制药工艺用水储存与分配系统设计

[摘要]本文主要对制药工艺用水系统设计过程中的关键问题储存系统的选择、分配系统的选择进行讨论，并以一个冻干车间的设计为例详细说明了纯化水系统设计过程中的用水量设计、储罐设计、管道设计、泵的选型、注射用水系统冷点的设计以及微生物的控制方法。

[关键词]制药工艺用水；纯化水；注射用水；储存；分配系统；设计

1引言

中国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。《中国药典2010》版规定饮用水为天然水经净化处理所得并符合国家《生活饮用水卫生标准》的水。灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。在药品生产过程中，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。而纯化水、注射用水及灭菌注射用水则直接参与生命工程，是重要的制药工艺用水，有各项严格的技术指标。纯化水及注射用水储存及分配系统的设计一直以来备受关注[1-3]。本文仅就制药工艺用水中纯化水及注射用水储存及分配系统设计中的关键问题进行探讨，并以一个冻干车间的纯化水和注射用水系统的设计作详细说明。

2储存系统

储罐的设计标准是以一个小的系统满足高峰用水量，并且水量调节方便。储罐的大小可以采用V=Qt的经验公式来计算，其中Q为连续生产时，一天中每小时的最大平均用水量(m3/h)，t为每天最大连续出水的持续时间(h)；当收集参数有困难时，也可根据每天工艺用水量的百分数(经验值)来确定，例如对每天工艺用水量不大的场合，其容积可取用水量的50%~100%；对用水量较大的场合，则可取25%~30%[4]。但根据用户用水负荷曲线情况来确定储罐的大小更为科学。储罐的大小还应满足用水高峰时贮罐的水位均不得低于泵输送所要求的水位(通常为1.2m左右)，否则水泵空转，造成机械故障甚至泵的损坏，还应保证有足够量的储备水，以便在进行维修或出现故障时，能有序地将系统关闭。一定的储罐周转率用来消除死区，但当储罐处于消毒条件下(包括热消毒或臭氧消毒)，此时微生物的生长受到了限制，因此周转率不是非常重要。一般工程实践是每小时周转1~5罐。纯化水与注射用水储罐的设计理念相似，不同的是注射用水通常采用热储存和纯蒸汽灭菌的设计，因此必须考虑储罐的保温以及耐压，而采用热消毒的纯水罐也应该设计保温。注射用水罐采用316L不锈钢材料制造。纯化水储罐宜采用内壁抛光的优质不锈钢和其他不污染纯化水的材料制造。

3分配系统

ISPE推荐的八种制药用水的分配方式包括“批分配系统”、“分支的/单向系统”、“平行环路、单个罐系统”、“热储存、热分配系统”、“室温储存、室温分配系统”、“热储存、冷却及再加热系统”、“热罐和自限制分配系统”。各种分配方式的适用范围及缺点如表1所示：3.1泵的选择纯化水泵一般选用卫生级离心泵，但单机离心泵扬程有限，不能满足高的回水压力的要求。工艺用水储罐顶部必须设置喷淋球或喷淋管，以便必要时进行在线清洗。静止喷淋装置工作压力通常为0.1~0.3MPa；旋转喷射装置的正常操作压力约0.3~1.3MPa，所以在系统阻力降较大时单机离心泵往往不能满足要求，这时可选用变频泵。当然，也可选择通过外置电气或空气驱动器驱动形式的喷淋球。注射用水一般采用热储存热分配的形式，因此进行热消毒和纯蒸汽灭菌的系统要重视泵的性能曲线以及泵的压头的影响，避免发生汽蚀。泵出水最好采用45°角的设计。使泵内上部空间无容积式气隙，避免纯蒸汽灭菌后残余蒸汽聚集在泵体的上部，从而影响泵的运转。3.2不利于微生物生长的流速设计当水流达到一定的速度可以降低微生物生长的风险。ISPE指南中指出防止营养物聚集和细菌黏附在管壁所需要的流速要超过1m/s或雷诺数大于湍流值[5]。GMP验证指南建议雷诺数大于10,000[6]。《洁净厂房设计规范》GB50073规定干管流速应为1.5~3m/s。3.3洁净管道设计纯水管材应从化学稳定性、管道内壁的光洁度以及管道与连接平滑度选择不锈钢管或者塑料管。注射用水采用316L低碳不锈钢管。钢管表面抛光的要求，ASME-BPE要求其内表面的光洁度在0.6μm以内。BPE没有规定外表面的光洁度，但是0.8μm是被广泛使用的要求。如果钢管在使用时要求外表面有镀层或被其他物质覆盖，则钢管外表面保持未抛光状态。ISPE制药用水和蒸汽指南认为，水系统表面粗糙度一个基于合理成本的范围是0.4~1μm。管道设计应尽量短而直，避免死水段，美国高纯水检查指南中建议由主管中心开始测到阀门密封点的长度L≤6倍支管直径D，ISPE水和蒸汽指南建议为3D，ASMEBEP规定为2D。

4设计实例

2015年我们对广东一冻干车间进行改造，根据生产要求，车间配备一条100瓶/分钟的罐装线，以及一台12000瓶/次的冻干机生产冻干肿瘤药，并设计相应的公用工程系统。车间纯化水分为两个系统，系统1供清洗使用，系统2供注射用水以及纯蒸汽制备，系统1的轴测图如图1：4.1设计用水量循环管道的流量的设计一般由高峰用水量加上循环回水量来设计，循环回水量的设计是为了保证用水高峰时，回水流速仍然能保证最小设计流速的要求(>1.0m/s)。在本车间纯化水系统1设计中，纯化水的使用点主要为清洗使用，包括洗涤盆6台，洗手盆4台，洗衣机3台，一个CIP用水点及一个铝盖清洗机用水点。洗涤盆、洗手盆以及洗衣机单个给水点流量分别为0.15L/s、0.10L/s以及0.20L/s，各个用水点单位时间用水量相似，峰值用水量可按下面公式计算：Qmax=q×n×bq为单个用水点用水量，n为相同用水点个数，b为同时使用系数。q综合考虑取0.6m3/h，Qmax=0.6m3/h×15×0.6=5.4m3/h，考虑50%附加循环水量，该纯化水系统1设计流量为：Q=5.4×1.5m3/h=8.1m3/h4.2储罐设计车间选用0.5t/h的纯蒸汽发生器，3t/h蒸馏水机组，8t/h纯化水制备系统根据：V=(Q0-Qi)tQ0每小时供水量，Qi每小时产水量，t为最大连续出水持续时间取1小时，计算得到V=3.6m3，选择4.0m3的储罐。罐顶设置360度旋转喷淋球以及0.22μm疏水性呼吸器。4.3管道设计纯化水输送管道系统应采取循环方式，为了防止营养物聚集和细菌黏附在管壁ISPE指南中指出所需要的流速要超过3ft/s(约等于1m/s)或雷诺数大于湍流值。4.4泵的设计对管道进行水力学分析，如表2所示：4.5注射用水系统设计注射用水系统的设计与纯化水系统的设计相似，但是注射用水储罐及注射用水管道必须进行保温设计。根据国内GMP、欧盟以及WHO的GMP指南性文件，注射用水应采用70℃以上保温循环。但有些专家提出注射用水采用80℃以上保温循环，因为根据巴氏消毒法原理，80℃的巴氏消毒可以杀灭大部分细菌和病原体，只有孢子和一些极端嗜热菌能够存活[7]。因此我们设计了80℃的保温循环。但是，注射用水的使用点多为常温，例如冻干、滴眼剂配制用水、稀释用水、无菌药品生产器具的最后一次淋洗用水，因此注射用水冷点的设计是一个关键。ASMEBEP建议在使用点后直接加换热器，并在工作开始前对换热器以及支管进行灭菌，能够获得可靠的灭菌效果，但如果在每个使用点都采用这种方式，成本较高。因此本车间注射用水配液罐、洗瓶机、胶塞清洗机等重要设备的注射用水点采用这种冷却方式，清洗岗位及其他使用点则采用在循环回路中安装换热器并通过循环干管中切断阀的关闭的方式来生成低温注射用水并保持主循环管路保持在70℃以上循环，如图2所示。当要开始使用冷水时，打开切断阀V1，关闭切断阀V2，再打开冷冻水及支管排水阀V3，待支管注射水温度达到要求后，关闭支管排水阀，再打开使用点阀门用水；用水结束后，关闭使用点阀门和冷冻水阀门，打开支管排水阀排水，待水温回升至>70℃时，关闭支管排水阀和循环干管切断阀，打开它们之间的切断阀V2，支路重新进入热循环。4.6微生物控制方法根据不同的分配方式选用不同的微生物控制方法。制药用水的微生物控制方法有巴氏消毒、过热水、纯蒸汽灭菌、紫外线、过滤、循环以及化学消毒等。注射用水一般采用热储存和热分配方式，由于是在热储存状态下的注射用水输送，特别是当采用80℃储存，这时候就相当于处于巴氏消毒状态，所以相对于纯化水，这种方式能很好地降低微生物污染的风险，且消毒频率低[3]。注射用水采用连续运行状态下的巴氏消毒法和定期进行的在线纯蒸汽消毒灭菌法进行微生物控制。在无菌制剂车间的设计中，纯化水一般作为辅助生产岗位的清洗用水以及器具、材料的粗洗用水以及制备注射用水的水源。在非无菌制剂车间的设计中，纯化水可作为溶剂、稀释剂、试验用水以及精洗用水。纯化水采用热消毒是更为保险的消毒方式，但消毒完之后还必须有降温的过程，成本较高，因此臭氧消毒也是经常使用的消毒方法，可以根据不同项目类型综合考虑。冻干车间属于非最终灭菌无菌制剂车间，所以采用了更为保险的巴氏消毒法进行消毒并定期进行监测。

5结论

本文主要对制药工艺用水系统设计中储存系统的选择、分配系统选择的关键问题进行总结和讨论，并以一个冻干车间为例详细说明了纯化水和注射用水系统设计过程中的用水量设计、储罐设计、管道设计、泵的选型以及冷点的设计。这个车间纯化水清洗系统的设计用水量为8.1m3/h，选用0.5t/h的纯蒸汽发生器，3.0t/h蒸馏水机组，8.0t/h纯化水制备系统，4.0m3的纯化水储罐以及流量为10m3/h，扬程为44m的卫生级离心泵。在泵的选型中考虑了回水压力，但GMP中并无对回水压力的规定，主要是考虑喷淋球开启压力。在注射用水冷水点设计中，当有一个支路冷水供多个冷水使用点时，注射用水会在一定时间内处于低温运行状态，如果能够对这段时间内的水质进行验证和确认，那么将能够保证整个系统是安全的。本文仅对纯化水以及注射用水系统设计过程中涉及到的一些问题进行讨论，如有不妥，欢迎批评指正。

作者：李杏花 单位：广东寰球广业工程有限公司