编辑细胞,激活免疫,斩杀癌症

近日，英国研究者采用一种基因疗法，成功治愈了一个患有耐药性白血病的一岁女孩蕾拉・理查兹，成为利用“基因编辑细胞”治愈癌症的全球首个案例。

斩杀癌症的免疫细胞

那么，拯救小蕾拉的“基因编辑细胞”究竟是什么呢？它其实就是一种经过改造的T细胞。这类T细胞常被称为“杀手T细胞”，它们在人体内的工作就是识别那些异常的（例如受感染或是癌变）细胞，并结束它们的生命。

大多时候，天然的“杀手T细胞”在人体内处于待机状态，只有在同时接触了其他细胞表面所呈现出的特异抗原物质，并且处于适当的细胞因子刺激状态下，才能转化成为有功能的免疫细胞。遗憾的是，这套天然的细胞监控系统也有失手的时候：比如说，那些发生癌变的细胞可能并不会表现出特征性足够强的抗原物质，而这样一来，识别和清除的过程就无法进行了。

为了利用T细胞的杀伤特性，同时弥补天然免疫过程的不足，研究者们动用基因编辑的手段，创造了CAR-T （嵌合抗原受体修饰T细胞）技术。这项技术改造了T细胞的基因组，使它们可以表达一种经过人工整合的膜蛋白。这种蛋白在细胞膜外的部分是一个单链的抗体，它可以与肿瘤表面的抗原结合，而膜内的部分又是两个发放细胞免疫信号的蛋白结构。这些细胞可以激活患者体内的细胞免疫反应，当蛋白质的膜外部分识别了目标细胞表面的抗原时，膜内部分就开始发放“处决细胞”的指令，把肿瘤细胞送上西天。

利用异体细胞的第一次

CAR-T技术已经有了几十年的发展历史，在此之外，用自体T细胞进行的临床治疗也有不少案例。而蕾拉的情况依然激动人心，因为在她身上，来自异体的CAR-T细胞移植治疗首次获得了成功。

“脱靶”的杀戮：CAR-T技术的另一面

蕾拉的故事激动人心，但医生和研究者们同样谨慎地提醒人们：现在就宣告胜利还为时过早。蕾拉的情况只是一个个例，而且现在还不能下结论说她已经被完全治愈。

在安全性方面，这种疗法依然存在不少问题。CAR-T细胞嗜杀成性，万一它表面的抗体错误地结合到了健康细胞的表面，就会造成“滥杀无辜”的情况，这也被称为“脱靶效应”。在一些动物模型的实验中，脱靶效应几乎和对癌细胞的杀伤一样强。有的时候，肿瘤被完全“消化”之后，肿瘤周边的组织也会受到“被扒下一层皮”一般的损伤。

要解决脱靶问题，就需要找到更有特异性的肿瘤抗原让T细胞去识别，但这可不是件容易的事。目前，研究者还只能在部分癌细胞表面筛选到足够特异的抗体。此外，CAR-T细胞发挥作用的同时，也会导致大量细胞因子的释放，过度释放的细胞因子可能导致免疫系统的“暴走”，严重时甚至会直接导致患者死亡。

目前，研究者们已经研发了一些控制风险的方法（例如给这些T细胞加入一个可控的“自杀开关”），但在将CAR-T技术大规模推广之前，它仍然需要经过更多研究的检验。

（摘自《知识就是力量》2016年第2期）