影响皮瓣存活相关因素的研究与进展

【摘 要】皮瓣坏死主要是由术后产生的血循环障碍及由此引发的缺血再灌注损伤所引起。众多临床及实验研究中应用了大量促进皮瓣存活的方法。本文主要结合文献讨论这些方法的机制，从而为进一步研究提供思路。

【关键词】皮瓣存活；经皮给药；物理治疗；干细胞

【中图分类号】R75 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0267-02

在皮肤外科及整形外科手术中，皮瓣是用于修复创面的常用手段。当前，预防术后并发症、提高其存活率的方法不断发展创新，涉及多个医学领域，包括传统的药物途径、物理治疗手段、干细胞移植等，现综述如下。

1 影响皮瓣存活质量的关键因素

影响皮瓣存活质量的因素包括：动脉血供、静脉回流、组织受损情况、缺血再灌注损伤。其中，缺血再灌注损伤是导致术后皮瓣坏死的关键性因素。研究表明皮瓣缺血损伤主要由中性粒细胞介导，后者密切参与到组织损伤的过程中[1]。同时，组织恢复再灌注所产生的氧自由基也是导致组织损伤的重要原因[2]。

2 提高皮瓣存活质量的方法

2.1 化学或生物制剂

2.1.1 L_精氨酸

L_精氨酸（L-arg）是人体一种非必需氨基酸，在体内经一氧化氮 （NO ）合成酶催化，成为NO的来源。后者通过环磷酸鸟苷途径抑制血小板凝聚从而改善微循环。以小鼠背部蒂在尾部的随意皮瓣为模型对比研究L_精氨酸在皮瓣存活中的作用，对照组为NO合成酶抑制剂（L-NAME），结果：L-arg治疗组能显著提高皮瓣存活面积（67.06 +/- 5.65）% [3]。徐辉文等[4]认为：L- 精氨酸能明显降低术后皮瓣组织中基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶2 抑制因子的表达从而减少组织的坏死、溶解。

2.1.2 重组人促红细胞生成素

成人的促红细胞生成素（EPO）由肾小管及间质细胞分泌的促造血因子，而重组人促红细胞生成素（rHuEPOs）是最早成功应用于临床的生物合成制剂之一[5]。rHuEPO除了能促进细胞生成外，还能保护缺血的组织细胞。实验研究表明，重组人促红细胞生成素能改善实验小鼠腹直肌皮瓣的缺血、再灌注损伤。其可能机制为：抑制炎症反应、减少中性粒细胞浸润、增加NO浓度以及促进血管生成[6]。

2.1.3 重组人结缔组织生长因子

重组人结缔组织生长因子（rCTGF）主要由皮肤成纤维细胞，血管平滑肌细胞，肾小球系膜细胞，软骨细胞等间质细胞合成分泌。CTGF的表达有利于内皮细胞正常的内稳定，以及参与胚胎发育、胎盘形成、肿瘤形成、血管新生、纤维化和伤口愈合的过程。动物实验证明rCTGF能促进小鼠皮瓣存活，其作用呈剂量依赖性[7]。

2.1.4 雌激素

雌激素可以促进内皮细胞释放NO，使血管内皮生长因子（VEGF）表达上调[8]，通过皮瓣新生血管生成、扩张皮瓣血管、增加血流量等作用而促进皮瓣存活。Toutain等[9]研究表明，上述机制的发生，还与皮瓣中小动脉吻合支的重构有关。Nikos等[10]认为，应用雌激素促进皮瓣存活的最佳时机是术前3天，且其用量只需达到生理剂量即可，过高并不能产生更好的效果。

2.1.5 维生素C

维生素C又名L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，具有稳定细胞膜及清除氧自由基的作用。梁向党等[11]实验研究表明，将维生素C、bFGF、硫酸镁、罂粟碱分别作为实验组，以生理盐水作为空白对照组，每组8 只动物，后单笼喂养7 d，取材并检测皮瓣存活的长度。结果：VitC、bFGF、硫酸镁、罂粟碱均能不同程度地促进单蒂阻隔皮瓣的存活，其中，以维生素C 的效果较为明显。但Winston [12]经实验研究中，由甘露醇与维生素C的林格溶液作为抗氧化剂作用于小鼠皮瓣，与单纯使用林格液的对照组比较，并不能减少皮瓣缺血坏死面积。因此维生素C对皮瓣的保护作用还有待进一步研究。

2.1.6 富血小板血浆凝胶

富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）是通过离心全血提取的含有高浓度血小板的血浆，含有多种高浓度生长因子，这些生长因子在软组织和骨修复中起着重要作用。PRP在口腔颌面外科、骨科、烧伤科等已经有较广泛的应用，但在促进皮瓣存活方面，还在探索阶段。其机制为：为皮瓣组织局部提供了大量生长因子和细胞因子如PDGF、TGF-β[13]、刺激血管生成、成纤维细胞增殖以及胶原合成[14]。但是，创面愈合的最佳环境、PRP 作用于伤口的最佳时间及最佳剂量都有待进一步研究。

2.1.7 乌司他丁

乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白。乌司他丁可以显著抑制肿瘤坏死因子α的表达及抑制髓过氧化物[15]，同时能减少MMP-1、2（金属蛋白酶1、2）及诱导型一氧化氮合酶的表达[16]。通过抑制上述炎症介质，减轻皮瓣坏死过程中的炎症反应，改善局血液循环，从而达到促进皮瓣存活的目的。梁瑞芳等[17]设计实验对照研究，实验组术后静脉注射药物2 h后皮瓣血流最大灌注距离明显高于对照组， 微循环障碍明显低于对照组； 术后10 d实验组皮瓣坏死面积约为1 /3， 对照组皮瓣坏死面积约为1 /2， 实验组皮瓣存活面积（百分比）明显高于对照组（ P

2.2 物理方法

目前较常见的用于改善皮瓣存活质量的物理方法有：高压氧、电刺激、远红外线及氦氖激光。

2.2.1高压氧

高压氧治疗是在超过一个大气压的环境中呼吸纯氧气的治疗方式。高压氧的治疗原理：1、压力作用：体内的气泡在压力升高时，其体积将缩小。缩小梗塞的范围；利于气泡溶解在血液中。2、血管收缩作用：高压氧有α-肾上腺素样的作用使血管收缩，减少局部的血容量，利于脑水肿，烧伤或挤压伤后的水肿减轻。需注意的是，虽然局部的供血减少，但通过血液带入组织的氧量却是增加的。3、抗菌作用：氧本身就是一种广谱抗生素，它不仅抗厌氧菌，也抗需氧菌。Gehmert S等[18]利用平面光学氧传感器进行实验对照研究研究，其实验组剂量为100%的氧浓度，在240kpa的压力下维持90分钟，经处理，随意皮瓣的局部组织氧饱和度都得到了显著提高。

2.2.2 电刺激

电刺激疗法所就应用的主要是低频脉冲电。研究表明， 100 mV mm?1的电刺激可通过激活血管内皮细胞生长因子（VEGF），促进血管新生及内皮细胞增殖[19]从而改善局部血液循环，促进组织修复而达到提前皮瓣存活率的作用。

2.2.3 远红外线

红光外侧的光线，在光谱中波长自0.76至400微米的一段被称为红外光，又称红外线。 红外线属于电磁波的范畴，是一种具有强热作用的放射线。红外线的波长范围很宽，人们将不同波长范围的红外线分为近红外、中红外和远红外区域，相对应波长的电磁波称为近红外线、中红外线及远红外线。远红外线通过扩张微细血管、增加组织血流量、促进组织修复从而促进皮瓣存活[20]。Hsu等[21]研究表明，远红外线能间接促进由VEGF介导的血管内皮细胞增殖。

2.2.4 氦氖激光

氦氖激光（He-Ne）的波长是632.8nm，为红色光，属于小功率激光。氦氖激光通过增加机体组织微循环、加速上皮再生、刺激毛细血管再生及成纤维细胞增生而起到促进皮瓣存活的作用[22]。Pinfildi CE[23]等以48只小鼠实验对照研究，分为3个实验组和一个对照组，实验组1仅照射皮瓣，实验组2仅照射皮瓣周围皮肤，实验组3同时照射皮瓣及其周围，结果：三个实验组皮瓣存活率均优于对照组，其中以实验组3最高。

2.3 干细胞

干细胞（stem cells， SC）是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞，干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。 随着干细胞技术的发展，通过局部或系统移植而进行的细胞治疗开始用于治疗缺血性疾病以及促进组织再生。陈齐勇等[24]骨髓基质干细胞促进大鼠随机皮瓣存活的实验研究认为，骨髓基质干细胞通过分泌VEGF和大量成血管性细胞因子如FGF-2，IL-2，PDGF等，一方面促进内皮细胞、平滑肌细胞增殖，形成新血管，别一方面保护血管内皮、扩张微血管、改变局部血液动力学从而减少皮瓣坏死。

3 小结

综上所述，目前用于提高皮瓣存活率的方法基本围绕皮瓣坏死过程中缺血再灌注损伤这一核心而进行，针对其中的某一项或几项环节，如L_精氨酸、雌激素等主要通过舒张微血管；r CTGF、EPO、VEGF等则侧重于促进局部新血管的形成；最终改善局部的血液供应而促进皮瓣存活。同时，控制炎症、清除氧自由基、促进组织修复等方面的机制也起到了重要作用。药物方法的实验研究成果由于其用于人体的安全性、有效性有待进一步的临床实验考证，而物理一些手段，尤其是远红外线及氦氖激光，具有微创和可操作性强的优势，目前在临床上使用较多。干细胞研究是近年来的热点，但其完整的作用机制、疗效最大化的方法，还有待进一步的研究以便用于临床。

参考文献：

[1] Rees RS，Punch J， Shaheen K， C ashmer B， et a. The s tress response in skin： The role of neutron philproducts in preconditioning [J] . Plast R econ str Surg， 1993， 92（1）： 110- 117.

[2] 徐辉文， 陕声国， 张端莲. L-精氨酸对任意型移植皮瓣组织中基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶2抑制因子表达的影响[J].中国组织工程研究与临床康复， 2007， 2（38）：7549-7552.

[3] 吴冬梅， 刘勇， 段伟强， 岑瑛. 重组人结缔组织生长因子对大鼠背部超长皮瓣成活的影响[J]. 四川大学学报， 2008； 39（ 1） ： 111113.

[4] 梁向党， 张伯勋， 唐佩福， 王岩. 4 种临床常用药物对阻隔皮瓣存活长度的影响[J]. 医疗卫生装备， 2008， 29（1）： 21-23.