未来畅销新制剂

中图分类号：R97　文献标识码：C　文章编号：1006-1533(2010)03-0126-03

开发药物新制剂不但可满足患者治疗和提高生活质量的需要，而且还可获得丰厚的经济收益。例如，强生公司开发出芬太尼透皮控释贴片(商品名：Duragesic)，使原只能在医院内受控使用的药品转而可让患者方便地携带出医院使用，2004年的全球年销售额达21亿美元。

1　口服控释制剂

惠氏制药公司的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate)口服控释片(商品名：Pristiq)，用于治疗成人严重抑郁症(MDD)。

Pristiq为一日1次用药，属5－羟色胺－去甲肾上腺素再摄取抑制剂(sNRI)。Pristiq不通过CYP2D6代谢，此有益于Pristiq与通过该途径代谢的其它药物联合用药。据预测，Pristiq至2010年的年销售额可达12亿-15亿美元。

2007年7月，美国FDA还曾向惠氏制药公司发出了Pristiq治疗妇女绝经引起的中度至严重血管舒缩症状(如潮红和夜间盗汗等)的可批准函，但要求该公司补充进行有关临床研究，以提供Pristiq用于此适应证可能引起的严重心血管不良反应和对肝脏影响的数据。若Pristiq获得这一新适应证，其销售额将进一步提高。

2　口服复方控释片

默沙东公司的复方烟酸／拉罗皮兰(laropiprant)控释片(商品名：Tredaptive1s／20mg)已在欧盟地区获准上市，用于调节脂质代谢障碍血症和原发性高胆固醇血症患者的低密度胆固醇(LDL-C)、高密度胆固醇(HDL-C)和甘油三酯。Tredaptive为双层片：上层为含拉罗皮兰的速释层，下层为烟酸控释层。

据预测，拉罗皮兰的年销售峰值可达20亿美元。

Tredaptive含有烟酸和抑制潮红的药拉罗皮兰。在对4700多例患者进行的临床研究中，Tredaptive降低LDL-C、升高HDL-C，还可减少甘油三酯的水平。高LDL-C、低HDL-C和甘油三酯水平升高是诱发心脏病发作的危险因素。

Tredaptive已获准用于治疗脂质代谢障碍血症，特别适用于混合型脂质代谢障碍血症和原发性高胆固醇血症患者。当单用他汀类药物降胆固醇不能获得充分疗效时，可加用Tredaptive。对不宜使用或不能耐受他汀类药物的患者，可单用Tredaptive治疗。

研究显示，一日1次Tredaptive1g／20mg治疗4wk、然后Tredaptive2g／40mg维持治疗8～20wk能较安慰剂显著降低LDL-C浓度(－18％)、升高HDL-C浓度(20％)和降低甘油三酯浓度(－26％)；Tredaptive2g／40mg与辛伐他汀(20或40mg)联合用药治疗12wk能更大程度地降低LDL-C浓度(-48％)、升高HDL-C浓度(28％)和降低甘油三酯浓度(－33％)。潮红较烟酸控释制剂显著减少。

3　长效注射剂

3，1棕榈酸帕利培酮(palipefidonepalmitate)长效注射剂

杨森公司的一月1次肌肉注射用长效抗精神病药(商品名：InvegaSustenna)，采用Elan药物技术公司的“纳米结晶(NanoCrystaly’专利技术制备，是美国FDA批准采用该技术制备的首个长效注射剂。InvegaSustenna以预填充注射器供应，含棕榈酸帕利培酮39、78、117、156或234ms／支，相当于含帕利培酮25、50、75、100或150mg／支。

“纳米结晶”技术可开发质量稳定、黏度低、载药量大的小容量注射剂，将棕榈酸帕利培酮制成易于使用的储库型控释注射剂。后者只需采用小孔针头和小容量注射器，给药方便。InvegaSustenna可持续释药1个月，改善精神病患者的顺应性。InvegaSustenna维持控制精神分裂症的疗效已得到一项长期、双盲、安慰剂对照、固定剂量研究的肯定。

3，2依西那肽(exenafide)长效注射剂

2005年4月，美国FDA批准了Amylin公司和礼来公司的依西那肽注射剂(商品名：Byetta)，用于辅助治疗不能用二甲双胍和磺酰脲类药物控制血糖的2型糖尿病患者。依西那肽为首个肠促胰岛素模拟剂类2型糖尿病治疗药品，呈现许多与人肠促胰岛素胰高血糖素样肽－1(GLP-1)相似的作用。对调节血糖的胃、肝、胰和脑等器官产生多种作用。

Byetta为患者自行用药的预填充笔形给药器(每剂5或10μg)，以早餐和晚餐前各皮下注射1次方案用药。为改变Byetta需频繁注射的缺陷，Amylin公司与礼来公司又联合开发了依西那肽的一周1次用长效注射剂(商品名：ByettaLAR)。2009年3月底，Amylin公司宣布，临床对照研究显示。ByettaLAR不增加心血管发病的危险。Amylin公司与礼来公司计划2009年内提交ByettaLAR的上市申请，但担忧研究数据仍可能还不符合FDA的临床研究要求。

4　聚乙二醇化药物注射剂

药物聚乙二醇化后可保护分子免受降解，延长药物在患者体内的作用时间。此技术已应用于多个治疗领域的药物，如已上市的聚乙二醇化α2b－干扰素粉针、甲氧基聚乙二醇化B一促红细胞生成素注射剂和聚乙二醇化塞妥珠单抗(certolizumabpeg01)注射液等。

4，1聚乙二醇化塞妥珠单抗注射液

UCB公司的聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子制剂(商品名：Cimzia)，用于一月1次治疗中度至严重局限性回肠炎。Cimzia是全球首个和迄今唯一获准上市的聚乙二醇化抗α一肿瘤坏死因子制剂。

Cimzia获准上市是基于对1500多例局限性回肠炎患者进行的临床研究的安全性和有效性数据。一项关键研究显示，Cimzia治疗中度至严重局限性回肠炎疗效长达6个月的患者例数较安慰剂显著更多。研究还表明，患者使用首剂Cimzia治疗后的病情即减轻，大多数患者不需要增加剂量就可持续缓解病情。USB公司也在开发Cimzia治疗类风湿性关节炎和其它自身免疫疾病。

4，2聚乙二醇化β1a一干扰素注射剂

β干扰素已成功用于复发性多发性硬化病十余年了。目前，BiogenIdec公司正在研究聚乙二醇化β干扰素制剂治疗多发性硬化病，以期通过减少注射次数向患者提供更方便的治疗方法。

美国FDA已批准BiogenIdec公司的聚乙二醇化β干扰素治疗复发性多发性硬化病的临床研究设计。该公司目前正计划在全球登记1200例复发性多发性硬化病患者来进行随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，评价对这些患者两周1次或一月1次注射聚乙二醇化β干扰素治疗1年的有效性和安全性。研究还将

监测聚乙二醇化β干扰素治疗是否可延缓复发性多发性硬化病的加重及减少多发性硬化病患者通常会出现的T2过强脑损伤。

5　透皮控释贴片

ProStrakan集团公司的格拉司琼(granisetron)透皮控释贴片(商品名：Sancuso)，用药后可持续长达5d预防化疗引起的恶心和呕吐。剂量规格：格拉司琼3.1mg／片。

Sancuso是世界上首个获准上市的5-HT3受体拮抗剂透皮控释贴片产品，为严重恶心和呕吐的癌症患者提供了一种不需注射、不需口服的新给药途径，上市后仅在美国的销售额就可达13亿美元。

Sancuso能稳定地将格拉司琼释人血流达5d。临床研究显示，Sancuso预防正在进行化疗的患者恶心和呕吐不良反应的疗效可与格拉司琼口服制剂相媲美。Sancuso的优点是使用简便的透皮贴片即可提供很好的预防作用，避免以往一日多次注射给药及减少可能感染的危险，或避免以往一日多次吞咽多粒口服固体制剂(癌症患者由于口腔黏膜炎而常难以服药)的用药不便。

6　粉末吸入剂

2009年3月，MannKind公司向美国FDA提交了胰岛素粉末吸入剂(商品名：Afresa)及吸入装置的上市申请，用于治疗成人1型或2型糖尿病，以控制高血糖症。Afresa系一具有超速效作用的胰岛素制剂，是药物一给药装置结合的产品，由预制定量的胰岛素粉末剂和口腔释药吸人器组成。然而，Afresa有别于其它胰岛素产品的特征并非是给药途径，而是药物动力学释药图。肺部的巨大表面积为药物进入血液循环提供了独特途径。pH敏感性的Mresa粉末与肺部表面接触后立即溶解，释放出可快速进入血液循环的胰岛索。Afresa给药后12～14min内胰岛素血药浓度达到峰值，这与健康人进餐时胰岛素的释放情况相似。

Mresa的上市申请是基于广泛的临床研究(包括44项已完成和5项正在进行的临床研究)数据，参加研究的受试者多达5300例。其中，2450多例1型或2型糖尿病受试者在II／III期临床对照研究中使用了Afresa治疗。

对使用Afresa的1型和2型糖尿病患者(730例)或常规降血糖药治疗(824例)及无糖尿病者(145例)进行2年的肺功能测试(PFT)，主要研究终点是2年时测定的前支气管舒张(pre-bronchodilator，FEV1)较基础值的变化(不低于50mL／年的界限)；第二终点是测定其它用力呼吸能力、总体肺功能等较基础值的变化。结果显示，所有研究组的PFT均下降，但Mresa组与注射胰岛素组或降血糖药组间的FEV1较基础值平均变化值无显著差异。

7　鼻用制剂

Accentia生物制药公司的鼻用小剂量抗真菌药两性霉素B0.01％鼻用混悬液(商品名：SinuNase)，由MayoClinic公司转让，有可能成为首个获准治疗慢性鼻窦炎的产品。

2005年5月，SinuNase被美国FDA批准为研究新药(IND)，但其在关键的Ⅲ期临床研究中未达到主要终点。Accentia生物制药公司正在继续分析研究数据，以决定未来SinuNase临床开发的最佳化方案。

8　结语

研究人员采用控释、“纳米结晶”和药物聚乙二醇化等技术不断推出新产品，展望未来有可能成为畅销制剂的剂型有口服控释片、复方控释片、长效注射剂、聚乙二醇化制剂、透皮控释贴片和粉末吸入剂等(见表1)。