急性自发性脑出血患者血清C反应蛋白及白细胞介素―6的变化及临床意义

[摘要] 目的 探讨急性自发性脑出血患者血清C反应蛋白（CRP）及白细胞介素-6（IL-6）的变化及临床意义。 方法 选取延安市人民医院神经外科2012年10月～2015年10月收治自发性急性脑出血患者106例为脑出血组，另外选取我院同期健康志愿者为对照组，于出血后24 h内，3、7、14 d抽取静脉血，使用高速离心机分离上清液后用于检测CRP及IL-6水平。 结果 脑出血患者在出血后24 h内，3、7 d血清CRP与IL-6均较对照组明显增高（P < 0.05）；至14 d时血清CRP与IL-6水平与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；不同血肿量间比较，发现血清CRP与IL-6水平在出血后24 h内，3、7 d均随着血肿量的增加而升高，在14 d时，不同血肿量间CRP与IL-6水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 CRP及IL-6与脑出血的病理生理过程密切相关，且CRPIL-6水平对判定脑出血病情的严重程度有一定意义。

[关键词] 脑出血；CRP；IL-6；出血量

[中图分类号] R743.34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）06（b）-0117-04

脑出血是临床常见的脑血管病，具有较高的致死率及致残率，严重威胁着人类的健康[1-2]。脑出血后血肿的占位效应以及血肿周围继发性脑损伤直接影响着脑出血患者的预后，炎性反应是继发性脑损伤中最主要的方面，因此血清炎性因子的动态监测对研究脑出血后疾病的进程以及疾病的进展具有重要意义。本研究对急性自发性脑出血患者血清中C反应蛋白（CRP）以及白细胞介素-6（IL-6）等炎性因子进行动态监测，探讨其在脑出血患者急性期中病理生理过程中的作用，为进一步临床研究提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取延安市人民医院（以下简称“我院”）神经外科于2012年10月～2015年10月的收治的符合纳入标准的急性自发性脑出血患者106例为脑出血组，其中男68例，女40例，年龄42～80岁，平均（63.45±8.56）岁，临床表现主要有失语、头痛、呕吐、肢体功能及意识障碍等，应用多田公式计算，将脑出血患者按血肿量大小分为3组：血肿量30 mL，共有25例。另选我院同期106例健康志愿者作为对照组，其中男72例，女36例，年龄43～82岁，平均（64.16±8.87）岁，两组研究对象在性别、年龄比较差异无统计学意义（P > 0.05）。研究获得医院伦理委员会批准。纳入标准：①患者发病至入院时间在24 h内；②临床诊断符合第四届脑血管病制定的诊断标准，且经颅脑CT检查确诊；③出血部位位于脑叶、基底节区、丘脑或者小脑；④患者为首次发病或既往有脑卒中病史但无后遗症者；⑤向家属告知治疗方案以及签署知情同意书。排除标准：①入院48 h内病情恶化或恢复期患者；②患者有颅脑外伤或合并有严重的血液系统疾病、免疫系统疾病、心脑血管及肝肾功能障碍或精神障碍者；③其他不符合纳入标准者。健康志愿者身体健康，无其他基础疾病。

1.2 方法

所有患者于发病入院时24 h内，发病后3、7、14 d清晨取静脉血5 mL，健康志愿者取一次空腹静脉血，所有患者静脉血抽取后室温静置30 min，采用高速离心机3000 r/min离心5 min，取出上层血清液用于CRP及IL-6的检测。C-反应蛋白测定方法是免疫比浊法，并且在全自动生化分析仪（日立全自动生化分析仪7180，日立公司）上进行；IL-6采用ELISA法检测，所需试剂盒由美国Genzyme公司生产，具体操作严格按照试剂盒说明进行。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行数据统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑出血组与对照组CRP及IL-6水平比较

与对照组比较，脑出血组IL-6水平在出血后24 h，出血后3、7 d均明显升高（P < 0.05），至第14天时，IL-6水平接近正常（P > 0.05）。见表1；脑出血组CRP水平与对照组比较，发现脑出血组在出血后24 h，出血后3、7 d水平均显著升高（P < 0.05），至出血后第14天时，CRP水平接近正常（P > 0.05）。见表2。且IL-6及CRP与发病后24 h内均达到最高水平。

2.2 不同血肿量不同时间点CRP及IL-6水平比较

脑出血患者血清IL-6水平在出血后24 h内变化最为明显，血清IL-6水平在不同出血量患者相同时间点随着血肿量的增大而增高，至出血后14 d时，不同血肿量间IL-6水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。CRP水平脑出血后在不同血肿量组水平均逐渐升高，且CRP水平在24 h内，3、7 d和血肿量成正相关，至14 d时，不同血肿量间CRP水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

脑出血后其病理生理机制复杂，血肿本身的占位效应以及血肿周围继发性脑损伤直接影响着脑出血患者的预后，炎性反应是继发性脑损伤中最主要的方面，因此血清炎性因子的动态监测对研究脑出血后疾病的进程以及疾病的进展具有重要意义。

CRP是一种急性时相反应蛋白，是于1930年由Tillet和Francis发现的急性患者血清中能与肺炎链球菌的荚膜C―多糖发生反应的一种蛋白质[3-4]。其分子结构是由5个结构相同的未糖基化多肽亚单位以非共价键链接而成，每个亚单位有206个氨基酸残基，5个亚单位形成环状对称的五球体，中间环绕一孔型结构，其凹面有配体结合位点，正常状态下，CRP以五聚体存在，结晶为菱形，可被硫酸钠沉淀，在酸性或碱性环境中可分解为单体，继而发生免疫反应[5-6]。CRP生物学功能多样，可参与多种病理生理及生理过程[7]，可激活初级阶段的经典补体途径，以及调理凝集作用，继而发生其炎性反应，在感染、心血管病、免疫性疾病、糖尿病、肿瘤、外周血管病等多种疾病的临床诊疗中。脑出血患者发病后，机体发生炎性反应，继而激活经典的补体途径[8]，产生大量的终末产物，进而度脑血管造成损伤，使血肿周围脑组织渗出增加，加重血肿周围脑水肿。本研究通过对急性自发性脑出血患者行CRP检测，发现脑出血发生后血清中CRP水平随着病程的进展而逐渐降低，至14 d时脑出血组与对照组比较差异无统计学意义，将脑出血按照血肿量的多少分为少、中、大量组，发现CRP水平在大出血量组较其他两组显著升高，差异有统计学意义，表明血肿量大的炎性反应更强烈，参与造成脑出血患者急性期神经损伤以及产生多种炎症因子以及小角质细胞，从而造成继发性的脑损伤，在一定程度上可反映炎性反应以及组织损伤的程度。与刘慧等[9]研究CRP随着脑出血病情的加重，其异常率也逐渐增加具有一定的相关性，高立功等[10-11]研究也证实血清IL-6对于老年高血压脑出血患者具有较高的检测价值以及能积极的反应脑出血患者的预后。

IL-6又称β细胞刺激因子，是由活化的T细胞和成纤维细胞产生，能使B细胞前体产生抗体，且能促进原始骨髓源细胞的生长和分化[12]，增强自然杀伤细胞的裂解功能，是一种具有广发生物学活性的细胞因子[13-14]。IL-6由184个氨基酸残基组成，主要由巨噬细胞分泌，IL-6在中枢神经系统中的作用据其浓度的不同而作用不同，低浓度时参与神经损伤的修复，而高浓度的IL-6则参与了神经损伤[15]，其可能通过3个方面实现：①通过激活中性粒细胞以及诱导相关粘附分子表达，使炎症细胞从血管内移行至神经组织，加重神经细胞的损伤继而加重脑水肿[16-17]；②刺激多种组织因子释放，破坏血管内皮细胞的功能，造成其收缩功能障碍及凝血过程紊乱[18]，从而加重神经细胞的损伤；③大量神经毒性物质的产生和释放，加重神经细胞的损伤，严重者甚至造成不可逆的神经损伤[19-20]。本研究通过在脑出血患者不同时间不同血肿量检测其IL-6水平，发现随着病程进展，IL-6水平在24 h内，3、7 d时显著高于正常水平，且在高于正常水平上逐渐下降，至14 d时接近到达正常水平。在不同体积的患者中，发现血肿量大的IL-6水平较中等及少量血肿的高，表明IL-6与脑出血血肿量的大小具有一定的相关性，郭磊等[12]发现实验性脑出血大鼠IL-6水平在模型成功后开始升高，在2～3 d时达到正常，在7 d时接近正常范围，与本研究IL-6水平在脑出血后身高具有相似性。

综上所述，CRP与IL-6在脑出血后其水平升高，随着病情的进展而逐渐降低，于14 d时接近正常水平。在不同血肿体积中，CRP与IL-6水平随着血肿的体积增大而升高，表明CRP及IL-6与脑出血的病理生理过程密切相关，且CRP及IL-6水平对判定脑出血病情的严重程度有一定意义，但其具体的分子机制有待进一步研究。

[参考文献]

[1] ZChapman CML，Beilby JP，Mcquillan BM，et al. Monocyte count，but not C-reactive protein or interleukin-6，is an independent risk marker for subclinical carotid atherosclerosis [J]. Stroke； a journal of cerebral circulation，2004，35（7）：1619-1624.

[2] 陈锐锋，黄勇.微创颅内血肿清除术治疗高血压脑出血的临床效果分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22（11）：123-124.

[3] Pepys MB，Baltz ML. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins （pentaxins） and serum amyloid A protein [J]. Adv Immunol，1983，34（6）：141-212.

[4] Thompson D，Pepys MB，Wood SP. The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine [J]. Structure，1999，7（2）：169-177.

[5] Shrive AK，Holden D，Myles DA，et al. Structure solution of C-reactive proteins： molecular replacement with a twist [J]. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr，1996，52（Pt 6）：1049-1057.

[6] 张帅昌.血液净化对脑出血患者及CRP、IL-6和TNF-α水平的影响以及与预后相关性[J].中国实验诊断学， 2015， 136（12）：2099-2100.

[7] Mcmahon C J，Stephen H，Andy V，et al. Inflammation as a predictor for delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid haemorrhage [J]. Journal of Neurointerventional Surgery，2013，5（6）：512-517.

[8] 袁州，张一凡.脑出血破入脑室患者血清IL-1β、IL-6动态变化及与脑循环动力学指标的关系[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（5）：5-8.

[9] 刘慧，谢明.基底节区脑出血患者血清VEGF和CRP水平及其临床意义[J].中南医学科学杂志，2013，41（3）：297-300.

[10] 高立功，谭文刚.血清IL-6、hs-CRP、Lep、E2及神经功能相关指标在老年高血压脑出血患者中的检测价值[J]. 海南医学院学报，2014，20（3）：334-336.

[11] Muller M，Hutin S，Marigold O，et al. A ribonucleoprotein complex protects the interleukin-6 mRNA from degradation by distinct herpesviral endonucleases [J]. PLoS Pathog，2015，11（5）：e1004899.

[12] 郭磊，金永喜，刘时觉.逐痰通络汤对急性期脑出血大鼠血IL-1β、IL-6表达的影响[J].浙江中医药大学学报，2010，34（1）：32-34.