慢性乙型肝炎抗病毒治疗的用药策略

目前全球约有20亿人感染乙型肝炎病毒(HBV),3.5亿为病毒携带者,其中5%～40%死于肝硬化,病死率男性50%,女性15%。2009年欧洲肝脏研究学会(EASL)慢性乙肝治疗指南指出,慢性乙型肝炎(简称乙肝)治疗目标是:阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展,提高患者生活质量,延长生存期。

用药前要做到“三要点”

接诊患者,首先要详细询问病史,特别是对曾经多家医院就诊的患者,在询问病史过程中医生要梳理诊疗思路,做到“三要点”:①为患者的疾病定位,在临床诊断基础上尽可能完成病理检查诊断。②解决现存问题:如肝功异常、腹腔积液等症状。③为患者制定长期治疗计划,在解决现有问题时即开始实施长期治疗用药,长期治疗计划要做到个体化,根据患者的疾病程度、病毒量、经济承受能力等因素,要建立在与患者良好沟通的基础上,这样可以获得最佳的依从性和疗效。

抗病毒治疗时机的选择

抗病毒治疗在乙肝治疗中占有重要地位,但是并非所有乙肝患者均适合抗病毒治疗。2009 年欧洲肝脏研究学会指南提出的抗病毒治疗原则较以往的指南更为积极,且同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者,即当患者HBV-DNA 水平>2000 IU/ml 和(或)血清ALT 水平>1×ULN,肝活检或其他有效非创伤性标志物显示为中度至重度活动性坏死炎症和(或)纤维化(METAVIR 评分至少A2 级或F2 期)时,应考虑治疗。

对于特殊人群,如HBV感染者在应用免疫抑制药物、化疗药物、抗结核药物治疗中应积极、早期应用抗HBV药物。免疫耐受患者,如107 IU/ml)、没有肝脏疾病的任何疑点,也没有肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。轻度慢性肝炎患者,对于ALT轻度升高(

临床用药选择要点

目前国内外公认有效的抗HBV药物包括干扰素类和核苷(酸)类似物(NA)。干扰素有普通干扰素(IFNα)、聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)。NA已被欧盟批准上市的有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)。这两类抗病毒药各有优缺点,在制定治疗方案前要考虑患者和药物两方面因素。宿主因素包括:病程、病情、合并症、病毒载量、ALT和其他肝炎生化指标及影像检查结果、患者接受能力和支付能力等;药物方面考虑:抗病毒效力和强度、耐药性、持久性、安全性、价格等。

干扰素α干扰素仍是目前抗乙肝病毒的主要药物,其HBeAg血清转换率高,疗程相对固定,变异率低,但使用不方便、不良反应较大,不宜用于失代偿期肝硬化患者。PEG-IFNα半衰期长,治疗HBeAg阳性或阴性乙肝患者疗效均优于普通IFN,且毒性并未增加。治疗前高ALT水平,HBV-DNA

核苷(酸)类似物所有已经上市的抗病毒药物以及正处于研发或临床试验阶段的NA抗病毒制剂均是以持续抑制病毒复制发挥其抗病毒作用,还难以达到彻底清除病毒特别是清除HBV的cccDNA“复制模板”的作用,需要通过“长期”治疗才可达到最大限度地抑制HBV复制,从而阻止或延缓肝脏疾病的进展,预防或降低终末期肝病。以近期一些药物治疗研究为基础,EASL 指南将具有较低耐药的恩替卡韦和替诺福韦作为一线治疗的核苷类似物推荐用药。

LAM治疗HBeAg阳性CHB患者1年和5年发生血清学转换率为16%～18%和50%,HBV-DNA抑制率为44%。随治疗时间延长,发生耐药突变比例逐渐增高。

ADV作为DNA合成所需的核昔酸的替代底物,可抑制病毒DNA链合成。Marcellin等研究表明,与安慰剂比较,乙型肝炎患者服用ADV治疗后可显著改善组织学表现,降低血清HBV-DNA水平,使转氨酶水平正常化及表面抗原转化。ADV抑制HBV-DNA能力较LAM差,但耐药发生晚、比例低。值得重视的是ADV在治疗HBeAg阳性CHB之中较少产生耐药,治疗1、2、3年耐药率分别为0%、1.6%、3.1%;而在HBeAg阴性CHB中耐药显著增高,治疗1,2、3、4、5年累计耐药率分别为0%、3%、11%、18%、28.6%,ADV与其他核苷类似物无交叉耐药。ADV耐药可换用LAM、LdT或ETV。

ETV治疗HBeAg阳性者疗效优于LAM,且安全性好,初治者5年耐药率几乎为0。治疗48周血清转换率为12%,72周时达23%,出现血清学转换后持续应答率为91%。用于治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周后HBV-DNA阴转率高达70%～90%。

对于HBeAg阳性患者,TDF治疗1年时病毒学应答率为74%,HBsAg消失率为3%。对于HBeAg阴性患者,TDF治疗1年时病毒学应答率为91%,HBsAg消失率为0。

NA治疗的患者血清转换率随治疗时间的延长而增加,LAM治疗4～5年和ETV治疗2年,其血清转换率分别增加到50%和31%,疗效与治疗前ALT水平显著相关。停药后6个月随访,LAM、ETV和ADV持续性血清转换率分别为50%～80%、82%和91%。LdT具有很强的抑制病毒活力的作用,优于LAM和ADV,2年的HBeAg血清转换率高于LAM,但与LAM有交叉耐药性。LAM、ETV和ADV治疗1 年结束时,HBV-DNA不可测率(

NA治疗的停药时间选择

HBeAg阳性慢性乙肝患者,NA治疗>1年,如HBV-DNA检测不到或低于检测下限,ALT复常,HBeAg血清学转换后至少再继续用药1年,间隔6个月复查1次,如仍维持完全应答者,可停药观察。HBeAg阴性慢性乙肝患者NA治疗>1年,如HBV-DNA检测不到或低于检测下限,ALT复常,至少再继续用药1年半,间隔6个月复查1次,如仍维持完全应答者,可停药观察。

肝硬化患者的抗病毒治疗

对代偿期肝硬化患者,IFN因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应慎重。如有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的剂量。建议选用NA抗病毒治疗,无固定疗程,应长期应用。

失代偿期肝硬化患者,干扰素治疗可导致肝衰竭发生,属禁忌证。对HBV-DNA阳性,ALT正常或升高的患者,在其知情同意的基础上,可给予NA抗病毒治疗。但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他能治疗耐药变异的NA。

对于肝功能异常或轻度异常,特别是HBeAg阴性,抗HBe阳性的肝硬化患者,尽管HBV-DNA检测不到,需要在专科医生对其详细检查,排除其他病因引起的肝功能异常,并应积极抗病毒治疗。

原发性肝癌的监测与防治

HBV感染者发生肝细胞性肝癌的风险比非HBV感染者高>100倍,男性,>40岁,HBsAg(+)>10年,甲胎蛋白轻度升高者,HBeAg阴性,抗HBe阳性而HBV-DNA阳性者为肝癌的高危人群。

有研究资料表明,积极的抗病毒治疗可以降低肝癌发生率的50%。

定期体检很重要,适当补充硒有助于预防原发性肝癌。

结语

乙肝治疗从保肝降酶,抑制炎症为主,发展到目前的抗病毒治疗为主导,是一个里程碑的突破。目前,抗病毒药物选择主要依据患者意愿、经济条件、“指南”推荐、医生认识和经验等因素。近年来应用抗病毒药12～24周的早期应答作为预测持续疗效和耐药性的指标,为个体治疗提供了有效的根据。期望今后能通过大量循证医学研究结果,根据病毒的特点、患者的个体因素、对抗HBV治疗的应答及耐受性以及患者的心理健康等拟定出更科学合理的个体化抗病毒治疗方案。