中药注射剂的安全备受关注

我国目前批准使用的中药注射剂有141种，有30种因种种原因已经停产，正在生产的约有111种，并有多种已进入医保药品目录。近年来，鱼腥草注射液、刺五加注射液等多个品种均被曝出不良反应事件，最近，中药注射剂安全问题再次陷入公众信任危机。

两种中药注射液被提请关注

今年6月26日，国家食品药品监督管理局网站通告，提醒关注喜炎平注射液和脉络宁注射液引起严重过敏反应的问题。药监局建议医护人员用药前详细询问患者的过敏史，特殊人群和过敏体质者应慎重使用。上述两个品种均属中药注射剂，安全性问题突出且较为相似，严重不良反应中过敏反应占比较大。

据药监局数据显示，2011年度，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关喜炎平注射液的病例报告共计1476例（其中单用喜炎平注射液病例报告971例，占65.79%），其中记录的不良反应主要为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统一般损害、皮肤及其附件损害等。其中严重病例49例（单用喜炎平注射液病例报告32例，占65.31%），占整体报告3.32%。病例报告涉及14岁以下儿童患者较多。

同一监测时间段内，脉络宁注射液的不良反应事件病例报告1500例，其中严重病例报告189例，主要为呼吸系统损害、全身性损害和心血管系统损害等，其中严重的过敏反应是其最突出的不良反应。

武进中医院儿科医生徐益民发表在《现代预防医学》2008年第35卷第6期的医学论文证实，2006年9月，江苏常州市武进中医院在使用喜炎平时短时间内连续发生了6起过敏反应，且有2例反应严重：该6例患儿均出现不同程度的皮疹并伴瘙痒，最严重的住院患儿在静滴喜炎平后不久即出现精神萎靡、面色苍白、四肢湿冷、血压轻度下降等类似休克症状。

仅2008年至今，刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液相继出现使用致死事件。加上几年前的鱼腥草注射液、舒血宁注射液等中药注射剂事件，中药注射液已备受质疑。

中投顾问医药行业研究员郭凡礼认为，“已经统计的不良反应病例并不能代表全部，但可以说（这一）不良反应率还是很高的”。比如在2010年国家药监局的不良药物反应报告中，中成药的不良反应排名前20例中，注射剂就占了17个。

药监局建议，医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量使用；谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品，应谨慎考虑与此两种药品的间隔时间以及药物相互作用等问题。

而据《健康报》11月20日报道，近日国家食品药品监督管理局公告称，鉴于柴辛感冒注射液等11种中药注射剂临床使用少、安全性及有效性数据不充分，现有标准难以保证产品质量均一性，该局拟淘汰这11种中药注射剂。国家药监局拟淘汰的11种中药注射剂为：柴辛感冒注射液、穿山龙注射液、肝净注射液、肝欣泰注射液、田基黄注射液、勒马回注射液、汉肌松注射液、土贝母皂苷注射液、痛可宁注射液、乌头注射液和注射用脑心康（冻干）。

中药注射剂质疑者的理由

一直以来，业内有不少人对中药注射剂提出反对意见，随着这次药监局的通告，质疑的声音更是不绝于耳。他们的依据和理由大体有下列几方面。

首先，中药注射剂，是一种建立在中药基础上的独特产物。众所周知，在现代医疗中，口服与注射是两种最为常见的给药方式。口服给药要经过人体内的肠胃屏障，一些对人体有害的物质不会被吸收，而是经肠道排出体外。注射给药则绕过了肠胃屏障，直接被组织吸收或进入血液。所以，注射是相对不安全的给药途径，具有一定的危险性。注射剂的技术要求和质量标准也是最严格的，其中最主要的是注射剂必须成分清晰、药品纯净度高、疗效有充分证据、毒副作用明确。这是国际医学界的共识，也是最基本的原则，而中药注射液却似乎有违这些原则，比口服的中药更不安全。

其次，中药注射剂的理论基础是中医理论，但传统中医从未有过注射的概念，也从未有将药品直接注入人体的理论基础和实践经验，中医理论完全不能解释药物注射的机理。所以，中医用药的历史经验不能作为中药注射剂的疗效和安全性依据。而以现代医学的理论和标准衡量，中药注射剂则从根本上违反了注射剂的基本原则，将不明成分的复杂混合物注入人体是非常危险和不负责任的，这类中国独有的药品既不符合传统中医的理论和经验，也违反了现代医学的基本原则。

第三，中药注射剂不仅普遍缺乏可靠的疗效证据，同时也存在着成分复杂和未知的问题。注射给药方式会使有害成分直接进入人体甚至血液循环，往往导致过敏反应，严重时会危及生命。以清热解毒注射剂为例，处方组成为金银花、黄岑、连翘、龙胆、生石膏、知母、栀子、板蓝根、地黄、麦冬、甜地丁、玄参共12味药，所含化学成分可能多达数百种，但国家药品标准规定只需测定一种化学成分。而生石膏的主要成分是硫酸钙，直接注入人体显然是缺乏科学依据的。某些中药注射剂的处方组成除植物药材以外，还包括珍珠母（珍珠粉）、水牛角、山羊角、麝香、鹿茸、水蛭、没药（一种树脂）、地龙（一种环节动物）、明矾、斑蝥（一种昆虫）等，这些药材的提取物注入人体也是非常危险的。

第四，中药注射剂中的微粒问题也不容忽视。中药注射剂的制备工艺普遍处于简单粗糙的低级水平，大部分停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。老旧工艺的普遍应用直接带来的是注射剂中的杂质残留、微粒过多过大，使中药注射剂存在着巨大的风险隐患。微粒进入血管后可引起局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等。

第五，中药注射剂的疗效无法自证。有人认为，现在还没有一种中药注射剂有真实疗效的证据，没有一个能走出国门。因为如果按照现代医学和药物学的原则，任何物质都可以作为原料提纯后制作注射剂，但前提是具备安全性和有效性，中药注射剂不是按照这个原则来进行的。医学上的疗效证据有严谨的规范、方法和分级，中药注射剂所谓的疗效基本上是这样来的：一是必须与西药同时使用；二是疾病的自限性，也就是一部分疾病无须治疗也可以自愈；三是安慰剂效应。

第六，中药注射剂被批准存在疑问。《中国药典》编委会执行委员周超凡指出：“中药注射剂的应用历史较短，有些不该研制、不该生产、不该销售、不该进入（市场）的药品，历经公关处理，都被批准生产了”。周超凡进一步指出：“研制、生产、销售中药注射剂的高回报率促使药企争相上马中药注射液生产线。以住院患者每天使用剂量为例，中药注射液较其他常规剂型的药品价格高出2至3倍。药企、医生、医院都能从中受益，这为中药注射液的推广、使用开了绿灯。”

最后，中药注射剂的质量管理尚存许多问题。据郭凡礼分析，“国内药企众多，但80%～90%都是年销售额不超过100万元的小企业，质量难以保证；面对众多厂家生产的众多品种，药品质量监管存在很大缺口；另外，监管并未作到规范等原因，导致药品市场很混乱，当然其他生物制药、化学制药也存在这方面问题。”

药监局负责人和中医专家的结论

针对某些专家和公众的质疑，今年年中召开的2012年中药注射剂风险控制专题座谈会上，国家食品药品监管局相关负责人、中医专家和中药企业代表对此进行深入探讨，并就下列问题作出回答：中药注射剂是高危品种吗？安全性再评价是否苛刻？临床使用如何保障其安全性？他们得出的核心结论是：

3年来，没发生过特别严重的质量事故，但安全性还不容乐观；

应制定合理、完善及渐进的产业政策，使中药注射剂能够逐步淘汰落后的品种，提高市场准入标准；

过去中药注射液不良反应的80%甚至90%都是源于不合理使用。应该经常修订说明书，提醒临床医生注意合理使用。

中药注射剂安全吗？

2011年，全国共接收药品不良反应报告85万份，比2010年的69万份增长23%。国家食品药品监管局药品评价中心副主任杜晓曦分析说，约84%的不良反应报告来自化学药，约15%是中药。相关报告里，化学药与中药连续3年都是这样的比例。注射剂在84%的化学药中占58%，在中药中占49%。总的来说，注射剂剂型比非注射剂剂型的风险要高。

杜晓曦说，2011年，收到中药注射剂的不良反应报告65000多份，增长了35%。其中严重报告增长34%，死亡报告基本持平，中药注射剂安全性不容乐观。

中国中医科学院院长张伯礼院士说，出现不良反应不可怕，需要认真分析其属于哪一类。例如，丹红注射液在俄罗斯做临床试验，说不良反应率达到20%。病人用药后打嗝儿，被说成是不良反应，其实病人打完嗝很舒服。患者脸发烧面红，这种药效作用带来的反应，完全是可知的、允许存在的，也被说是不良反应。

张伯礼说，“中药很多是类过敏反应，不是真正的过敏反应。类过敏反应能不能早期诊断？类过敏反应能不能预知？类过敏反应的（参与）物质是什么？类过敏反应体内的病体过程是什么？我们中药所将成立一个团队，专门针对中药注射剂的类过敏反应，真正把这个问题研究透。”

中药注射剂不良反应如何减少？

3年来，国家各级药品监督管理部门对中药注射剂开展的检查达3000多次，742个批准文号处于停产状态，基本上占总数的一半，一些无法控制风险的生产企业主动停止生产。

13个新的中药注射剂标准去年公布。国家药监局药品安全监管司副司长颜敏说，鱼腥草注射液标准近期。通过标准的全面提高，应该说中药注射剂品种的可控性和经济性都提高了，产品质量和安全有了一定的保障。

杜晓曦指出，中药注射剂不良反应发生率和多种因素有关。中药中所含的成分过于复杂，单味中药材中化学成分从几十种到几百种不等，难以分离、提纯，仅依靠目前所拥有的技术手段，还不能完全弄清其中的有益和有害成分。

专家表示，中药注射剂是几千年来中药剂型的突破性创新。应制定合理、完善及渐进的产业政策，使中药注射剂能够逐步淘汰落后的药物品种，提高市场准入标准，鼓励采用高新技术手段，消除安全隐患，实现中药现代化，增强中药国际竞争力。

临床使用中药注射剂，应如何避免或减少不良反应？

中药注射剂含杂质较多，其引发的不良反应临床表现多样、轻重不一，主要包括过敏反应、消化道反应、输液反应等。有数据显示，在中药注射剂不良反应报告中，合并用药的占25%。如何使用中药注射剂才能避免或减少不良反应发生呢？

“过去中药注射液不良反应的80%甚至90%都是源于不合理使用。”张伯礼说，现在不合理使用大大减少，但是在基层，特别在农村还有好几个药放在一起乱用的现象。真正合理用药后，不良反应率将大大降低。

杜晓曦介绍说，中药注射剂加强安全监管，可借鉴国际经验。在日本，对于药物的不良反应有监测制度、再审核制度和再评价制度，80%以上的处方需要被监测。在英国，有黄卡制度和绿卡制度，还有药品公开出版物专门报告药物的一些不良反应。美国的监测体系有自愿报告和强制报告体系，在临床上不断对各品种进行临床不良反应监测。

张伯礼表示，要加强中药注射剂风险控制，除了开展临床不良反应研究外，修改和完善药品说明书也是重要环节。普遍展开安全性再评价后，要把所有的结果落在说明书上。应该经常修订说明书，发现新的问题，随时修订上来，提醒临床医生注意合理使用。

专家强调，严格按照药品说明书上的用法用量，按照规定的浓度配液，不要随意加大剂量。中药注射剂不宜与西药同时使用，以免两者之间发生配伍禁忌，产生不良反应。同时，在使用过程中，密切观察患者的反应，加强用药监护和应急抢救准备。