经典回顾:具有划时代意义的4S研究

20世纪60年代,Framingham流行病学研究明确证实血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素,由此揭开了我们与高胆固醇血症抗争的序幕。一般推测,既然血液胆固醇水平升高可以增加冠心病的发病风险及其致死致残率,那么通过药物降低胆固醇水平将使此类患者显著获益。然而,在此后的30年间所完成的一系列降脂治疗试验却未能证实这一假设。早期的研究发现,应用传统的降脂药物治疗高胆固醇血症虽能有效降低胆固醇水平,却不能降低患者的全因死亡率甚至心血管死亡率。一次次的挫折使我们陷入空前迷茫:面对血脂异常的危害,我们究竟何去何从?

新型调脂药物羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀的问世,重新为人们鼓足了勇气,而一些小型观察性临床研究所取得的理想结果更使人们信心倍增。为充分论证辛伐他汀的调脂作用及其对缺血性心血管事件的影响,国外学者设计并实施了具有里程碑意义的斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验(4S研究),其主要研究结果于1994年公布。

该研究采用安慰剂对照的随机化双盲设计,共入选4 444例冠心病患者,其血清胆固醇水平为5.5～8.0 mmol/L。将其随机分为两组,在饮食控制基础上分别应用辛伐他汀(20～40 mg/日)或安慰剂治疗,中位数随访时间为5.4年。本研究的主要终点为总死亡率,次要终点为首次主要不良冠状动脉事件(包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停复苏、无症状性心肌梗死)的发生率。随访结束时显示,辛伐他汀使总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇水平分别降低25%与35%,使高密度脂蛋白胆固醇升高8%。与安慰剂组相比,辛伐他汀治疗组患者发生全因死亡的风险降低30%(P=0.000 3),冠心病死亡风险降低42%,主要不良冠状动脉事件发生率降低34%(P

4S研究首次论证了降低胆固醇水平可以减少不良心血管事件的发生,并降低全因死亡率,因而具有划时代意义,将调脂治疗带入了以他汀类药物为核心的全新时期。同时,4s研究结果也解释了早期降脂治疗过程中所遇到的诸多困惑。该研究证实降胆固醇治疗可以改善患者预后,早期的降脂治疗之所以未能取得满意效果,主要有两方面原因:一是传统降脂药物的降胆固醇作用不够强;二是此前所用的药物不良反应较多,甚至会显著增加非心血管死亡风险,从而抵消了降脂治疗的获益。

不仅如此,4S研究结果对于老年降脂治疗同样具有里程碑式的意义。在1997年正式发表的以4S研究为基础的一项事后分析中,研究者对老年冠心病患者应用辛伐他汀治疗的安全性与有效性进行了深入探讨。将4S研究受试者按照年龄分为两组,即

4S之后,陆续了有关冠心病一级预防或二级预防的研究,分别为1995年的WOSCOPS研究、1996年的CARE研究、1998年的LIPID研究和TexCAPS研究,这些研究的结果都证实,应用他汀可取得良好的临床获益,LDL-C水平每降低1%,主要不良心血管事件发生率可降低1%。这些研究的丰硕成果直接导致了2002年美国国家胆固醇计划成人血脂指南(NCEP-ATPⅢ)的形成,基于这5大里程碑式的研究,在这个意义重大的文件清楚地阐释了冠心病与胆固醇之间的关系以及调脂治疗的具体步骤和评估方法。

2002年发表了最大规模他汀临床研究――HPS研究,是在具有心血管高危因素的人群中进行他汀临床研究。HPS研究纳入20 536例发生心血管事件高危成年人,其血清TC≥3.5 mmol/L,随机给予辛伐他汀40 mg/日或安慰剂,平均随访5年。结果显示,辛伐他汀40 mg治疗使患者全因死亡率降低13%(P=0.000 3),严重血管事件减少24%(P

近十余年来,随着数十项以他汀类药物为基础的大型随机化临床试验的陆续结束,我们逐渐认识到,从无明显靶器官损害的高胆固醇血症到伴或不伴高胆固醇血症的冠心病,再到急性冠状动脉综合征,积极合理地应用他汀类药物治疗均可以显著减少心肌梗死与心血管死亡乃至全因死亡的发生。正是这些研究结论,有力推动了现代调脂治疗策略的形成,并奠定了他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防和二级预防中的基石地位。在此过程中,4S研究与辛伐他汀的功绩是不可磨灭的!