时间：2022-06-25 03:20:29
【摘 要】 蛋白质在生物体中发挥着十分重要的功能，从催化化学反应到抵御外来侵略都是蛋白质作用的结果，蛋白质折叠是生命活动的最基本过程，近年来发现蛋白质折叠异常也可导致疾病，对其致病机理人们也提出了许多假说，这些假设正在进一步的完善当中。本文介绍了细胞内保证蛋白质折叠的控制、与蛋白质错误折叠有关的一些疾病及蛋白质错误折叠可能的致病机理。
【关键词】 蛋白质错误折叠 疾病 致病机理
细胞是生命体的基本单位，蛋白质是细胞的支柱。为了保证细胞的正常生活及功能，生物体已经发展出一套完整的体系来帮助新合成的蛋白正确折叠：
1 蛋白质的折叠控制
细胞从以下三个层次进行调控防止错误蛋白质的产生，即复制、翻译及翻译后等环节。
1.1 复制环节
DNA的复制因其复制机制的复杂性而具有高度的精确性和准确性，DNA可能被内源或外源的因素损伤，但是机体可以通过碱基删除和核苷删除过程分别对由内源和外源因素引起的DNA损伤进行修复，从而保证了模板的正确性。
1.2 翻译环节
翻译过程非常复杂，需要200种以上的生物大分子，包括核糖体、mRNA、tRNA、氨酰tRNA合成酶和各种可溶性的蛋白质因子，它是中心法则中的核心步骤。因为翻译过程的复杂调控其出错率很低，实验结果也证实了这一点，氨基酸导入的错误率仅为万分之一。
1.3 翻译后环节
翻译后产生的新生多肽链如何进行正确折叠？多余的多肽链又如何清除？发生错误的多肽链如何处理，重新折叠还是直接清除？细胞通过两种方式应对这种情况。
（1）分子伴侣。分子伴侣是一类相互之间有关系的蛋白，它们的功能是帮助不能自发折叠的蛋白质在体内进行正确的非共价的组装，并且不是组装完成的结构在发挥其正常的生物功能时的组成部分。包括：Hsp60（GroEL）家族、Hsp60（DnaK）家族、Hsp60（Hsp100）家族等，它们都具有ATP依赖性，可以与大量的非天然蛋白质作用，帮助蛋白质折叠、装配和调整。这些分子伴侣非常保守，存在于所有的细胞中。它们是筒型的复合物，由两个粘在一起的环（由7到10个亚基组成）形成很大的可识别并结合去折叠蛋白质的内表面。
除了分子伴侣以外，细胞内还有一些调节酶可以帮助蛋白质折叠，如：肽基脯氨酰基顺反异构酶（PPIase）和蛋白质二硫键异构酶（PDIase），前者在细胞中的基本作用是通过非共价键方式，稳定扭曲的酰胺过度态，而催化肽基脯氨酰的顺式与反式旋转体的相互转变。而后者主要催化含有二硫键的膜蛋白或分泌蛋白的正确折叠。
（2）蛋白酶系。如果蛋白质发生错误折叠，则细胞先会进行检测，可以更正的蛋白在分子伴侣的帮助下重新进行折叠，而不可更正的蛋白在蛋白酶系的作用下降解，其中机理目前还不太清楚。但是人们对降解错误折叠蛋白的酶已经理解得比较清楚了。原核生物中这样的的酶主要包括：Clp白酶系中的ClpAP和ClpXP以及HslUV（ClpYQ）。其中结合位点与多肽链结合并使其去折叠，在ATP的参与下将去折叠的多肽链转移到水解位点，一旦多肽链进入到水解位点就快速被降解不再需要ATP的参与。在真核细胞中，多余或错误折叠的蛋白质主要通过泛肽化过程降解。
2 与蛋白质错误折叠有关的疾病
如果以上的调节失败，细胞将会产生错误折叠的蛋白，在某些病理条件下，这些错误折叠的蛋白会形成病理性的聚合，从而导致细胞功能的异常，严重的话甚至会导致疾病。这些疾病可分为两大类，一类是蛋白传染字引起的疾病（Prion Diseases），如：人的纹状体脊髓变性病。另一类淀粉样蛋白病（Amyloid Diseases），主要有：阿尔兹默氏综合症、帕金森氏综合症、海绵样脑部病变及某些癌症等。下表是错误折叠的蛋白导致的淀粉样蛋白疾病及其相关蛋白（表1）：
3 错误折叠蛋白可能的致病机理
错误折叠的蛋白导致的疾病主要出现在脑组织中，对神经系统造成极大危害，关于这方面疾病的可能的致病机理主要有：
（1）获得性毒性假说。这种假说认为，蛋白质的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性，因为人们发现错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。原因是可能有：蛋白质在细胞外的聚集有可能作用于细胞表面受体，激活信号传导途径而凋亡；细胞内聚集的蛋白可引起纤维聚集因子的再生而损害细胞；Aβ和PrP作用于离子通道可引起膜破裂和去极化，打破离子动态平衡，改变细胞信号传导的调节，使细胞受损；蛋白质聚集可引起超氧负荷，产生自由基，引起蛋白质和脂质过氧化及胞内钙浓度增加，线粒体功能失常而致细胞死亡。
（2）炎症假说。这一假说认为，蛋白质聚集物可刺激脑组织的慢性炎症反应，使神经元死亡和突触改变。例如：星形细胞增生，小胶质细胞激活和炎症反应蛋白聚集在大多数神经退行性脑组织中出现。离体研究表明错误折叠和聚集的蛋白质能刺激小胶质细胞和星形细胞释放炎性物质。但是最近也有报道称在这些疾病中炎症反应有益。
4 结语
总之，蛋白质错误折叠与蛋白质功能和蛋白质积聚问题已开始受到人们的关注，进一步研究这些疾病的致病机理有助于深入了解疾病本身及发展相应的预防和治疗手段，而且能在当前的基因工程和蛋白质工程中提供新的思路，甚至有助于发现隐藏在生物进化后面的原始驱动力。
参考文献：
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