深入研究。本文从LVH发病机制出发，将中药的实验研究进展综述如下。

1 左心室肥厚的发病机制

1.1 组织细胞学理论基础左心室肥厚发生的机理是心脏面对增高阻力产生的适应性反应所致，在负荷过重的刺激下，通过增加肌肉组织的质量（体积），以适应工作负荷的增加。近年不断累积的研究表明：心脏的结构性适应不只是有量的增加（心肌肥大），还伴有质的变化(细胞表型改变）；不只是心肌细胞，非心肌细胞（成纤维细胞，血管平滑肌细胞及内皮细胞等）及细胞外基质（主要是胶原纤维）也发生明显的变化[2]。由于这3方面（心肌细胞，非心肌细胞及细胞外基质）的变化使心脏从基因表达到结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心室重构或心肌改建[3-4]。现已有血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物通过减少Ang Ⅱ的生成，减低心血管细胞内Ca2+浓度，抑制Ang Ⅱ对原癌基因的激活从而抑制心肌及血管平滑肌细胞肥大和增生，减少细胞外基质，抑制心血管组织重构，减轻或逆转左心室肥厚[5]。

1．2 分子生物学理论基础 随着后基因组时代的到来，信号转导的基本思想已深入到生命科学的各个领域。目前对于高血压左心室肥厚的刺激信号主要分为两大类：1)机械信号；2)化学信号，如：Ang Ⅱ、内皮素(ET)、心钠素(ANF)、降钙素基因相关肽(CGRP)和儿茶酚胺(CAs)等。目前已知上述两类诱因联系紧密，并相互作用[6]。

机械和化学信号启动信号转导通路，目前已经了解到的包括：G蛋白异构体、低分子量GTPases(Ras，RhoA，Rac)、有丝分裂原激活蛋白激酶系统(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、钙调磷酸酶(Calcineurin)、信号传导和转录激活子(gp130-STAT)、胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(IGF Ⅰ receptor)、成纤维生长因子(FGF)，以及转化生长因子B(TGF-B)等[7]。目前看法比较集中的有两条，即：PKC、MAPK通路，简介其过程。1)PKC通路：AngⅡ和受体结合后，通过G蛋白活化磷脂酶C(PLC)，催化膜上磷脂酰肌醇(PI)水解，产生第二信使，即二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，DAG活化PKC催化系列反应，促进c-fos表达，IP3则使胞内Ca2+释放到胞质，使基质中Ca2+上升。2)MAPK通路：一方面是PKC-Raf1-MEK-MAPK／ERK；另一方面是Ang Ⅱ能激活膜上酪氨酸蛋白激酶(PTK)，PTK通过Ras-Raf途径激活MAPK通路[8]。

2 中药实验研究

2．1 整体实验

2．1．1 复方药陈利国等发现益气活血复方(黄芪、川芎、当归、赤芍、人参、丹参、葛根、降香等)能够使得体重指数(HWI)、左室重量指数(LVMI)等反映LVH的敏感指标的值明显降低，间质胶原的含量减少，说明益气活血复方能使LVH发生逆转。研究同时发现益气活血复方对钙离子通道有阻断作用，提示这可能是益气活血复方预防心肌肥厚的作用机理之一[9]。周端等对活血潜阳颗粒(丹参、沙苑子、白蒺藜、泽泻、青葙子)进行了系统研究，发现能明显降低LVMI，各剂量均可减少心脏局部Ang Ⅱ的含量，下调左心室心肌ACE蛋白及mRNA表达。其逆转左心室肥厚作用机制可能与下调左室心肌ACE蛋白及mRNA的表达，减少心脏局部Ang Ⅱ的含量有关[10]。范金茹等对滋生青阳片(生地、白芍、麦冬、石斛、天麻、石决明、磁石、桑叶、、丹皮、柴胡、薄荷等)研究发现其能明显降低IVMI、心肌羟脯氨酸(HCA)、心肌胶原浓度(JYC)、心肌胶原含量(JY)、血清III型前胶原氨基端肽(PIIIP)、血清透明质酸(HA)，对逆转左心室肥厚改善心肌纤维化有着明显的优势[11]。段学忠等研究益心降压胶囊（生地黄、生首乌、桑寄生、川牛膝、钩藤、石决明、夏枯草、天麻、牡丹皮、赤芍、地龙、穿山甲等)具有较好的逆转LVH和降低血清IGF-Ⅰ的作用，推测其逆转LVH的机制与降低IGF-Ⅰ水平有关[12]。研究表明调心饮(桂枝、白芍、黄连、黄芩、栀子等)可升高微血管密度，抑制NF-κ B表达，对LVH有逆转趋势[13]。祝光礼等研究发现，杞菊胶囊可能通过抑制心肌原癌基因c-mvc、N-ras的高表达防治LVH[14]。陈新宇等运用具有养肝清肝作用的血压平胶囊有效地降低实验性高血压大鼠的血压，降低大鼠心肌胶原含量，阻止LVH的发生[15]。

2．1．2 单药或单体药研究证明丹参通过降低心肌细胞凋亡，对LVH有预防和逆转作用[16]。其提取出来的单体丹参酮Ⅱ A通过抑制了心肌细胞c-fos的表达，对肥厚心肌组织局部的血管活性肽的干预作用及上调自发性高血压大鼠心肌Bcl-2下调Bax降低心肌P53的表达逆转LVH[17-19]。莲心碱能降低二肾一夹肾血管性高血压大鼠(RHR)的血压、左心室重／体重比，对高血压左室肥厚具有一定的防治作用，其机制可能与能升高RHR肥厚心肌肌浆网SERCA活力有关[20]。其实早在90年代，人们已经开始了对中药防治LVH的研究。单体药粉防己碱被发现其有拟二氢吡啶类钙离子拮抗剂作用，能逆转心肌肥厚[21]。槲皮素具有降低大鼠心率和心肌钙振荡频率和抑制小鼠心肌肥大的作用[22]。

2．2 离体实验

2．2．1 Ang Ⅱ诱导实验以往研究发现，从中药白花前胡中提取的吡喃香豆素成分前胡甲素(Pd-Ia)，作为一种钙内流阻滞剂和钾通道开放剂具有心肌保护作用。王颖等进一步研究，发现前胡甲素能显著抑制Ang Ⅱ诱导的心肌细胞内DNA、蛋白合成，抑制c-Jun过表达，因此推测前胡甲素可能通过钙拮抗作用抑制Ang Ⅱ引发的细胞内信号级联反应，进一步抑制核转录因子，如c-Jun蛋白表达，从而抑制心肌细胞肥大[23]。对银杏提取物研究，发现能抑制Ang Ⅱ引起的心肌细胞总蛋白含量及心肌细胞直径的增加[24]。丹参、川芎的有效组分丹参素、川芎嗪通过抑制Ang Ⅱ对心肌细胞β-actin和ANP表达的诱导防止心肌细胞肥大，抑制Ang Ⅱ所致胶原Ⅰ和胶原Ⅲ表达的增加及心肌成纤维细胞增殖抗心肌间质纤维化，从而防治心脏肥厚[2]。多个研究均发现，丹参酮ⅡA能阻止心肌细胞肥大的发生及发展，其机制与阻断ERK信号转导通路，抑制原癌基因c-fos、c-myc及c-Jun的表达有关[25-28]。另一方面，Ang Ⅱ已被认为是一个促生长因子，它还可促进心肌成纤维细胞生长及胞外基质蛋白的表达，在心肌肥厚和心肌纤维化中起重要作用。周艳芳等用Ang Ⅱ诱导心肌成纤维细胞(CFs)增殖模型研究苦参碱(Mat)发现可逆转Ang Ⅱ的促增殖作用，使P27蛋白表达水平明显升高，CFs细胞周期停滞于G1期，并可降低Bcl-2、升高Bax、增加caspas-3活性[29-30]。Mat还能明显抑制醛固酮(Ald)诱导的RCFibs增殖，其效应呈现剂量依赖性[31]。这些作用对改善和逆转心脏间质纤维化和心脏重塑具有重要的意义。徐毅等研究结果示粉防己碱能阻断Ang Ⅱ诱导心肌成纤维细胞增殖及DNA、RNA和胶原的合成速率，推测可能通过阻断L型钙通道，从而消除了AngⅡ引致Ca2+升高以及由此引起的DNA复制和RNA转录，导致成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成受抑，发挥其抗心肌纤维化作用[32]。阿魏酸钠是当归和丹参的主要有效成分，可抑制Ang II诱导的心肌成纤维细胞增殖，其效应呈现剂量依赖性，作用机制与降低TGF-β1蛋白表达有关[33]。采用血清药理学及直接加药的方法研究血府逐瘀汤，发现其对心肌成纤维细胞增殖有抑制作用，并能抑制心肌成纤维细胞分泌胶原，具有抗心肌纤维化的作用[34]。

2．2．2 其他化学信号诱导周燕等研究三七总皂苷对去钾肾上腺素(NE)诱导的心肌肥大的抑制作用，发现可能与其抑制NE引起的细胞内钙增加有关，但有无其它相关机制还需进一步研究[35]。赵智明等研究川芎嗪可能通过影响CFs分泌的ET和NO改变局部ET和NO平衡关系，发挥其抑制心肌纤维化的作用[36]。对ET-1诱导的肥大心肌细胞研究发现白花前胡提取液仍可有效抑制细胞信号转导JNK通路中重要的核转录因子c-Jun蛋白表达，从而抑制心肌细胞肥大[37]。而苦参碱对ET诱导心肌细胞肥大作用无明显影响，但显著逆转ET致MHC同功蛋白的病理性转换作用，故苦参碱在心肌细胞肥大的防治中仍有一定价值[38]。异紫堇啡碱（Isocorvdine，ISOC)系从罂粟科植物秃疮花、紫金龙等植物中提取出来的生物碱，研究发现它可抑制PGF2α诱导心肌细胞肥大，该作用可能与其抑制细胞内钙增加有关[39]。月见草油能使胰岛素样生长因子-Ⅰ诱导的肥大心肌细胞的DNA、RNA含量减低，细胞面积缩小；超微结构显示月见草油可使由IGF-Ⅰ致肥大心肌细胞肌丝的增粗减弱[40]。沙棘总黄酮(TFH)为传统“活血化瘀”藏药，是从胡颓子科植物沙棘果实中提取的黄酮类成分，通过抑制NF-κB信号传递系统的激活，引起细胞内相关分子表达调控机制改变，从而发挥改善心肌肥大的作用[41]。

3 总结与展望逆转LVH的研究经历了从临床研究到整体实验，再到今天众多的离体实验研究的发展过程，这和西医学对LVH的发病机制的认识逐渐加深密不可分。从众多的研究成果可以看到，已经发现了丹参及其提取物丹参素、丹参酮ⅡA、槲皮素、白花前胡甲素、川芎嗪、粉防己碱等中药及提取物对逆转LVH有明显的效果。但现在的实验研究大多是关于Ang Ⅱ信号刺激的，而且LVH的发病机制复杂，已经研究的药物是否有其它的作用机制，尚待进一步的研究。另一方面，西医学对LVH发病机制在信号转导通路方面的研究尚处于进展阶段，可以说这些理论的研究尚无最终定论，中医药通过在这方面的研究探讨，也对信号转导通路研究的有着验证性意义。相信今后，中医药也一定能在逆转LVH的发病机制及新药的开发中占有一席之地。

参考文献

［1］ Franz HM,Reingard K.Left ventricular hypertrophy:a pressure inde2 pendent cardiovascular risk factor［J］.J Cardiovasc Pharmacol,1993：22.

［2］ 郭志强.益气活血中药对血管紧张素Ⅱ到秘方肌肥大及相关基因的影响［D］.北京：北京中医药大学中西医结合内科学专业，2004.

［3］ 雷立权.心力衰竭的研究进展［M］//吴立玲.心血管病理生理学.北京：北京医科大学出版社，2000：70.

［4］ Colucci Ws,Braunwald E.Pathophysiology of heart failure［M］//Braunwald E.eds.Heart disease. 5th ed.Philadelphia Saunders,1997:394.

［5］ 钱家庆，苏定冯．抗高血压药［M］//陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学．3版.北京：人民卫生出版社，2003：433-442.

［6］ 万智军，李端阳，邓树勋．运动性心肌肥大的信号转导通路［J］．体育学刊，2004，11(4)：52-55.

［7］ 王曙霞，惠汝太．心肌肥厚信号传导通路的研究进展［J］．中国分子心脏病学杂志，2006，6(6)：363-368.

［8］ 姜勇，罗深秋．细胞信号转导的分子基础与功能调控［M］．北京：科学出版社，2005:275.

［9］ 陈利国，戴勇，张纯，等．益气活血复方逆转自发性高血压大鼠左室肥厚的实验研究［J］．时珍国医国药，2006，17(10)：1889-1891.

［10］ 周端，肖梅芳，胡嵘．活血潜阳颗粒逆转白发性高血压大鼠左心室肥厚的实验研究［J］．中西医结合学报，2006，4(6)：606-610.

［11］ 范金茹，吴华堂，戴小良．滋阴平肝法降血压及逆转左室肥厚的实验研究［J］.中国中医急症，2006，15(1)：72-73.

［12］ 段学忠，孙西庆，王勇，等．益心降压胶囊对原发性高血压左室肥厚患者血清胰岛素样生长因子-1水平的影响［J］．中国中医药信息杂志，2006，13(9)：20-21.

［13］ 姜萍，李晓．中药调心饮对家兔动脉粥样硬化冠脉微血管密度及心肌NF-KB表达的影响［J］．中国微循环，2005，9(4)：245-247.

［14］ 祝光礼，陈铁龙，钱宝庆，等．杞菊胶囊对自发性高血压大鼠左室肥厚及心肌原癌基因c―myc、N―FSS表达的影响［J］．中国中医药科技，2006，13(3)：151-152.

［15］ 陈新宇，郭振球，谢小兵，等．养肝清肝法对实验性高血压大鼠降压效果及其对左心室肥厚等的影响［J］．中国中医急症，2002，11(1)：45-46.

［16］ 孙联平，李瑞杰．丹参对自发性高血压大鼠左室肥厚及心肌凋亡的影响［J］．同济大学学报(医学版)，2006，27(2)：29.

［17］ 冯俊，郑智，熊玮．丹参酮IIA对自发性高血压大鼠左室肥厚的作用及其机制［J］．实用医学杂志，2005，21(17)：1869-1872.

［18］ 王照华，梁黔生，郑智．丹参酮对肥厚心肌中血管活性肽的干预［J］．上海中医药杂志，2006,40：56-58.

［19］ 江凤林，冯俊，郑智，等．丹参酮I工A对自发性高血压大鼠左心室肥厚心肌细胞凋亡蛋白的作用［J］．中国临床康复，2006，10(7)：58-60.

［20］ 陆曙，龚少愚，张志斌．莲心碱对高血压大鼠左室肥厚及心肌肌浆网钙泵活的影响［J］．江苏中医药，2006,27(2)：50.

［21］ 徐毅，饶曼人．粉防己碱对DOCA盐性高血压心肌肥厚的预防作用［J］．中草药，1996,27(7)：413-416.

［22］ 王谕，汪红仪，袁肇侃，等．槲皮素降低大鼠心率和心肌钙振荡频率和抑制小鼠心肌肥厚［J］．中国药理学报，1999,20(5)：426-430.

［23］ 王颖，涂欣，燕树勋，等．白花前胡甲素对AngⅡ诱导的心肌细胞肥大及核转录因子c-Jun蛋白表达的影响［J］．中国药师，2006,9(8)：685-687.

［24］ 顾玉梅，吴扬．银杏叶提取物对心肌细胞肥大的防治作用及其量效关系的研 究［J］．南通大学学报(医学版)，2005，2：121.

［25］ 杨乐，邹晓静，冯俊，等．丹参酮ⅡA磺酸钠对血管紧张素ⅡI诱导的心肌肥大及P-ERK表达的影响［J］．中国医院药学杂志，2006,26(10)：1191-1194.

［26］ 成薇婷，郑智，马春桃．丹参酮ⅡA阻断信号转导通路抑制心肌肥厚［J］．中国急救医学，2006，26(7)：525-527.

［27］ 龚丽娅，郑智，熊玮，等．丹参酮Ⅱ A抑制血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠心肌细胞肥大［J］．华西医学杂志，2004，19(1)：24.

［28］ 汪凤林，冯俊，郑智．丹参酮Ⅱ A对Ang Ⅱ诱导韵心肌肥大中c-fos，c-myc和c―Jun mRNA表达的影响［J］．中国药理学通报，2007，23(1)：55-59.

［29］ 周艳芳，欧阳静萍，周成慧，等．苦参碱对心肌成纤维细胞细胞周期的影响及其机制［J］．武汉大学学报(医学版)，2004，25(3)：220-223.

［30］ 周成慧，欧阳静萍，周艳芳，等．苦参碱诱导血管紧张素Ⅱ作用的心肌成纤维细胞凋亡［J］．武汉大学学报(医学版)，2004，25(4)：375，379.

［31］ 胡迎春，欧阳静萍，李艳琴，等．苦参碱对醛固酮诱导大鼠心肌成纤维细胞细胞周期和增殖细胞核抗原表达的影响［J］．武汉大学学报(医学版)，2004，25(3)：224，227.

［32］ 徐毅，周承愉，李云霞．粉防己碱对血管紧张素Ⅱ促进心肌成纤维细胞增殖的抑制作用［J］．中国应用心理学杂志，1996，12(3)：198-201.

［33］ 严米娅，欧阳静萍，周艳芳．阿魏酸钠抑制心肌成纤维细胞增殖的作用及机制［J］．武汉大学学报(医学版)，2006，27(2)：148-151.

［34］ 丁志山，高承贤，吉瑞瑞，等．血府逐瘀汤对心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响［J］．中药材，2002，25(7)：481.

［35］ 周燕，田磊，李佳荃，等．三七总皂苷对去甲肾上腺素诱导的心肌肥大的影响［J］．广西医科大学学报，2005，22(6)：910.

［36］ 赵智明，蔡辉，郭郡浩．川芎嗪对新生大鼠心肌成纤维细胞分泌内皮素和一氧化氮的影响［J］．内蒙古医学院学报，2006，28(3)：202-204.

［37］ 涂乾，涂欣，全国芳．白花前胡提取液含药血清抗内皮素l诱发心肌细胞肥大的实验研究［J］．湖北中医学院学报，2006，8(2)：5-7.

［38］ 阮长武，张代富，于萍，等．苦参碱对内皮素诱导心肌细胞肥大及肌球蛋白基因表达的影响［J］．同济大学学报(医学版)，2002，23(4)：271-272.

［39］ 蒋青松，王会玖，吴芹，等．异紫堇啡碱对 PGF2 Q诱导心肌细胞肥大的作用［J］．遵义医学院学报，2004，27(2)：114.

［40］ 温静，杨建军，张宁，等．月见草油对培养心肌细胞肥大的抑制作用［J］．宁夏医学院学报，2005，5：625.

［41］ 肖准，彭文珍，朱彬，等．沙棘总黄酮改善心肌肥大的分子药理机制［J］．四川大学学报(医学版)，2003，34(2)：283.