妊娠期再生障碍性贫血诊疗探讨

【中图分类号】R556 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2015）05-0119-01

PAAA是一种临床罕见的严重的疾病，与妊娠密切相关，尽管在病因和发病机理等方面还不明确，但我们要对孕期出现贫血的孕妇提高警惕，首先明确诊断，并加强对母婴的监测，积极治疗合并症，减少并发症的出现?患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠终止后血象正常?由于病例数量很少，PAAA的病因尚不明确，诊断及治疗这类患者的临床经验也有限?

一、PAAA的病因和发病机理

PAAA病因不明?有文献报道，既往有AA史未被发现，妊娠后病情加重才检出?动物实验提示雌激素对骨髓无抑制作用，甚至妊娠时有许多因素促进骨髓增生?多数作者认为，妊娠可能是AA的诱因之一，主要因为有些发生在妊娠期的AA患者在分娩后其贫血症状缓解?也有些作者认为，只是一种巧合，因为与妊娠的总数相比，合并AA的病例数很少?

20多年来，描述PAAA的报道已不少见?近年来报道的3例反复出现在妊娠期的骨髓增生不良以及2例纯红细胞再生障碍性贫血，患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常?还有文献报道，AA缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者，也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解?以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关，并有可能是一组相关的疾病，有其特殊的发病机理?

再生障碍性贫血的病因主要为病毒感染?化学因素?物理因素等?目前，PAAA的确切病因尚不清楚，可能的原因有：（1）激素影响：在动物实验中，药理学剂量的雌激素可以对狗产生严重的骨髓抑制?AA与雪貂的动情期有关?然而，对于人类，没有证据表明生理剂量的雌性激素能抑制骨髓造血?Lowenstein对200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活跃?红细胞生成增加受红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的控制，胎盘泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素则对其有抑制作用[9]?Fleming也提出，EPO与胎盘泌乳素失衡有关?（2）免疫机理：有些患者在1次妊娠中发病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因为不同的抗原型引起母体抑制造血的免疫反应不同所致?PAAA时血小板减少明显，可能因为血小板数量及功能对免疫影响的反应不同所致?（3）造血微环境改变：虽然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干细胞数量少或功能差仍是事实，在其他因素影响下可出现再生障碍性贫血表现，其确切机理尚待从骨髓培养?造血因子水平?免疫学以及妊娠期内分泌改变等方面进一步的研究?

二、PAAA的诊断

1.病史：既往无贫血史?无不良环境和有害物质接触史，仅在妊娠期出现的AA?表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的?

2.临床表现：临床上主要表现为不明原因的?进行性加重的?不易治愈的贫血，可在孕期的各阶段发病，初期可无症状，轻度的贫血往往被忽略?随着贫血的加重，患者会出现牙龈出血?鼻出血?皮下出血点及紫癜等，严重者感全身乏力?头晕?头疼和反复感染?

3.实验室检查：因PAAA是妊娠期发生的AA，其检查同AA?外周末梢血检查呈现全血细胞减少，主要特点是血小板的减少最为明显?但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查?还应应用血液学诊断手段，除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿?骨髓增生异常综合征等?早期行溶血试验（Coombs试验?Hams试验?Rous试验?蛇毒因子溶血试验），应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞（CD55?CD59），检测血小板抗体，可以明确诊断?

三、PAAA对母婴的影响

PAAA对母婴都有严重影响?孕妇易发生全身出血倾向如皮肤紫癜?外出血?严重的颅内出血及脏器出血?白细胞降低?反复感染?严重贫血可造成心功能衰竭等?临床上造成孕妇死亡的原因是颅内出血?心功能衰竭及严重感染所致败血症?胎儿易发生宫内缺氧?宫内生长迟缓?早产及胎死宫内?尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高，PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高，但与该疾病相关的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血?对新生儿的危险主要有：（1）胎儿畸形?由于孕妇用药（免疫抑制剂）所致；（2）感染的危险增加?由于母体粒细胞数目下降所致，同时与宫内感染有关的新生儿问题增加；（3）出血危险?因受母体血小板减少的影响，胎儿血小板计数下降；（4）早产?低体重儿危险增加?可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关；（5）贫血和血小板减少症?输注全血和血小板时，孕妇体内抗血小板抗体的介导作用?

四?PAAA的治疗

随着骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）?抗淋巴细胞蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）及环孢菌素?胎儿造血干细胞输注?集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）的应用，以及支持治疗水平的提高，近年来，AA的治疗有了很大发展?年龄低于50岁的患者可以选择BMT，其长期生存率达70%～80%?

PAAA治疗的关键是要兼顾母婴情况，包括疾病本身的治疗和对胎儿情况的监测?PAAA发病的阶段和患者的愿望也必须考虑?治疗方案包括对孕妇的支持治疗?刺激造血和终止妊娠?

1.终止妊娠：尽管对是否终止妊娠有争议[4]，但大多数作者认为，PAAA出现于妊娠早期时应终止妊娠，如果没有自发缓解的征象，要尽早对有条件的患者行骨髓移植?否则，输血次数增加会使BMT成功率下降?如患者拒绝终止妊娠或者妊娠后半期发病，要尽量延长妊娠持续时间，直至能够保证胎儿存活[7]?如果孕妇的状况不能通过血液制品治疗维持，或者因病情恶化而需要在预产期前行骨髓移植时，要提前终止妊娠?孕期要根据母婴情况来决定分娩方式及时机?只有孕妇红细胞计数>1.2×106/L?血红蛋白>35 g/L，才有可能分娩正常活婴?孕晚期要加强对胎儿的监测，有异常情况随时准备结束妊娠，结束妊娠的时机选择在血红蛋白>70 g/L，血小板计数>50×106/L以上及有血源时?

2.ALG?ATG及环孢菌素：ALG?ATG及环孢菌素是治疗AA的有效药物，但是有严重的副作用?ALG?ATG为免疫抑制剂，可能会导致胎儿生长迟缓?Aichison报道，1例PAAA在妊娠晚期应用ALG后胎儿没有明显损伤，但是还缺乏更多临床资料的积累?如果患者在2～3个月内不可能分娩，除了支持治疗外，似乎可以考虑联合应用ATG?近年来环孢菌素用于AA的治疗，取得了良好的疗效，尚未见到用于PAAA的报道?

3.血液制品：妊娠期间，推荐红细胞输注使血红蛋白水平不低于80 g/L，以保证胎儿正常发育?白细胞输注的唯一指征是，明确的严重感染?需要密切关注的是持续?严重的血小板减少，因为当血小板计数低于20×109/L时，自发性出血的可能性显著增加，应进行血小板输注?

4.激素：皮质类固醇和雄激素治疗PAAA的效果有争议[1]?妊娠女性胎儿时，禁用雄激素?有人认为，皮质类固醇可以缩短贫血时间，并缓解症状[2]?

总之，PAAA是一种临床罕见的严重的疾病，与妊娠密切相关，尽管在病因和发病机理等方面还不明确，但我们要对孕期出现贫血的孕妇提高警惕，首先明确诊断，并加强对母婴的监测，积极治疗合并症，减少并发症的出现?

参考文献

[1] 王淑贞，主编.实用妇产科学. 北京： 人民卫生出版社，1987. 363.