怎样应对乙肝治疗中的耐药问题

慢性乙型肝炎(简称乙肝)是人体感染乙肝病毒后所导致的一种严重的进展性疾病。目前国内外均认为乙肝治疗的关键是进行抗病毒治疗。然而，在乙肝患者进行抗病毒治疗的过程中(包括使用核苷类似物以及干扰素类药物进行的治疗)，只要某种药物使用的时间稍长就容易使乙肝病毒产生耐药性。长期以来，乙肝病毒的耐药性一直是乙肝治疗中令人担忧的问题。

乙肝病毒是一种变异性很强的病毒，它在进行逆转录复制的过程中，因为其中的核糖核酸聚合酶和逆转录酶缺乏校正的功能，所以可使该病毒在这一过程中发生一个或多个核苷酸的变异。乙肝病毒的这种变异可以是在慢性持续性感染过程中的自然变异：也可以是因为受到人体免疫应答和疫苗接种的影响，在人体免疫力的作用下发生的变异；也可以是受到各种抗病毒药物的抵抗和诱导而发生的变异。临床实践证实，乙肝病毒产生耐药的后果是相当严重的。那么，这个严重的后果是如何产生的呢?

乙肝病毒是一种高复制病毒，它是以不断自我复制的方式进行繁殖的。如果复制后的病毒和原来一模一样，那么乙肝病毒将保持原来的性状，在复制的过程中若乙肝病毒脱氧核糖核酸的排列方式出现了错误或变化，该病毒的性状就会与原来不同。这种性状与原乙肝病毒不同的病毒叫做病毒变异株。当乙肝病毒发生变异后，原本在乙肝治疗中有效的抗病毒药物就会变得疗效不佳，甚至完全失效。其原因就是乙肝病毒通过变异产生了对原治疗药物的耐药性。

乙肝病毒对抗病毒药物所产生的耐药可分为表型耐药和基因耐药。表型耐药是指乙肝患者在使用抗病毒药物进行治疗时，其体内的乙肝病毒水平有所上升。一般可通过测定乙肝患者体内的抗病毒药物浓度(IC50)来判断其是否对抗病毒药物发生了表型耐药。乙肝患者的IC50水平升高说明其对抗病毒药物的敏感性已经下降或其耐药程度有所提高。这时只有增加用药的剂量才能抑制变异的病毒进行复制。基因型耐药是指乙肝患者体内的病毒聚合酶的基因发生了突变，形成了新的病毒基因序列。一般可通过测定乙肝患者的DNA基因序列或通过基因芯片技术来判断其是否对抗病毒药物产生了基因型耐药。乙肝病毒发生变异后其生物学特性会有所改变，这会给慢性乙肝的防治带来一系列的问题。通常，乙肝病毒产生耐药性后可能会出现如下几种情况：①乙肝患者的病毒载量升高，但肝功能正常。此种情况―般出现在乙肝病毒发生变异的早期；②乙肝患者的病毒载量升高，而且肝功能出现了异常，大多数乙肝患者在病情开始反弹后的1～4个月时还会出现转氨酶升高的情况；③个别乙肝患者的病情会急剧恶化，甚至可导致肝功能失代偿。出现肝功能失代偿的患者多半是肝脏基础较差或是晚期的肝病患者。乙肝患者体内的病毒产生耐药后，如果得不到其他有效药物的及时对抗和抑制，该病毒就会在患者的体内大量地复制，并使其病情出现反弹。在这种情况下，患者即使使用了新的抗病毒药物甚至加大了用药的剂量，也不会取得太好的疗效，同时还会增加患者后续治疗的难度。此外，乙肝病毒发生变异后，还有可能使乙肝疫苗的保护作用丧失。这样一来，携带此类病毒的乙肝患者就会给周围人的健康带来威胁。

临床实践证实，由于拉米夫定的诱导使乙肝患者体内的病毒发生YMDD变异的人数会随着患者服药时间的延长而不断增加。此类患者在服用拉米夫定的第一年、第2年、第3年和第4年产生耐药性的几率分别为14％、38％、49％和66％。当乙肝病毒中的变异株成为优势株时，该病毒就可能产生耐药性，并可在患者的体内重新活跃和复制，从而可导致其病毒载量的升高。乙肝e抗原呈阻性的病人在应用阿德福韦酯进行治疗的第1年、第2年和第3年后，产生耐药性的几率分别为0、1.6％和3.1％。乙肝e抗原呈阴性的病人在应用阿德福韦酯进行治疗的第1年、第2年和第3年，产生耐药性的几率分别为0、3.0％和5.9％～11％。所有因使用拉夫米定而产生的乙肝病毒耐药株对阿德福韦酯均敏感，因使用阿德福韦酯所产生的乙肝病毒耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止，还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的乙肝病毒耐药株。恩替卡韦是目前公认的抑制乙肝病毒效果好且速度快的核苷类似物。在患病初期使用核苷类似物进行治疗的乙肝患者和使用拉米夫定治疗失败的乙肝患者，在第1年产生耐药性的几率分别为0和1％。使用拉米夫定难以奏效的乙肝患者在使用恩替卡韦以后。在第2年和第3年产生耐药性的几率分别为10％和25％。

那么，在治疗乙肝的过程中应怎样防止患者体内的乙肝病毒产生耐药性并使其获得满意的疗效呢?首先，要选用合适的药物把乙肝病毒的复制速度降到最低的限度；其次，可以选择具有高耐药基因屏障的药物；最后，在用药期间应定期监测患者体内病毒的耐药情况、乙肝病毒DNA和肝功能。一旦患者体内的乙肝病毒产生了耐药性，就要根据各种药物的交叉耐药情况为其调整用药方案。目前，乙肝患者使用所有的口服核苷类似物进行治疗时均可出现耐药性。医生可通过检测乙肝患者在经过24周的治疗后其体内的乙肝病毒DNA载量来预测其体内的病毒是否会产生耐药性，以便优化治疗方案和避免耐药情况的出现。一旦乙肝患者被证实已对某种药物产生了耐药性，可通过调整治疗方案，如加用或改用不存在交叉耐药或存在较少交叉耐药的抗病毒药物进行治疗。需要注意的是，如果乙肝患者体内的病毒对拉米夫定产生了耐药性，那么，该患者应将新的抗病毒药物与拉米夫定联合使用1～3个月，以避免因突然停用拉米夫定而导致其体内可能存在的乙肝病毒的野毒株失去抑制和大量地复制，使患者的病情加重。

慢性乙肝的治疗是一个长期的过程，不可能一蹴而就。因此，乙肝患者对该病既不能掉以轻心，也不能谈虎色变，最好能在专科医生的指导下进行系统化的治疗。在进行抗病毒治疗的同时患者也不能忽视对自身免疫力的调整，要随时监测药物的使用情况，并可适当地使用中成药进行配合治疗。