国产伊马替尼联合化疗治疗Ph+混合表型急性白血病1例报告并文献复习

Ph染色体阳性成人急性混合细胞白血病（Ph+mixed phenotype acute leukemia，Ph+MPAL），临床上较少见，其病情进展迅速，治疗反应较差，缓解期较短，易复发，预后差。笔者所在医院收治1例Ph+MPAL患者，应用国产伊马替尼治疗，取得良好疗效，现报道如下。

1临床资料

患者女，49岁，以"乏力2w"为主诉于2013.12.3入院。半月前因乏力，查血常规WBC23.7×109/L，给予对症治疗后乏力无改善，门诊以"白细胞升高待查"收入院。发病以来，精神欠佳，饮食可，睡眠差，大小便无异常，活动耐量降低，无发热、盗汗、体重减轻。既往健康，无药物过敏史。

体格检查：T37℃，P90次/min，R22次/min，Bp130/80mmHg，双侧颈部、腋窝、腹股沟分别可触及多个肿大淋巴结，最大为2.5×3.0cm2，质韧，活动，无压痛。胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及音；心率90次/min，律齐。腹软，无压痛，未及包块，肝肋下未及，脾肋下3cm，质中等，无压痛。血常规：WBC108.89×109/L，HB75g/L，PLT154×109/L，分类：Sg5%，St15%，E10%，B1%，L15%，M2%，原始细胞36%，幼稚细胞16%；肝功、肾功大致正常。CRP：25.2mg/L，UA：562umol/L，血沉：67mm/H。B超示脾肿大，颈部、腋窝、腹股沟及腹腔可见多发肿大淋巴结。骨髓：原始粒细胞占16%，原幼淋占19.2%。流式细胞学：B门（原始幼稚）占30.5%，CD10 10.7%，CD1939.6%，cCD79a 32.6%，CD13 60.9%，CD33 22.5%，CD64 15.9%，CD11727.2%，cMPO 72.3%，CD3449.2%，CD3889.6%，HLA-DR 53.2%。基因筛查：检测项目 MLL/AF4 MLL/AF6 MLL/AF9 MLL/AF10 MLL/AF17 MLL/AF1P MLL/AF1Q MLL/AFX MLL/ELL MLL/ENL dupMLL CBFβ/MYH11 AML1/ETO AML1/MDS1 SET/CAN DEK/CAN PML/RARα PLZF/RARα NPM/RARα NPM/ALK TEL/AML1 E2A/PBX1 BCR/ABL1 NPM/MLF1 TEL/ABL1 E2A/HLF TLS/ERG SIL/TAL1 TEL/PDGFR EVI1 HOX11

筛查结果：检测出BCR/ABL1（p210）和 CBFβ/MYH11 融合基因阳性（BCR-ABL1（拷贝数） 1.15×104，ABL1（拷贝数）6.05×103，BCR-ABL1/ABL10.190，IS BCR-ABL1/ABL1 0.151。染色体：46，XX，t（9；22）（q34；q11）/46，idem，inv（16）（p13q22）。

入院诊断 PH+混合表型急性白血病。治疗经过：IAVD方案化疗，具体如下：去甲氧柔红霉素 10mg d1-d4，iv gtt；阿糖胞苷 100mg q12h d1-d7，iv持续 4h，长春新碱2mg d1，iv，地塞米松10mg d1-d7 ivgtt，同时支持、对症治疗。化疗结束第20d，淋巴结、脾脏明显缩小，复查骨髓：原始细胞19.5%。门诊给予伊马替尼（昕维、江苏豪森）0.4，qd，po，1w后出现轻度眼睑水肿，血常规WBC5.9×109/L，Hb102g/L，BPC89×109/L分类：N41%，L38%，M12%，E7%，B2%。伊马替尼治疗4w浅表淋巴结肿大消失，脾脏大小正常，复查骨髓：完全缓解骨髓像。伊马替尼治疗2月（2014，2，27）复查骨髓：完全缓解。目前持续伊马替尼口服，间断联合化疗，等待异基因造血干细胞移植。

2讨论

CML患者的特征性异常--Ph染色体和BCR/ABL融合基因，除了分别可在ALL和AML中检出外，Ph+的急性白血病患者在免疫学检查上也可以表现为2种以上系列抗原的同时表达，按照2008年世界卫生组织（WHO）的造血和淋巴组织肿瘤分类标准[1]，这类疾病归为一个独立的白血病类型-Ph+混合表型急性白血病（Ph+mixed phenotype acute leukemia，Ph+MPAL）。Ph+MPAL在儿童和成人均可发生，但成人多见；总发病率不超过急性白血病的1%[1]，临床特征类似ALL，表现出较强的髓外播散生长浸润方式：如中枢神经系统播撒，淋巴结、肝脾肿大等；中度的正色素性正细胞贫血为主，10%的患者出现重度贫血；白细胞总数可超过100×109/L，外周血原始细胞比例高达85%以上。在高白细胞的Ph+MPAL中，有相当部分细胞形态变异较多，往往具有慢性粒细胞白血病的背景特征，和其它急性白血病不同的是Ph+MPAL初期诊断时50%的病例血小板降低或降低不明显，在50～80×109/L。本例与此相符。目前诊断本病的必备条件是免疫组化和流式细胞术。其髓系特征：细胞大多呈泛髓标记阳性，如CD13、CD33和CD15。CD14、CD117的阳性率不足10%。淋巴系特征的白血病细胞可分T、B细胞而有不同：①T细胞除胞浆CD3+，主要是泛T标记中的CD2和CD5阳性，以及早期CD7表达的阳性，②B细胞主要是泛B的CD19、CD20阳性，较早期的B细胞可呈非特异性的CD10阳性，所有免疫标记表达中，CD7阳性是预后最差的。对不同特征的MPAL，上述标记也可在同一白血病细胞上呈阳性表达。MPAL的染色体常伴有克隆性异常，文献报道发生频率较高的是t（9；22）和11q23易位[3]。对BCR-ABL融合基因转录本的类型进行分析发现，Ph+MPAL的融合基因表达呈现为多样性，可以表现为CML常见的b3a2型（p210），也可以表现为ALL中常见的e1a2型（p190）和b2a2型（p210）。该例病人发病时脾、淋巴结肿大，白细胞高，血小板正常，中度贫血，流式示CD19、CD13、MPO、cCD79a 等高表达，Ph染色体、BCR/ABL1（p210）融合基因阳性，符合Ph+混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL）的诊断标准。现阶段对Ph+MPAL的治疗尚无统一的治疗方案，TKI药物的出现显著改善了Ph+ALL的预后。但是对于发病率较低的Ph+MPAL而言，临床应用TKIs制剂经验不足。复发仍是Ph+MPAL患者死亡的主要原因，在CR后尽早实施allo-HSCT可能延长生存时间。该例患者联合化疗后未能达CR，联合国产伊马替尼一月后即CR，由于是化疗造血功能恢复后应用伊马替尼，未出现骨髓抑制，门诊应用国产伊马替尼，方便、经济，疗效可靠，副作用轻微，但例数太少，有待进一步使用观察。

参考文献：

[1]Borowitz MJ，Bene MC， Harris Nl，et al.Acute leukemias of ambiguous lineage.In：Swerdlow SH，Campo E， Harris NL，Jaffe ES，Pileri SA，Stein H，Thiele J，Vardiman JW （eds）.WHOClassification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M].Lyon：IARC Press，2008：150-155.

[2]费新红，武淑兰，孙瑞娟，等.12例Ph染色体和BCR-ABL阳性，急性髓系白血病临床分析.中国实验血液学杂志，2012，20（3）：545-548.

[3]Owaidah TM，Al Bihany A，lqhal Ma，et al.Cylogenetics，molecular and ultrastructural characteristics of biphenotypic acute leukermia identified by the EGIL scoring system[J].Leukemia，2006，20（4）：620-626.