生物素的分子作用机制及其对基因调控的影响

摘 要：生物素是人体内维持正常生理机能所必需的一种维生素，它作为四种羧化酶的辅酶成分在哺乳动物体内的葡萄糖、氨基酸和脂肪酸代谢中起着重要调节作用。越来越多的研究表明，生物素对生物体基因表达的调控中起着重要的作用。本文综述了生物素的分子作用机制及其对基因表达调控的影响。

关键词：生物素；羧化酶辅酶；基因表达

生物素（biotin），是动物机体内维持正常生理机能所必需的维生素之一。由于生物素广泛分布于动植物中，在食物中分布较为广泛，而且动物肠道菌群能够合成生物素，因此，过去人们曾经认为食物中不会缺乏生物素。但是，由于人类科技的迅速发展，生活水平的不断提高，吃的食物越来越精细化，经常出现了生物素缺乏症的案例。尤其是那些爱吃在集约化条件下生产的快餐、方便面等加工食品的人群，更容易出现生物素缺乏症状。于是，人们开始重新审视和研究生物素的营养作用。近年来，生物素已成为人们最受关注的水溶性维生素之一。

一、生物素的化学结构和分子作用机制

生物素的化学结构中包括具有尿素与噻吩相结合成骈环的两个五元杂环，和一个带有五个碳原子的羧基侧链组成。天然的生物素主要以与其它分子结合的形式存在，在体内由侧链上的五个碳原子羧基与酶蛋白的赖氨酸s残基结合，发挥辅酶作用。生物素有8种不同的异构体，其中只有D-生物素具有生物活性。在一般情况下，生物素是相当稳定的，只有在强酸、强碱、甲醛、败脂肪、胆碱及紫外线照射才会逐渐被破坏。生物素是许多需ATP的羧化反应中羧基的载体，羧基暂时与生物素双环系统上的一个氮原子结合，如在丙酮酸羧化酶催化丙酮酸羧化成草酰乙酸的反应中。动物缺乏生物素会引起皮肤疾病和脱毛症。鸡蛋清蛋白含有能与生物素紧密结合的抗生物素蛋白，如果大量食用生鸡蛋，就会妨碍生物素的吸收，可导致人类生物素缺乏症。在正常情况下，人类肠道细菌合成的生物素可以满足人体正常新陈代谢的需要，不会发生生物素缺乏症。在生物体内，它几乎都是作为生物素酶的辅基与蛋白质的赖氨酸的ε-氨基形成共价键。其生理作用主要是由生物素酶引起的固碳作用及羧基转移反应。通过丙酰辅酶A羧化酶，乙酰辅酶A羧化酶，甲基丙二酸单酰CoA羧基转移酶等反应，参与糖和脂肪的代谢。在这些酶促反应中形成的N-羧基生物素作为中间产物。

生物素是羧化和羧基转移酶系的辅酶，是羧基转用的载体，这些酶系在细胞中有转移羧基和固定二氧化碳的作用。具体分子作用机制表现在：1、生物素作为丙酮酸羧化酶的辅酶，通过糖异生作用，从丙酮酸到丁酮二酸生成葡萄糖；2、当乙酰辅酶A被乙酰辅酶羧化酶产生丙二酸单酰辅酶A的时候，生物素作为乙酰辅酶A羧化酶成分起作用。消耗三磷酸腺苷ATP而生成羧基生物素中间体，然后将活性二氧化碳提供给乙酰辅酶A，生成丙二酸单酰辅酶A，这是脂肪酸合成的首步反应，再与一分子乙酰辅酶A结合，经脱羧，还原和去水后，被转化为丁酰辅酶A。这个衍生物经过反复合成，最终形成长链脂肪酸（硬脂酸、棕榈酸）。在长链不饱和脂肪酸合成过程中，尤其是必需脂肪酸代谢中，生物素是十分重要。3、在碳水化合物供给不足时，从脂肪和蛋白质生成葡萄糖的糖原异生作用中，生物素都起着重要的作用，三羧酸循环也离不开它；氨基酸代谢中，直接参与亮氨酸和异亮氨酸等氨基酸的脱氨基及核酸代谢，蛋氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、丙酰辅酶A羧化酶（生物素酶）的作用，经琥珀酰辅酶A进入柠檬酸循环。4、其他作用，氨基甲酰转移、嘌呤合成、糖代谢、色氨酸分解等，生物素还通过其对核糖核酸的性质和合成速度的作用，而影响蛋白质的合成。5、生物素可以使肝脏鸟氨酸转甲氨酰酶活性及其mRNA丰度升高，鸟氨酸转甲氨酰酶在精氨酸代谢和尿素循环中起着很重要的作用。

二、生物素影响基因表达的作用机理

目前，已经发现生物素影响基因表达的主要途径有3条：1、生物素酰腺苷酸能够激活可溶性鸟苷酸环化酶；2、生物素能够影响细胞核因子与其他转录因子的活性；3、生物素与组蛋白结合对染色体的重组的影响。

DNA芯片研究表明，生物素对外周血液单核细胞的200多个基因表达有影响。生物素在蛋白质合成、氨基酸脱羧、嘌呤合成、氨基甲酰转移及亮氨酸和色氨酸分解代谢中起着重要作用，也是多种氨基酸转移脱羧所必需。 生物素不仅参与羧化酶代谢途径，而且影响基因表达，动物缺乏生物素将导致细胞增殖减缓，免疫功能受损和胚胎发育畸形。

1、生物素酰腺苷酸。生物素酰腺苷酸是羧化全酶合成过程中的中间产物，生物素酰腺苷酸的合成是由羧化全酶合成酶催化的，生物素酰腺苷酸是通过一种目前尚不清楚的作用机理对可溶性鸟苷酸环化酶进行活化。鸟酸环化酶的活化使环鸟苷酸量增加，从而刺激蛋白激酶G产生信号传导，蛋白磷酸化得到活化，使编码羧化全酶合成酶、乙酰-CoA羧化酶，丙酰-CoA羧化酶基因转录活性增强。如果生物素缺乏或羧化全酶合成酶的活性降低这些基因的转录活性将受阻碍。在大肠杆菌和其他肠道细菌中，有一族基因参与生物素的合成，生物素酰腺苷酸与生物素蛋白连接酶形成复合物，复合物结合在生物素操纵子的启动子区域，通过反馈调节抑制这些基因表达。

2、细胞核因子与其他转录因子。细胞核因子在参与调节，防止细胞死亡和胚胎发育等过程起着重要的作用。哺乳动物NF-kB、Rel家族已经有五个转录因子被克隆和测序。其作用机理：细胞未受刺激时NF-kB家族蛋白以二聚体的形式存在，单体IkBα或者IkBβ使该二聚体活性受到抑制，NF-kB与IkB结合后滞留在细胞质中，IkB激酶受到细菌、细胞因子、有丝分裂原、生长因子和激素等刺激后引发IkBs磷酸化，之后在蛋白酶体依赖性途径中降解；被释放的NF-kB二聚体移位到细胞核中，结合在基因调控区域的反应元件从而引发基因表达。

3、组蛋白的生物素酰化。染色质包括DNA、组蛋白和非组蛋白，DNA的折叠进入染色质主要由组蛋白起作用。组蛋白可以通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛蛋白化等共价修饰。研究发现人体细胞含有生物素酰化的组蛋白。Stanley等通过酸提取的方法在人体外周血液单核细胞细胞核中分离出了生物素酰化的组蛋白。在人体T细胞白血病细胞系、细小细胞肺癌细胞、人绒膜癌细胞和鸡红血球细胞等也发现有生物素酰化组蛋白，组蛋白的生物素酰化对细胞增殖起着很重要的作用；组蛋白的生物素酰化可以促进人体外周血液单核细胞的增殖。但与生物素酰化组蛋白相关的基因是否被激活或沉默以及生物素酰化组蛋白是否参与DNA修复尚不清楚。最近研究发现，在紫外诱导的DNA损伤的细胞中生物素酰化蛋白量较高，推测生物素酰化组蛋白可能参与DNA损伤的修复。

本文通过生物素对人体基因表达主要途径影响以及生物素是以多种酶的辅助因子形式参与人体许多的新陈代谢过程的研究，阐明了生物素是人体维持正常生理机能所不可或缺一种维生素。

参考文献

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