时间：2023-09-18 12:20:11
[关键词]药用辅料；不良反应；安全性
中图分类号：R 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）36-0334-01
药用辅料，顾名思义，是指在生产药品和调配处方的过程中添加的附加剂和赋形剂，其用于药物制剂中，主要目的为了提升其利用度或者减少副作用。因而，药用辅料也可解释为除却活性成分之外，安全性得以保障的一切物质的总称。但是，随着最新研究发现，药用辅料的惰性也只是相对于药剂中主要活性成分的一种说法。一般情况下，患者对于药用辅料均不会出现不良反应，但是临床资料显示，一些药用辅料的确可以引起不良反应，如：苯甲醇致喘息综合征。本文旨在探讨几种常见药用辅料的不良反应及安全性，为临床安全合理用药提供参考，综述如下。
1.苯甲酸钠
苯甲酸钠是制药过程中常用于片剂、糖浆剂、口服溶剂等药物中的一种添加剂，也常用于制作外用制剂。其添加入药物的主要作用为抑菌，但是该物质在进入人体肝脏后，便会代谢为马尿酸，经由尿道排除。由此，目前也有慢性肝病患者服用含有苯甲酸钠成分的药物之后而出现不良反应的报道。另外，也曾有学者表示，苯甲酸钠不仅对于肝脏具有一定的刺激性，对于胃部和肠道同样也会产生不良影响[1]。苯甲酸钠中的苯甲酸和钠盐这两种成分在一定条件下也会发生超敏反应。
2.甜味剂
2.1 乳糖
乳糖常作为一种稀释剂广泛应用于片剂、散剂及胶囊剂中。但是最近的医学研究结果表明，对于乳糖酶缺乏者，服用含有乳糖成分的药剂，可能出现腹涨腹痛腹泻等消化系统症状。对此，我国采取了加强对使用乳糖制剂的审批控制和检验管理等措施。
2.2 阿斯巴甜
阿斯巴甜是常用于含片和咀嚼片的一种甜味剂，但是，经过临床研究发现，阿斯巴甜所产生的副作用多为对人体神经方面产生影响。过敏反应者甚至于会出现一些视幻觉、躁狂综合征，而引发癫痫发作的报道目前较少。
2.3 糖精钠
糖精钠是三种甜味剂中使用年限最为长久的一种，因其甜度大，故而广泛应用于药物制剂、食品生产。糖精钠成分较为稳定，进入人体之后，也不会被人体代谢而吸收，但是，其易与磺胺类药物产生交叉过敏。主要临床表现为瘙痒难耐、并发荨麻疹等，也曾有报道指出，长期服用糖精钠会增加罹患膀胱癌的风险[2]。
3.亚硫酸盐
亚硫酸盐是一种含氧酸盐，主要包含亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等，是一种应用范围较广的抗氧剂。有实验结果证明，将含有亚硫酸盐成分的饲料喂养大白鼠，经过一段时间之后，发现大白鼠基本无生长发育迹象，且随着实验时间的延长，一些大白鼠甚至于出现骨髓萎缩等临床病症[3]。亚硫酸盐对于人体易造成伤害的相关报道也较多，人体如果每天摄入4至6克亚硫酸盐可造成肠胃障碍征。最近的研究结果显示，亚硫酸盐可对染色体及DNA造成一定程度的损伤，但是对于其损伤机制还未能明确。
4.甘露醇
甘露醇是一种广泛应用于药物制剂的赋形剂，甚至可以单独用于临床治疗，对于青光眼等疾病具有良好的疗效。但是，甘露醇同样可引发一些不良反应，如：排尿困难、呼吸困难和并发荨麻疹。曾有案例报道：一男子（罹患哮喘）前往医院治疗白内障，在术前行甘露醇静脉滴注，患者在滴注后几分钟之内便出现明显的不适反应，窒息感强烈，皮肤和粘膜呈青紫色改变，医护人员即行停药后，却无法缓解患者症状。目前，对于甘露醇为何会引发一些不良症状，医学界对此也未有统一定论[4]。一些专家学者认为可能与甘露醇易引起肾小管血压升高存在相关性[5]。
5.结束语
药用辅料中一些通常被我们所认为的惰性物质并非如其以往研究结果所述，不会对患者产生身体危害。实际上，这种惰性仅仅相对于药剂中的活性成分而言，并非意味着其在人体内不会与其它物质发生反应，对人体不会产生损害。现有资料表明，药用辅料中，一些辅料均可引起患者出现不适反应，如上文所例举的苯甲酸钠、阿斯巴甜、糖精钠、甘露醇等物质。这些物质所制成的片剂、胶囊等药物均存在潜在风险，但是，结合目前的医疗技术和医学研究成果来说，这些用药辅料的长期使用是一种必然。为了保障药物使用的安全性，合理使用药用辅料是关键所在。目前，我们国家对于这方面的管理已经出台相关法律法规，如《药用辅料生产质量管理规范》，规范中对于药用辅料的来源和使用标准均有明确限制，以保证药用辅料来源的安全性和合法性。
参考文献
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[4] 王莹，马瑶.常见药用辅料引起的不良反应案例概述[J].中国医药指南，2013，（23）：380-382.
关键词 药用辅料 质量 标准
中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)12-0537-02
我国《药品管理法》（修订案）第一百零二条规定：辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。药用辅料作为生产药品必不可少的辅助材料，直接关系到药品质量的诸多因素，包括安全性和有效性。我国药用辅料标准建设虽然取得了一定成绩，但与医药行业的迅猛发展实际情况相比，目前药用辅料标准发展滞后，内容不健全，这给辅料的销售、使用和监督管理带来了一定的困扰，也制约了医药行业的健康发展。
1 药用辅料标准的内涵
2005年12月7日颁布的药用辅料注册管理办法（征求意见稿）第七十七条指出，国家药用辅料标准，是指国家为保证药用辅料质量制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求，包括国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）颁布的《中华人民共和国药典》和其他药用辅料标准。
由SFDA国家药典委员会组织制定和修订，并由SFDA颁布实施的辅料标准即为国家药用辅料标准，这些标准是为保证药用辅料质量而规定的药用辅料必须达到的最基本的技术要求。不能达到药用辅料标准的药用辅料，即意味着其质量不符合国家对其安全性、质量可控性的要求。《药品管理法》第十一条规定，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。按照这个条款，药品生产企业不能使用不符合药用要求的辅料进行药品生产。
而现实情况是，我国药品生产企业生产药品所用的辅料标准存在多样性，既有国家法定标准，如药典标准、局颁标准，又有地方药品标准，还有其他标准，如国家标准、化工标准、企业标准等。
2 药用辅料标准存在的问题
2.1 标准品种不足
2005年版中国药典二部虽将药用辅料另设为正文品种第二部分，收载药用辅料72种，而实际上在制药行业广泛使用的羧甲基纤维素钠、二氧化硅等常用品种2005年版药典却并没能收录。目前，羧甲基纤维素钠因其增黏特性好，已被广泛应用于口服和局部用药物制剂的生产，二氧化硅也以其良好的助流性在药品生产中广泛采用。
2004年SFDA对上海、北京、天津等11个省市的550余家药品生产企业使用药用辅料实际情况进行了调研。
调查结果表明，我国药典收录的辅料品种只占总的辅料使用数的28.4%，即便算上局颁标准、地方药品标准和进口标准，比例也不足50％，说明我国药用辅料标准收载的品种已不能满足药品制剂发展和质量监管的需要。这就给药品生产质量管理带来很多问题。
2.2 辅料标准制定研究工作滞后
我国药典从1977年开始收载辅料，当时品种很少，只有石蜡、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等几个品种，1990年版收载31种，1995年版收载48种，2000年版收载62种，2005年版收载72种。从这些数据来看，我国现行药典较前一版药典收载辅料的数量在不断增加，但是收载的品种多为传统的药用辅料，新型辅料标准很少涉及，如甲壳素，它经化学修饰能生成多种衍生物，如其部分脱乙酰化可得甲壳胺，完全脱乙酰化可得壳聚糖，是一种很有应用价值的新型药用辅料。与药品原料及药品制剂标准相比，药用辅料标准不能充分满足制药工业的需要，致使我国制剂产品难以达到国际通行的制剂标准要求，直接影响了产品及市场竞争能力，也不能给药用辅料的科研开发指明方向和提供开发创新的途径。
2.3 缺乏品种系列标准
我国现有辅料标准中，除聚乙二醇（PEG）有PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 4000、PEG 6000系列，聚丙烯酸树脂有聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、聚丙烯酸树脂Ⅳ系列，聚甲丙烯酸铵脂有聚甲丙烯酸铵脂Ⅰ、聚甲丙烯酸铵脂Ⅱ系列标准外，其他辅料基本上都是一个规格，标准较为单一，难以适应药品生产要求，与国际上有很大的差距。如在美国，辅料应用对乙醇的要求就有近百个规格，而我国药典仅收载了1种规格。再如卡波姆，中国药典只收载了1个品种，而美国药典收载了6个系列品种，其他的品种如羟丙甲纤维素、聚维酮等均根据相应的参数制定了系列品种的质量标准。不同系列品种由于性质不同，其用途和给药途径也随之不同。如卡波姆934P能用于口服给药，而其他卡波姆系列只能外用给药。我国目前辅料收载品种单一，与近年来我国辅料向系列化、精细化方向发展趋势不协调，没能做到对一些辅料进行系列化收载，不便于制药企业选用辅料。
2.4 标准收载项目不全
目前我国药典中，辅料品种项下内容包括化学名、汉语拼音、英文名称、分子式、性状、鉴别、检查、含量测定、类别、贮藏等项目。实际生产中药物与辅料之间、辅料与辅料之间、辅料与设备表面之间都可能存在相互作用，例如，硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的剂得到广泛应用, 但它与强酸溶液、可溶性铁盐以及一些其他金属如铝、汞和锌等有配伍禁忌，如果在乳膏剂配方中其它物料含有可溶性铁盐超标，会引起乳膏颜色的改变；在制剂中如与95%的乙醇混合时，会产生沉淀。再如低取代羟丙纤维素与碱性物质可发生反应；羟丙甲纤维素和一些氧化剂有配伍禁忌。像这类有关配伍禁忌等信息将对药物处方设计时的药用辅料选择具有指导作用。然而，标准中却没有这些配伍禁忌、相互作用或使用注意事项等项目，这就给药品生产质量管理和产品质量带来隐患。
2.5 《药品管理法》有关药用辅料管理的规定缺乏可操作性
我国《药品管理法》（修订案）第十一条规定，生产药品所用辅料必须符合药用要求，国家要求药品生产企业购进辅料时，若药典有收载的应按照药典标准采购，但是有的辅料虽然在药典里有收载，但是药品生产企业在市场却找不到提供药用级别的辅料生产厂家，这种供需脱节的状况使得企业不得不选择其他如试剂级别的辅料。这说明我国药典收载的标准缺乏可操作性。
3 辅料标准的改进对策
3.1 扩充品种数量
美国药典收载300余种，欧洲药典与英国药典收载品种数量与美国大致相同。从某种程度上说，药典收载辅料的数量也能从一个侧面反映一个国家辅料的发展状况、制剂水平和药品生产质量监督管理水平。因此，针对我国目前药典或国家标准收载数量较少的情况，参考国外药典，增加已经在生产中广泛使用的辅料品种，如羧甲基纤维素钠、二氧化硅等，以利于药用辅料的应用，提高制剂水平，也便于药品生产质量的监管。
3.2 加大对新型辅料的收载
随着制剂的发展，新辅料已发展到包括微囊、毫微囊、微球、毫微球、脂质体载体材料、前体药物载体材料、固体分散体载体材料、磁性载体材料、成膜材料、增塑剂、抛射剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂等40多类上千个品种，这些新型辅料的开发不仅促进药品制剂及疗效的提高，还能实现工艺及设备发展的相互推动，因此，完善药用辅料的质量标准，增加不断涌现的新型辅料也就具有重要意义，除了能给药用辅料的发展指明方向，起指导或引导性作用之外，也能对制剂工业的发展起推动作用。
3.3 增加收载规格
对于高分子化合物，美国国家处方集根据分子量、黏度、取代度对辅料等进行系列化收载。随着国外辅料企业进入国内市场，我国的辅料企业也在朝着精细化、专业化方向发展，因此，辅料的开发也呈现出越来越丰富的规格和品种，面对这种发展趋势，我国药典对于一些系列化的产品可以考虑进行系列化收载，以适应生产发展，满足科学研究的需要。
3.4 增加收载项目
健全标准的收载项目，也是当务之急。如对于低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等辅料，建议增加配伍禁忌等条目，以指导药物处方设计时的药用辅料的选择。又如聚山梨酯80已包括性状、鉴别、检查、类别和贮藏等项目，建议增添含量测定、脂肪酸检查、包装、给药途径、使用限量和药物配伍禁忌等项目，以有利于药品注册和辅料注册以及使用的管理。再如硬脂酸镁，药典上没有比容指标，但比容的大小对其在制剂中所起的效果影响很大，国内大部分产品比容都在65以下（即每10 g占容积65 mL），而实际上有些国内企业的公司的标准能达到80~100。因此建议将辅料的一些性能指标，如比容、休止角、堆密度、溶胀度等增添到药用辅料的质量标准中。
4 结语
随着新型剂型的不断开发，辅料越来越受到药品科研生产方面的高度关注，与此同时，国家也不断开展完善辅料标准的工作。2004年2月12日SFDA颁发了《提高国家药品标准行动计划》，2006年有关部门已经开始酝酿修订药用辅料质量标准，2007年4月11日药典委员会起草并了《“注射剂中16种常用辅料及相关杂质测定方法”征求意见》，作为新版《中国药典》对辅料及注射剂质量控制的内容的一部分向行业内征求意见。目前国家药典委员会已初步筛选了500多种药用辅料,并起草了46种药用辅料的质量标准。从这些举措可以看出，国家越来越重视辅料的管理，相信在不久的将来，辅料的质量标准将会得到进一步完善和提高。
中图分类号：R932 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2011）07-0141-02
中药炮制在临床应用与促进药效、去除毒性方面起着重要作用。由于炮制方法和使用的辅料不同,能使药物原有的性能产生不同程度的变化。有些成分被分解出来,有些成分分解后转化为新的成分,这些对药材的性能和临床疗效都有影响。炮制过程中想通过加入某些辅料,使药物达到相互促进、相互协同或相互抑制,以提高药物疗效为目的。就在中药炮制中常用辅料的作用阐述如下：
1盐制走肾而软坚
辅料盐是人体不可缺少的物质,能维持人体组织的正常渗透压,并能通过血液循环到达肾脏宣化膀胱,增强泌尿机能以利小便,盐能清降虚火,入肾主骨,有软坚散结、润燥通便的作用。盐制多用于补肾固精、治疝、利尿和降虚火的药物。如盐制知母、黄柏(知柏地黄丸) ,二药经盐制可导药下行,专于入肾,增强了该药滋阴降火、清热凉血、退虚热的功效,多用于肾虚火旺症。再如砂仁,该药本是理气药,生用可行气,开胃消食,作用部位在中焦,经盐制后,药理作用部位也发生了变化,作用于肾脏和膀胱,可祛寒、疗疝;常用于治疗小便频数。
2 醋制入肝而止痛
炮制所用米醋主要成分为醋酸(乙酸),约占4%～6%,传统认为“酸”入肝经,有收敛止痛的作用。醋制多用于疏肝解郁、散瘀止痛、攻下逐水的药物。醋是一种有机溶剂,能使药物中所含的游离生物碱变成可溶性的醋酸盐类,提高溶解度而易于煎出,增强药物的疗效。如延胡索的镇痛、镇静的主要成分为生物碱类的延胡索甲素、乙素和丙素。由于游离生物碱难溶于水,故生用延胡索止痛作用较弱,经醋制后,游离的生物碱与醋酸生成了醋酸盐,增加了在水中的溶解度,煎煮过程中有效成分能充分溶出,增强了延胡索散瘀止痛的疗效。再如香附经醋制后有助于引药入肝,增强疏肝理气作用,更有效地治疗胸胁胀痛、痛经等。
3姜制温散而豁痰
姜制多用鲜姜为辅料,具有蒸腾发散而走表,用以温中散寒、止呕、豁痰开窍。药材经姜制后,可增强其健胃、止呕、祛痰及温中散寒的作用; 能抑制药物的寒凉性或某些药物的不良反应。如厚朴生用较为峻烈,其辛辣味对咽喉有刺激性。经姜制后不仅缓和了刺激性,更增强了其温中止痛、行气化湿之功。临床上用于脾胃寒湿、胸腹气滞胀满等症。再如半夏,生半夏含有尿黑酸等成分,为刺激性有毒物质,姜制后能降低其毒性,又可破坏其所含的催吐成分,而不损害止呕作用,且提高其降逆止呕的功效。
4酒制升提而制寒
炮制辅料用黄酒,含乙醇15%～20%。一般认为酒性大热,能引药上行,有活血通络作用。药材经酒制后,可借酒之辛热,以缓和药物的寒性,增强活血通络作用。酒又是一种有机溶剂,药材中的生物碱及其盐类、苷类、挥发油类、有机酸类、苦味质类等有效成分,一般都能溶于酒中。因此,药材经酒制后,其有效成分易于提出或煎出,而提高药材的疗效。如酒制大黄,以升提药物或缓其寒凉而清上焦湿热,活血力增强,所以,临床上活血祛瘀多用酒大黄。再如黄连,黄连味苦性寒,清心除烦,有效成分黄连素生用能清热燥湿、解毒,但经酒制后,不但药理作用有所缓和,而药物的作用趋向也发生了变化,由中焦转为上焦。如口舌生疮、牙肿痛、目赤、耳鸣等确有很好的治疗效果,黄连上清丸就是一个典型的代表。
5麦麸增其谷气抑燥性
中药经辅料麦麸皮炒,有增强健脾化湿、和中养胃及减少刺激性和赋色的作用。在炒制过程中药物通过麦麸皮受热所产生的熏蒸香气可以醒脾,兴奋脾的运化功能,增强健胃益脾之功,麸皮并能吸收药物的部分挥发油,减少药物的刺激性(燥性),又可起到赋色和矫臭矫味的作用。如生枳壳较麸炒枳壳对肠蠕动作用更强,说明生品所含的挥发油对肠道有一定刺激性,经麸炒后,温度升高挥发油含量降低,从而降低其对肠道刺激性,符合“生用峻烈,麸炒和缓”的说法,并缓和其峻烈破气的不良反应。再如薏苡仁生品甘淡利湿,主治脚气水肿,小便不利等症。麸炒后增强健脾化湿的作用。临床常用于治疗脾虚有湿的泄泻。
6蜜炙甘缓益元
作为炮制辅料的蜜为百花之精,其主要成分为糖、有机酸、烟酸、多种维生素,有较高的营养价值。蜜生则性凉,熟则性温,有甘缓益元,补中润燥、解毒、矫味的作用。蜜与药物同炙,可缓和药物过偏之性,并起到协同作用以增加药物疗效。蜜炙常用于润肺、宁嗽、补益及药性较偏的药物。如麻黄,蜜炙时给予了相应的温度,麻黄因受热,降低了挥发油的浓度,而麻黄碱的损失甚微,麻黄碱有松弛、缓解支气管平滑肌痉挛的作用。这就突出了甘缓益元而润肺、宣肺平喘而止咳的功效。再如甘草,既是调和诸药的使药,又是补脾益气、缓急止痛的主药,生用性凉,能清热解毒,调和药性,蜜制后,既能调味润燥,又能增强补气益元的作用。
7米泔水制去燥性
米泔,(即淘米水)也是中药炮制的常用辅料,以第二次淘米滤去之混浊液体为宜,是淀粉与水的混悬液。米泔水性味甘寒,清热凉血,利小便,对油脂有一定吸附作用。如用米泔水制的苍术。苍术含挥发油,有镇静作用,大量的挥发油能抑制中枢神经,甚至导致呼吸麻痹而死亡。苍术通过米泔水浸炒,能降低其所含的挥发油成分,去除其“燥性”,发挥应有的治疗作用。
综上所述,药材通过不同方法、不同辅料及不同程度的炮制,其性味功能都有不同程度的变化。从理论上讲有的是矫味、减少刺激性,易于药物粉碎,便于煎剂服用,也有的通过加热,药材本身所含的成分与所用的辅料发生了化学反应,使其所含的成分有的中和,有的分解,起了本质上的变化,从而减少了药物的毒性及不良反应,增加了有效成分的溶出,增强了临床疗效。
参考文献
【关键词】审计；原辅包材；连带责任；法律关系
2012年发生的铬胶囊事件，使得政府相关药监部门及社会更加关注与药品质量相关的一系列环节，如原辅包材、生产、检验等。从《药品生产质量管理规范》、《药用辅料生产质量管理规范》、《药用原辅材料管理规范》（征求意见稿）到2012年8月1日，SFDA的《加强药用辅料监督管理的有关规定》中频频出现“审计”，并要求药品生产企业进行供应商审计。供应商就是提供药品生产企业物料的生产企业或经营企业，其中就包括原辅包材生产企业或经营企业。药品生产企业原辅包材审计实际上就是对提供药品生产企业原辅包材的生产企业或经营企业进行审计。
1.药品生产企业原辅包材审计定义
药品生产企业对原辅包材生产企业或经营企业审计，实质就是对原辅包材生产企业或经营企业的供应商资质进行审核。审计就是通过对所采购或拟采购药用原辅包材生产企业或经营企业有关质量保证体系真实性、正确性的审查，同时进行风险评估，以决定是否采购其产品的过程。
2.审计分类
2.1根据审计内容分类
审计因其内容不同，可分为现场审计和文件审计。
2.2根据审计主体分类
按照审计主体的不同，审计可分为主动审计和委托审计。
2.3根据审计性质分类
因审计性质不同，可分为首次审计、重新审计、整改审计、再次审计。
2.4根据审计状态分类
按照状态不同，审计可分为动态审计、静态审计、总体审计、批审计。
2.5根据审计对象分类
药品生产企业的原辅包材供应商可以是药用原辅包材生产企业，也可以是药用原辅包材经营企业。因此，审计对象可分为药用原辅包材生产企业审计和药用原辅包材经营企业审计。
3.药品生产企业审计机构及人员配置
为了确保审计行为的独立性、公正性、客观性以及审计结果的真实性，药品生产企业内部审计部门或小组必须部门属性独立，不依附于其他部门或从属于任何部门，并直接受命于总经理。
审计成员除了应有扎实并丰富的专业知识，精通相关产品或物料质量管理体系外，还应具备崇高的职业道德，能严格恪守审计工作中相关的生产工艺等商业秘密，谨慎对待审计相关资料，审计后能出具客观、公正、真实的审计报告。
4.审计标准
审计标准直接影响审计结果及审计报告的效力。现今，国家没有出台审计相关标准或指南，审计机构或审计团体可依托国家食品药品监督管理局的《药用辅料生产质量管理规范》、2010年版的《药品生产质量管理规范》原料药指南以及《国际辅料协会对于大宗药用辅料的生产质量管理规范审计指南》自行制定一套高标准审计指南。若药品生产企业对于药用原辅包材产品需具备特定或特殊要求，也可自行加入其审计指南。
5.审计规则
通常药品生产企业与药用原辅包材生产企业要先签订审计协议，明确审计范围、重点、对象，说明双方的权利、义务与相关责任；随后，药品生产企业要告知原辅包材生产企业（包括经营企业）审计要求、审计时间、需要提供的审计资料、需要配合审计的部门人员等；而后，在审计过程中，审计人员与被审计的相关部门人员之间会就审计中提出的问题进行意见交流，以便客观、公正的认识问题本质；最后，审计人员会就实际审计情况得出相关结论，并出具真实、正确反映质量保证体系的审计报告，而药品生产企业就会根据审计报告而确定是否将其列为物料供应商。
6.法律关系
法律上，药品生产企业对其药用辅料供应商进行质量审计不仅仅是保证产品质量、交易安全，还是药品生产企业风险管理的重要措施之一。
药用辅料供应商质量审计就是药品生产企业为了避免因药用辅料质量问题导致所生产的药品质量问题而发生药品不良事件的发生，从而承担相应法律责任的风险管理措施，是对药品下游环节包括经营销售者、使用者负责，是行为人对相对人行为能力、责任能力的认定。
药品生产企业与药用辅料供应商之间的买卖行为属于平等民事主体之间的民事行为范畴，因此，要遵循民法平等、意思自治、公平、诚实信用的基本原则。
《侵权责任法》中的产品责任部分明确规定：因产品存在缺陷造成他人损害的，生产者应当承担侵权责任[1]。《产品质量法》对产品定义为：经过加工、制作，用于销售的产品[2]。据此，含有药用辅料的药品就属于产品，但因药品制造过程中存在化学反应，可能会产生难以预料的危险衍生物，而人体直接为受害中心，危险性则成倍增长。因此，药品属于一类特殊的产品。
就《侵权责任法》而言，只要药品存在缺陷、缺陷药品造成受害人损害的事实以及缺陷药品与损害事实之间存在因果关系，就能认定药品缺陷导致侵权，通常是药品生产企业对外承担侵权责任。药品缺陷主要分为设计缺陷、制造缺陷、警示缺陷和营销缺陷，药品制造缺陷，是指药品在制造过程中产生的不合理危险。而药用辅料是直接组成药品的物料部分之一，对于药品质量起着决定性作用。《药品管理法》第11条规定，“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求[3]”。因此，药用辅料质量不合格导致的药品缺陷就属于制造缺陷，药品生产企业负有对药用辅料供应商质量审计责任，未能通过质量审计发现其质量问题，药品生产企业对外承担严格责任。然而，《侵权责任法》第八条、第十条分别规定：二人以上共同实施侵权行为，造成他人损害的，应当承担连带责任；二人以上实施危及他人人身、财产安全的行为，其中一人或者数人的行为造成他人损害，能够确定具体侵权人的，由侵权人承担责任；不能确定具体侵权人的，行为人承担连带责任[1]。药品生产企业与药用辅料生产企业这两个责任主体之间存在基于共同危险或者共同故意、共同过失、故意行为与过失行为相结合的共同侵权的连带责任。
7.结语
健康，对于药品生产企业，应该严格按照《药品生产质量管理规范》要求，完善药品质量保证体系并使之有效运行，就必须对原辅包材供应商进行审计，将药用原辅包材供应商纳入药品生产质量管理的范畴，并作为公司质量管理体系的一个延伸，将其作为一个子系统来进行有效监督管理，并通过对其的质量体系审计，确保原辅包材供应商的可靠性。
参考文献
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关键词:炮制质量 影响 中药药效 对策
影响中药药效的因素很多,而中药炮制质量的好坏,直接影响中药的临床药效｡中药炮制是根据中医中药的基础理论及中药材的本身性质,对药材进行各种的加工处理,以适应医疗和调剂､制剂的不同需要,是中药应用的第一道重要工序,其目的主要是使药材在临床上能提高医疗效果,保证药品的质量和用药安全｡《修事指南》中记有“炮制不明,药性不确,则汤方无准,而病症不验也”｡充分说明中药炮制质量,直接影响中药及成方制剂临床应用的安全性､有效性｡本文就中药净制､切制､炮制及炮制用辅料等炮制工序质量对中药药效的影响及提高炮制质量的措施､方法进行探讨,不妥之处,敬请指正｡
1 中药炮制各工序质量对中药药效的影响
1.1 净制质量对中药药效的影响 净制是中药炮制的第一道工序,从古至今医药学家对中药的净制都非常重视,中药材亦要求以净制后的“净药材”入药应用｡由于中药来源复杂,品种繁多,同一来源的药物因入药部位的不同,效用亦异,一并入药,势必影响疗效,甚至造成医疗事故｡如麻黄茎具有发汗作用,而麻黄根却具有止汗作用,二者作用不同,必须区别入药,否则就会影响疗效[1];花椒果皮能温中散寒､止痛､杀虫,种子(椒目)能利水消肿､平喘,为使疗效确切,必须将果皮与种子分开,分别入药｡有些药材因在产地采集､运输或贮藏过程中,经常混有一些杂质､泥沙､霉败品及残留非入药部位等｡如巴戟天的木心为非药用部位,且占的比例较大,若不除去,否则用药剂量不准,降低疗效;枇杷叶用前必须刷去毛,否则会造成毛射入肺令咳不已｡可见,中药在用于临床之前基本上都要经过净制处理,方能入药,中药净制方法虽然比较简单,但对中药药效影响很大｡
1.2 切制质量对中药药效的影响 切制饮片是为了提高煎药的质量,中药切制成饮片后与溶剂的接触面积增大,有效成分易煎出,保证药效,同时还利于调配处方､制剂的需要及进一步提高炮制的效果｡但切制饮片工作是非常讲究的,切制工艺过程中的各个环节,如水软化处理的程度､饮片切制的规格､干燥的方式等,都直接影响着中药药效成分的溶出和药效的发挥｡切制饮片时除少数药材可进行鲜切或干切外,如鲜石斛､鲜芦根､丝瓜络､通草等,对干燥的药材必须根据药材的质地､种类､季节温度及药材的自然状况和各种不同需要相应地采取不同的水处理及切制方法,并严格控制水量､温度和时间,有些药材不宜在水中浸泡,需采取其它方法软润,否则药材中的有效成分大量流失,造成降低或失去疗效｡同时药材在切制过程中,要按规格要求切制,厚度要均匀,若厚薄相差太大,在煎煮提取时会出现先溶､后溶､难溶､易溶等问题,影响药物有效成分的溶出,饮片切制太厚,煎煮时不易透心,切制太薄有些含淀粉多的在干燥､切制､贮存时易破碎,煎煮时易发生糊化｡饮片切制后,由于含水量高,必须根据药物的质地选择适宜的干燥方法及时干燥,否则药材易于变色､酸败,甚至霉烂｡据报道[2],甘草切片前水软化,用水浸泡48h,水溶性浸出物和甘草酸的含量分别降低为49.89%和48.40%;如按传统工艺浸润48h,两类成分则仅降低7.22%和4.99%;甘草饮片的厚度为2～3mm时,甘草酸可浸出99.99%,饮片厚度为5～6mm时,甘草酸只能浸出85.2%;丹皮饮片干燥时采用先进红外干燥时,丹皮酚仅损失3%,如用110～115℃干燥则损失54.96%｡从上可见,中药材切制饮片质量的好坏,直接影响到中药有效成分的溶出及临床药效｡
1.3 炮制质量对中药药效的影响 中药材经净选､切制后,部分可直接入药,但大部还需进一步炮制后方可应用,中药炮制方法主要有炒法､炙法､煅法､蒸煮法､复制法､发酵法､发芽法及制霜等[3]｡现代科学技术对炮制的研究成果也说明了炮制得当,可降低或去除药物的毒性和副作用,改变和缓和药性,从而提高疗效,保证用药安全,炮制不当则起不到药物应有的作用｡中药素有一药多效之功,显示它们含有多种有效成分,药物的性质也因中药炮制而改变,中药材经炮制后,对药物的性能､四气､五味､升降浮沉､归经､补泻及毒性等产生很大影响,如生黄柏性寒而沉,主泻火､燥湿;洒炙黄柏主泻上焦之火;盐炙黄柏主降相火､滋肾水,且不伤脾胃;黄柏炒炭,则偏于血｡因此炮制时要根据药材的性质及用药要求,选择适宜的炮制方法进行炮制,并且必须保证炮制的质量,不及则药性难求,太过则气味全失,只有炮制适中,才能保证临床用药的安全有效｡如生乌头含毒性极强的乌头碱,但经水浸泡至内无干心､加水煮沸4～6h或蒸6～8h等方法炮制后,可将乌头碱水解成或分解成毒性较小乃至很小的苯甲酰乌头胺和乌头胺,若煮制或蒸制的时间掌握不好,那么其毒性的处理就不当,势必影响临床应用[1]｡由上可见,饮片炮制质量合格与否,对中药的药效有直接的影响｡
1.4 炮制辅料质量对中药药效的影响 用辅料炮制是中药炮制的一个重要特色,在中药炮制过程中通过选用适宜的辅料,借助辅料发挥协同和调节作用,起到缓和药性､减毒等作用,从而达到适宜中医用药的目的,最大限度地发挥中药疗效｡因此,辅料的选择是辅料炮制中药工艺的关键,辅料的规格品种､纯净度､质量等都会影响药物的性能,但自有中药炮制生产记载开始至今,全国各地炮制辅料一直缺乏明确的统一的品种､规格及药用质量标准要求,应用情况混乱,主管部门亦无法律依据加强管理,势必影响炮制成品质量及药效｡如蜂蜜,是一种重要的中药炮制辅料,目前对其尚无明确的质量要求,2005年版《中国药典》一部也只规定使用炼蜜,有文献报道[4],蜂蜜长期存放或加工过程中会产生一种5-羟甲基糠醛（5-HMF）的物质,该物质对人体有一定毒害,可引起动物横纹肌麻痹及内脏损害,通过实验证明随着炼蜜时间和温度的增加,蜜中5-HMF含量随之增加,蜂蜜在130℃炼15min时,蜜中5-HMF醛含量超出国际要求(40ug-g-1);在130℃炼20min时,样品中5-HMF含量比国际高10倍,可见进行蜜炙中药材时,蜂蜜的质量,炼蜜工艺必影响到蜜炙饮片的质量及药效｡
2 提高中药炮制质量的对策
2.1 把好中药材的净制关､切制关及炮制关,保证药材的纯净度及饮片炮制成品质量 对中药材的炮制,应在具有一定实力的饮片加工企业进行,并根据临床实际需求,遵循现行炮制规范,严格依法加工炮制,以确保其炮制质量｡如在药材水处理中,应遵循少泡多润,药透水尽的原理｡同时尽快对中药饮片实施批准文号管理,药材部门应严格验收,绝不能让没有炮制或炮制不合格的药材进入药材市场流通,临床应用亦应严格把关,按照处方要求,对需要炮制的一定要用炮制品,只有层层把关,才能保证中药炮制的质量,真正起到药材应起的药效｡
2.2 制订炮制用辅料标准 要进一步提高加辅料炮制中药材的成品质量,对中药炮制的源头――辅料的品种､规格､工艺､用法用量､辅料的作用､药用质量标准等需进行系统规范化的研究,制订各种炮制辅料的质量标准,使中药炮制用辅料尽快纳入国家标准化管理范畴,杜绝用劣质辅料炮制中药材,保证辅料炮制中药饮片的质量及药效｡目前,已有对炮制辅料进行专项研究,且取得了成果,如中药炮制用酒的研究[5]､中药炮制辅料――醋的规范化示范性研究[6]等,对中药炮制辅料质量标准的制订提供了科学依据｡
2.3 加强对中药炮制工艺､原理的研究 炮制原理是指炮制方法的科理论依据｡目前对大部分中药材的炮制机理仍不清楚,从根本上看,中药炮制前后化学成分不清楚,药理作用不明,炮制工艺将无从筛选,质量控制也难以实现,药效也难以保证｡因此只有加大中药炮制机理和炮制工艺的研究力度,明确炮制目的,根据具体药材的性质和所含成分,确定科学的､合理的或最佳的炮制工艺,保证炮制的质量,使较好地发挥药效｡目前这方面的研究已取得了一定的进展,如马钱子可用测定番木鳖碱的含量来控制炮制程度;巴豆霜可用测定脂肪油的含量来控制质量标准｡
2.4 完善炮制质量标准 现行的炮制品质量规格标准,大多数是广大中药人员根据长期的实践经验制订的｡主要是根据药材形态､质地､色泽､气味等方面来判断其真伪优劣,标准不够明确,只能靠性状描述､感觉检测､经验掌握,往往因操作人的经验而异,所得产品很难一致,与现代质量控制要求有较大差距,为确保药物质量,应在上述对炮制原理､工艺研究的基础上,需制订出科学的､统一的客观指标,并用现代科学技术将这些模糊参数客观化､数字化｡如制订水分､灰分､浸出物､挥发油､重金属､主要有效成分､有毒物质的极量等标准;对有效成分相对明确的中药,可用色谱或化学的方法对其进行定性或定量分析来控制炮制的质量;饮片的色泽可逐渐建立系列标准品或标准色度盘､流出液色度检测等方法来控制;气味的测定可借用GC等仪器也可将经验的方法量化等｡这样利用先进的科学技术可有效地保证炮制品的质量,以充分发挥其药效｡
2.5 切实加强对专业人员的培养 中药人员业务水平的高低和职业道德的好坏,直接决定中药饮片炮制加工质量的优劣,影响着中医临床用药的疗效｡近年来由于对中药炮制的重要性､复杂性认识不足,把中药加工炮制仅仅看作是简单的劳动,没有注重专业人员的配置,加上一些技术精炼的老药工相继退休,明显导致业务技术人员的青黄不接,影响了炮制的质量提高｡因此应切实提高从业人员的业务素质,加强监管力度,建立一套完整的加工炮制药物质量管理体系,保证炮制品的质量｡
结语
中药材的炮制质量以及炮制辅料的质量,都直接影响中药的药效,通过把好中药材的净制关､切制关及炮制关,制订炮制用辅料标准,加强对中药炮制工艺､原理的研究,完善炮制质量标准以及加强对专业人员的培养,利用先进的科学技术进一步提高中药炮制的质量,以充分发挥其药效,保证中药临床疗效｡
参考文献
1､刘波.中药炮制学[M].北京:人民卫生出版社,2006:12.
2､李凤玲,窦立新,潘传巍.中药炮制和用法对药物作用的影响[J].时珍国医国药,2004,15(8):536-537.
3､徐楚江.中药炮制学[M].上海:上海科学技术出版社,1999.
4､钟银燕,毛淑杰,顾雪竹等.中药炮制辅料中5-羟甲基糠醛的含量测定[J].中国中药杂志,2007,32(20):2203-2206.
5､王维皓,王孝涛,王智民.中药炮制用酒的研究[J].中国中药杂志,2006,31(2):259-262.
6､毛淑杰,李先端,顾雪竹等.中药炮制辅料――醋的规范化示范性研究[J].中国中药杂志,2006,31(22):1916-1918.
关键词：高职；药物制剂辅料与包装材料；教学；探索
中图分类号：R-4；G712文献标识码：A文章编号：1006-3315（2020）9-151-002
药物制剂辅料与包装材料是高职药学专业的一门综合性应用技术学科，由药物制剂辅料和药物制剂包装材料两大模块组成。药用制剂辅料是药剂学的一个重要分支，随着学科发展而从药剂学中分化出来，是涉及辅料的研究开发、合理应用及具体品种特性的一门新兴学科[1]。而药品包装作为药品的“第二生命”，也越来越凸显其重要性。2009年人民卫生出版社首次出版了该门课程的高职教材，目前为2018年出版的第三轮教材，越来越多的高职院校意识到该门课程的重要性，纷纷将该门课程列为药学专业的必修课程。我院药学专业从2016年开设本门课程，开课至今，深受学生欢迎和认可。作为一门新课程，探索其教学内容、教学方法及考核评价方式有利于提高教学质量。
一、基于岗位能力调整教学内容
我院近几年的就业统计数据显示，有82%的高职药学专业毕业生是到药品经营企业就业，其中绝大多数从事药品零售工作。笔者根据药品零售岗位所需能力对教学内容进行了合理调整。除了进行章节的增删外，还对教学重难点进行了合理的调整，并通过查阅文献和收集说明书，编写《处方集》，以利于培养学生的临床药学思维。辅料模块重点要求学生掌握常见剂型中的辅料品种及其应用，并能正确分析常见药物制剂处方中各成分的作用，弱化辅料的选用原则及辅料的用量，从处方组成差异上去分析辅料对药物生物利用度的影响。例如教材中所用的复方阿司匹林片，其中采用的稀释剂和崩解剂为淀粉，黏合剂为淀粉浆，润滑剂为滑石粉。这样的处方生产出来的片剂随着贮存时间延长，片剂硬度会增加，从而导致片剂崩解和溶出减慢，生物利用度降低。而《处方集》中片剂多联合应用稀释剂，除了淀粉，还增加了预胶化淀粉、微晶纤维素等性能优良的多功能辅料，黏合剂多用羟丙甲纤维素，崩解剂多用羧甲基淀粉钠，而润滑剂则增加了十二烷基硫酸钠，不仅增加润滑性，有利于压片，还可以促使水分子进入片芯而加快药物的崩解。包装材料模块则重点要求学生掌握药品包装的作用、标识以及常用的包装材料，弱化包装技术。根据在校学生、实习及毕业学生反馈的信息表明，调整后的教学内容极大地减轻了学生的学习负担，并能与岗位进行很好地对接，能充分满足所学知识“必需、够用”的原则。
二、新课导入激发学习兴趣
爱因斯坦曾说过“兴趣是最好的老师”，孔子也曾说过“知之者不如好之者，好之者不如乐之者”。兴趣能够让人有热情去了解问题的答案，優化解决问题的方法[2]。新课导入是课堂教学的重要环节，好的导入方式能吸引学生的注意力，激发学生的学习兴趣[3]，因此新课导入的设计是十分必要的，笔者在教学过程中尝试多种方法导入新课，有效地提高了学生的学习兴趣。如绪论采用视听导入，将与药用辅料相关的社会热点“毒胶囊”事件引入新课，一方面很好的将职业道德融入课堂，另一方面通过提出“空心胶囊是药用辅料还是包装材料？”顺势进入该门课程的学习。而固体制剂辅料则是采用的实例导入，通过比较不同厂家生产的多潘立酮片的价格及处方组成激发学生的学习兴趣。包装材料采用的是实物和图片导入，由于学生在生活中见过一部分药品包装材料，觉得新鲜、有趣，能很快地进入有效地课堂学习。
三、改进教学方法和手段，提高教学质量
（一）实例分析贯穿整个教学过程
药物制剂辅料品种多，仅按作用来分就有60多种，且同一种辅料在不同药物制剂中又有不同的作用。例如甘油在固体制剂中作增塑剂，在脂肪乳中作等渗调节剂，在混悬剂中作助悬剂和润湿剂，在外用制剂中作保湿剂，而在甘油剂中又作溶剂。若仅仅按照教材简单讲述，学生觉得枯燥无味，容易发生记忆混淆，且不知道学习有何用。笔者在教学过程中充分应用《处方集》，引导学生分析不同制剂处方中各成分的作用，并通过分析不同辅料的特点及剂型制备要求，教会学生能根据处方组成初步判断药物制剂生物利用度的高低，并能分析同一辅料在不同剂型中的应用。例如固体制剂辅料的教学中，笔者通过不同厂家的多潘立酮片的处方组成分析，既掌握了片剂中不同辅料的作用，又明白了为什么“吗丁啉”家喻户晓，充分体会药用辅料对药物制剂生物利用度的影响。
（二）启发式教学引导学生思考
启发式教学是依据学习规律，在教学中通过调动学生学习兴趣、引发学生思考来解决问题的一种学习方式[4]。启发式教学的关键是问题的设置，既要充分贴近岗位，又要能启发学生思维。如讲潜溶剂的时候，笔者给出氯霉素滴眼剂的规格为5ml：12.5mg，提出：氯霉素滴眼液的百分浓度是多少？并说出其溶剂。待解决后又抛出：氯霉毒注射液的规格为2ml：0.25g，其百分浓度为多少？其溶剂又为什么？解决后再抛出：还可以采取什么措施增加氯霉素的溶解度？通过逐步引导的方式，不仅能增加学生的兴趣、自主学习的能力、敢于创新的思维，而且可以活跃课堂气氛，加深学生对辅料知识的掌握[5]。
（三）思维导图构架知识体系
该门课程每章都涉及大量的辅料或包装材料，知识点多，教学内容和信息量大，学生感觉知识点凌乱繁杂，难以厘清其内在的联系。思维导图利用直观形象的图示，把零散的知识围绕一个主题组织起来，促进思维可视化；辅助学生把握知识点的内在逻辑关系，强化知识记忆；整合知识结构，实现知识的结构化、条理化和系统化[6]。
首先，思维导图常用于辅料种类的讲解，如稀释剂的讲解中，先用思维导图给出稀释剂的种类，再用实例教学逐一讲解常用品种的特点和应用。
其次，思维导图也可用于课堂归纳总结，既有助于学生梳理该次课的重难点，也有利于新课的再次识记和复习。
最后，思维导图还可用于教学评价，每章教学内容结束后要求学生尝试手绘思维导图，检查学生对该章教学内容重难点的掌握情况，并进行查漏补缺。
（四）比较式教学加深知识理解
比较式教学法是教师在教学实践中，着重体现辨析并确定教学内容间异同关系的思维过程和方法[7]。同一种药物可以制成多种剂型，同一种制剂又可以有不同的处方设计，选用的药用辅料也有多样性，由此导致制剂性能不同。如在进行固体制剂稀释剂的讲解中，淀粉的特点是价廉易得，吸湿性小，可压性差，国内常用；乳糖的特点是无吸湿性，可压性好，但价格较贵，国外常用；蔗糖微甜，吸湿性大，黏结性强，常用于口含片的制备；甘露醇清凉微甜，咀嚼无砂粒感，常用于咀嚼片和口崩片的制备，但价格较贵等。同时笔者也给出相应的处方组成，通过对不同处方进行分析进一步掌握不同稀释剂的特点和应用，提高学生分析问题、解决问题的能力。
四、引入网络教学平台完善课程考核方式
目前大部分高职院校课程考核方式主要是笔试闭卷的形式。这种考核方式偏重于学生知识的识记，不能体现学生的综合素质，更不符合岗位能力的需求。笔者尝试借助学习通网络教学平台进行课程考核。课程考核方式为过程性考核成绩50%+技能考核成绩20%+期末闭卷考试成绩30%。将课程考核渗透到教学全过程，对学生的学习态度和学习效果不间断地给予评价和反馈，使课程考核过程动态化。首先考核课前任务点的完成情况；其次是课堂线上学习评价，如课堂出勤、回答问题、参与课堂讨论、抢答、随堂检测、章节测验、小组项目完成情况；最后是课后线上學习评价，如在线作业，答疑区提问和回答问题等。技能考核也采用线上评价方式，考核内容为药物制剂处方实例分析，给出20个常见药物制剂处方组成，线上随机抽题进行考核。课程结束后，笔者通过学习通平台导出数据，汇总成学生的最后成绩。注重过程性考核有助于提高学生的学习兴趣，随时了解自己的学习情况，及时调整学习状态，提高学习效率。
五、结语
[关键词]阿奇霉素；生产工艺
阿奇霉素是第二代红霉素的主要代表品种，口服生物利用度较高，且组织浓度降低缓慢，药效维持时间较长，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。其胶囊剂可掩盖药物本身的苦涩味，且制备时不加黏合剂，在胃肠液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受广大患者的欢迎。随着科学技术的进步和发展，对原辅料和设备的进一步的认识和研究，药物的稳定性、溶出度因素的进一步尝试，工艺流程的优化和设备的改进至关重要。
一、水分对物料稳定性的影响
阿奇霉素具有吸湿性的特点，其胶囊剂生产工艺采用湿法制粒工艺很显然会对物料的稳定性产生很大的影响，所以生产工艺应为原辅料直接混合进行灌装。处方中对所用辅料的要求较高，所添加的辅料要求水分较低，水分对于药物的溶出有很大的影响。
一般的制备工艺可分为两类：①湿法制备，将原辅料进行预处理，药物过100目筛，辅料均过80目筛网，按处方量称量，混合均匀，制备黏合剂，制软材，过20目筛网制湿颗粒，干燥，过16目筛整粒，加入外加崩解剂或剂，混匀，测定颗粒中药物含量，确定胶囊装量与胶囊型号，最后上胶囊机进行灌装；②干法制备，原药不处理，辅料要求能够过100目筛，按处方量称量，混合均匀，测定药物含量，确定胶囊的装量与胶囊型号，上胶囊机灌装。由于阿奇霉素胶囊对湿热的不稳定性，目前我们应用的大多数是干法制备。
以500mg阿奇霉素胶囊为例。
处方：阿奇霉素7kg，干燥滑石6.2kg，硬脂酸镁0.1kg，微粉硅胶0.3kg。工艺：阿奇霉素不处理，滑石过100目筛，用EYH-2000A二维混合机将主辅料混合均匀。测定颗粒中主药的含量，确定装量和胶囊型号，用ZF-40全自动硬胶囊充填机灌装。仪器：智能药物溶出仪、紫外分光光度计、快速水分测定仪、分析天平。方法：中国药典（2005年）阿奇霉素胶囊溶出测定方法。
在生产过程中我们通过数据跟踪发现水分对阿奇霉素胶囊的溶出度以及稳定性有很大的关系。
实验数据研究可以得出①从实验数据可以看出，水分对囊材质有一定的影响，含水分高的样品在药物溶出的过程中囊壳变形，并没有完全的破裂，而是变形变软，膨胀包裹住药物，使其在规定的时间内溶出度较低，导致药物的溶出不合格。②随着药物水分含量的降低，从感官上给我们的印象是药物崩开溶出了，从实验数据上看，也确实如此。由此还可以联想到胶囊剂在贮存的过程中，如果药物的水分含量过高，可直接影响药物稳定性，使药物的效期缩短。③在实际生产过程中，对于除阿奇霉素以外（当然，如果条件允许的话，我们也可以降低主药本身的含水分量）的药用辅料，严格控制水分是必要的。如滑石粉，我们在使用的过程中首先对其进行干燥，水分控制在2.0%左右。另外，我们发现水分越高的阿奇霉素胶囊经过加速实验囊壳不容易破裂，溶出度降低。有专利报道，将丁二酰酰化的明胶胶囊应用于含醛的大环内酯类药物，可以提高大环内酯类药物的稳定性。因此还可以考虑特质的胶囊壳，可以提高药物的稳定性。
二、制剂设备的改进
在固体制剂生产过程中，频繁地人工转料及随之而来的交叉污染与粉尘的控制是实际生产较为棘手的问题。人工反复转料现实地存在于我国大多数固体制剂生产企业中。随着科学技术的进步，药用设备的完善对固体制剂提出了新的要求。
在此过程中，原辅料的粉碎过筛、配粉称量、分装都需要经过人工转料，物料先后经过三个中间容器，不但繁锁，劳动强度大，更重要的是增加了交叉污染的机会，并在频繁转料过程中产生了大量的粉尘。胶囊填充机的上料，国内多数企业仍然是人工上料，一勺一勺地往上加料。操作人员的时间与精力实际上大部份是耗在人工上料上。而理想的流程应该是：物料应尽量装在同一个容器中，在同一个容器中随着流程从一个工序流向下一个工序。这也是要对胶囊生产流程所要探讨的内容。
制药工业的发展过程，实际上就是不断探讨与优化生产流程的过程。流程布置按布置形式分，可分为垂直分层布置与平面辅助输送布置两大类。典型的垂直分层布置的特点为：物料送上最高层，随流程工序依次往下层进行，利用物料的重力，完成物料的转移。典型的平面辅助输送布置，是以流程的平面布置为基础，开发一系列专用的物料转移设备，使固体制剂生产流程中各工序有机地联系起来，达到流程通畅的目的。由于垂直分层布置需要多层厂房，每层均需设置人净、物净系统，以及流程联结的联系不便于管理等问题，平面辅助输送布置优势已较明显。加上一系列与之配套的物料转移设备经长期实践证明方便可靠，一些与此流程相适应的工艺设备开发成功，平面辅助输送布置已为国外众多生产厂家所采用[3]。
经过称量后，料直接投入到混合料斗进行混合，自动提升料斗，夹紧料斗，按设定的转速与时间自动完成总混作业。混合完毕后，物料装入到物料桶中，由提升机加料到胶囊灌装机上，加用软连接方式把它们连接起来，那么此整个过程，无需人工多次转料，也没有中间转料容器，大大地减少了交叉污染的可能性，而且操作在几乎密闭的条件下进行，可以极大地减少粉尘，节省人力物力，可大大降低生产成本。
三、结果
鉴于以上赘述，我们可以设计以下方案：①要求原料厂家原料的粒度，尽量在生产过程中对于原料不做处理，减少物料处理的成本以及物料处理引起的粉尘污染，对于要粉碎或过筛处理的物料尽可能的使用吸尘式的设备；②将所用辅料进行干燥，降低水分对产品的稳定性影响，使用流化床设备使物料干燥均匀；③称量、混合、灌装尽可能的在同一平面，物料混合后利用提升设备对全自动硬胶囊充填机进行加料，尽可能的减少人工转料。
四、小结
此方案可应用于固体制剂生产的各个领域，切实可行。
参考文献
[1]王鹏恩，赵树忠，张明.阿奇霉素胶囊工艺流程的优化及其设备探讨.，2012，04
[2]陈云龙，方亨志.制药设备的探讨[J].中国设备论坛，2007，1：15.
【关键词】清热解毒 含片
中图分类号：R283 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）1-201-01
清热解毒口服液系《中国药典》收载品种，其生产工艺为水提醇沉后，加赋形剂、矫味剂后灌封，灭菌制备而成。清热解毒含片系将回收乙醇后的浸膏喷雾干燥，加赋形剂、矫味剂制粒、压片而成。
因为清热解毒含片的组方中含有大量较苦的中药，因此需适量增加矫味剂调整其口感，使其适合口腔含化，以下对片剂本身的成型工艺进行研究。
1 实验材料
1.1 处方[1]
石膏 2233g 金银花447g 玄参357g 地黄267g
连翘 223g 栀子223g 甜地223g 黄芩 223g
龙胆 223g 板蓝根 223g 知母180g 麦冬 180g
2 方法与结果
2.1 制法
2.2.1 药材及辅料的加工处理
药材及辅料按质量标准进行检验。药材按规定进行净选；辅料：柠檬酸、甜蜜素过100目筛；蔗糖粉碎，过100目筛，备用。
2.2.2 药材的提取、浓缩、干燥
按口服液工艺提取、浓缩、回收乙醇，浓缩液喷雾干燥得细粉，并粉碎过100目筛。
2.2 辅料的选择
本品主药为组方药物提取的干浸膏，味较苦，不适合含化，必须通过加矫味剂调整口感。
通过查阅文献[2]并结合实际生产经验，我们选择了蔗糖、柠檬酸、甜蜜素三种辅料作为赋形剂、矫味剂。这三种辅料中，蔗糖是主要的赋形剂，而甜密素可以增加甜度，柠檬酸可以遮掩苦味。
为了探讨这三种辅料在片剂中含量多少为宜，我们将这三种常用矫味剂用正交设计的方法进行了L9（34）实验研究，以确定最佳配比。结果见下表1―2。
表1 口含片矫味剂优选因素水平表
表2 口含片矫味剂用量优选L9（34）正交实验设计表及实验结果
以上九种处方压制的口含片，经数十人直接品尝，可区分开其适口程度，确定最佳处方矫味剂用量为A2B2C3。即蔗糖、柠檬酸、甜蜜素用量分别以40%，2.5/%，5%为宜。
2.3 制粒工艺研究
口含片为置于口腔缓缓溶解的片剂，根据其用药的特点，进行口含片处方中辅料的筛选时尤其注意如下两点：（1）味道适口；（2）片剂硬度适当。故对上述两方面进行了实验研究。
经实验，选用95%乙醇作润湿剂制软材，符合工艺要求。颗粒烘干时采用沸腾干燥床干燥，热风温度60℃，30分钟即可干燥。然后用16目筛整粒。
2.4 压片时剂的选择
由于清热解毒含片系浸膏与辅料压制而成，不含药材细粉，在考虑颗粒流动性的同时，应考虑是否粘冲。而硬脂酸能有效地防止粘冲情况，因此，直接选用加入0.5%的硬脂酸镁压片，压制过程中颗粒流动性好、不粘冲，且片形光洁，硬度适宜。故确定用0.5%的硬脂酸镁作剂压片。
2.5 制剂规格确定及服用剂量的折算
为了确定制剂规格，我们依处方取5000g药材按既定工艺进行煎煮、浓缩、醇沉，并回收乙醇将浸膏干燥，并加入辅料压片，观察干膏量。共进行三次试验，结果如下表3。
表3
然后按蔗糖40%、柠檬酸2.5%、甜蜜素5%加入辅料，可配料500g，可压制成1000片，每片重约0.5g，每片相当于生药材5g。如果所压的片剂过大，在口腔中含化会不太方便，过小则服用次数将增多。所以认为每片重0.5g比较合适。
口服液每支相当于药材15g。口含片与口服液的工艺无质的改变，其服用量也应保持一致。
口服液每日用量为30―60ml，相当于原药材45―90g，含片每日用量为9―18片，相当于原药材45―90g。
3 结论
清热解毒含片是依据《中国药典》2010年版一部收载的清热解毒口服液选题的，含片在口腔含服过程中，逐渐溶化，并被吞咽，药物在口腔、咽喉停留时间较长，然后再进入胃、肠，可以长时间停留于口腔粘膜、咽喉，既可直接作用于病变部位，能较快缓解烦躁口渴、咽喉肿痛症状，又可在进入胃肠道后吸收达到全身作用，使之更全面化发挥疗效。其次，含片为口服固体制剂，其性质比液体制剂稳定，成本更低，储运、携带、使用更方便。因此，清热解毒含片的研制有很大的意义。
参考文献
[1] 《中国药典》2010年版一部 第1126页.