时间：2023-03-11 11:04:36
关键词 ：口服固体制剂 药用辅料 应用
引言
任何一种药剂的生产，都包括两个重要的部分，一是具有一定活性成分的原料，二是辅料，辅料是药剂生产过程中必不可少的一个重要部分，没有辅料也就没有药剂的生产，药用辅料的基本任务是将药物制成适于临床应用的剂型，并且能够实现安全、 有效、 稳定的口服固体制剂的批量生产。因此对药用辅料的研究以及应用变得越来越重要，药用辅料的应用与药剂的剂型有十分紧密的联系，药用辅料的研制对各种新的剂型的开发和研究有一定的促进作用，为了使得现代口服固体制剂的剂型更加适应制药行业的发展，应该要加强药用辅料的研究，对药用辅料的安全性、功能性等进行研究和分析，不断提高口服固体制剂的整体水平。
一、药用辅料的发展概况
我国药用辅料的应用具有悠久历史，对于不同的药剂生产，使用的辅料是不相同的，但是在药用辅料的发展过程中，其悠久的历史可以追溯到公元前，我国在公元前创造出了以水为溶剂的药用辅料，即汤剂，这也是世界上最早的药用辅料，从此以后，我国开始加强了对其他辅料的研究，开始使用动物胶、蜂蜜、淀粉、植物油、动物油等作为药用辅料进行药剂的制作和生产。常用的口服固体制剂的辅料包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖等。口服固体制剂的辅料品种较少，因此在口服固体制剂的制作过程中存在一些问题，第一，制剂的质量层次不高，外观不够美、药剂的硬度、崩解度、溶出度等都不够高，最终导致药剂的疗效不够。第二，药用辅料的限制导致口服固体制剂的各种新剂型的开发受到影响和限制。第三，传统的辅料规格不全，比如传统辅料的细度、纯度、重金属等指标都存在一些问题，不能适应新的医药制药标。因此在医药行业的发展过程中，应该要大力发展各种药用辅料的研究和分析，结合实际生产过程中的各种问题，研究出更多新的辅料品种，提高药剂的质量。近年来，我国关于药用辅料的研究力度逐渐加深，当前已经形成的药用辅料的品种不断增加，比如口服固体制剂的辅料已经有了上千种，近年来开发的各种药用辅料，其品种多，型号全，规格多，对于药剂的新剂型的开发和应用有十分重要的作用。
二、 药用辅料的作用研究
在口服固体制剂的生产过程中，对辅料的研究也越来越多，关于药用辅料的作用的研究越来越丰富，在任何一种药物中，最主要的部分是药物，这对整个药剂的效果有至关重要的作用，但是对于药物的吸收效果、产生疗效的时间而言，则与药用辅料有关，药用辅料是确保药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放的关键，因此在药物的制造过程中应该要选择合适的辅料，对药物的实际应用和疗效的发挥产生积极的作用。当前我国制药行业的发展过程中，对药用辅料的作用的研究越来越多，研究表明，当前药用辅料的作用主要有以下几个方面。
第一，有利于制剂形态的形成，即有助于口服固体制剂的成型，口服固体制剂有很多种不同的形态，不同的形态是由不同的辅料形成的，比如在片剂中加入稀释剂、黏合剂等，可以使得药物有一个基本的形态。常见的口服固体制剂主要是片剂型、胶囊型。第二，药用辅料的选择可以使得制备过程顺利进行。在口服固体制剂的制作过程中加强药用辅料的应用，可以使得药剂的成型更快，比如在口服固体制剂的制作过程中加入助流剂、剂可以有效地改善药物的粉体性质，使固体制剂的生产更加顺利。第三，可以调节有效成分的作用或改善生理要求。在口服固体制剂的生产过程中，加强对辅料的应用，可以使得药剂的速释性、缓释性、肠溶性、生物粘附性等性能得到改善，从而有效地提高药剂的质量。
三、药用辅料的选择
口服固体制剂生产过程中，对药用辅料的选择有一定的原则，确保药剂的安全、稳定是选择药用辅料的一个基本原则，当前我国对于口服固体制剂的药用辅料的研究越来越多，在选择药用辅料的过程中，也得到了以下经验。
（一）无不良影响
药用辅料选择的一个基本原则是对药物没有不良的影响，即不会降低药物的疗效，不会产生任何毒副租用，不会干扰药剂的质量。因此在选择辅料的过程中，应该要选择物理、化学、生物学性质稳定的辅料。
（二） 要对药用辅料的性质进行了解
在选择辅料之前，应该要对辅料的基本性能、质量规格、配置的禁忌等多种参数的了解，对辅料与口服固体制剂之间的相容性、流动性、粘度等指标进行了解，从而能够在口服固体制剂的生产过程中加强对辅料的合理选择和应用，防止由于不当的选择对口服固体制剂的生产带来影响。
（三）对口服固体制剂的制备工艺进行了解，进行合理的辅料选择
在辅料的选择过程中，应该要根据口服固体制剂的生产工艺进行选择，因此需要对口服固体制剂的生产工艺进行了解，从而能够根据具体的生产工艺来选择合适的辅料。当前口服固体制剂的生产过程中，常用的工艺有湿法制粒、直接压片、流化床制粒等，不同的生产工艺中所形成的药物的剂型有所不同，因此要根据具体的药物制造工艺选择辅料，以提高药物的质量。
（四） 根据药物的剂量进行辅料选择
在辅料的选择过程中应该要根据药物的剂量进行选择，满足口服固体制剂成型、有效、稳定的最低用量原则进行辅料的选择和使用，在选择辅料的过程中应该要对用量进行有效地控制，不浪费原料，但是也不能为了节约成本而使得用量不足，可以在确保药效的前提下降低成本。
结语
药剂生产过程中离不开辅料，药用辅料的应用可以有效地提高药剂生产过程中的安全性、稳定性，当前对于药用辅料的研究和应用越来越多，因此加强对药剂生产过程中的药用辅料的选择和应用，可以有效地提高口服固体制剂的生产水平。
参考文献：
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[2] 彭琛.口服固体制剂药用辅料的研究进展[J].现代药物与临床，2014（12）
[关键词]药用辅料；不良反应；安全性
中图分类号：R 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）36-0334-01
药用辅料，顾名思义，是指在生产药品和调配处方的过程中添加的附加剂和赋形剂，其用于药物制剂中，主要目的为了提升其利用度或者减少副作用。因而，药用辅料也可解释为除却活性成分之外，安全性得以保障的一切物质的总称。但是，随着最新研究发现，药用辅料的惰性也只是相对于药剂中主要活性成分的一种说法。一般情况下，患者对于药用辅料均不会出现不良反应，但是临床资料显示，一些药用辅料的确可以引起不良反应，如：苯甲醇致喘息综合征。本文旨在探讨几种常见药用辅料的不良反应及安全性，为临床安全合理用药提供参考，综述如下。
1.苯甲酸钠
苯甲酸钠是制药过程中常用于片剂、糖浆剂、口服溶剂等药物中的一种添加剂，也常用于制作外用制剂。其添加入药物的主要作用为抑菌，但是该物质在进入人体肝脏后，便会代谢为马尿酸，经由尿道排除。由此，目前也有慢性肝病患者服用含有苯甲酸钠成分的药物之后而出现不良反应的报道。另外，也曾有学者表示，苯甲酸钠不仅对于肝脏具有一定的刺激性，对于胃部和肠道同样也会产生不良影响[1]。苯甲酸钠中的苯甲酸和钠盐这两种成分在一定条件下也会发生超敏反应。
2.甜味剂
2.1 乳糖
乳糖常作为一种稀释剂广泛应用于片剂、散剂及胶囊剂中。但是最近的医学研究结果表明，对于乳糖酶缺乏者，服用含有乳糖成分的药剂，可能出现腹涨腹痛腹泻等消化系统症状。对此，我国采取了加强对使用乳糖制剂的审批控制和检验管理等措施。
2.2 阿斯巴甜
阿斯巴甜是常用于含片和咀嚼片的一种甜味剂，但是，经过临床研究发现，阿斯巴甜所产生的副作用多为对人体神经方面产生影响。过敏反应者甚至于会出现一些视幻觉、躁狂综合征，而引发癫痫发作的报道目前较少。
2.3 糖精钠
糖精钠是三种甜味剂中使用年限最为长久的一种，因其甜度大，故而广泛应用于药物制剂、食品生产。糖精钠成分较为稳定，进入人体之后，也不会被人体代谢而吸收，但是，其易与磺胺类药物产生交叉过敏。主要临床表现为瘙痒难耐、并发荨麻疹等，也曾有报道指出，长期服用糖精钠会增加罹患膀胱癌的风险[2]。
3.亚硫酸盐
亚硫酸盐是一种含氧酸盐，主要包含亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等，是一种应用范围较广的抗氧剂。有实验结果证明，将含有亚硫酸盐成分的饲料喂养大白鼠，经过一段时间之后，发现大白鼠基本无生长发育迹象，且随着实验时间的延长，一些大白鼠甚至于出现骨髓萎缩等临床病症[3]。亚硫酸盐对于人体易造成伤害的相关报道也较多，人体如果每天摄入4至6克亚硫酸盐可造成肠胃障碍征。最近的研究结果显示，亚硫酸盐可对染色体及DNA造成一定程度的损伤，但是对于其损伤机制还未能明确。
4.甘露醇
甘露醇是一种广泛应用于药物制剂的赋形剂，甚至可以单独用于临床治疗，对于青光眼等疾病具有良好的疗效。但是，甘露醇同样可引发一些不良反应，如：排尿困难、呼吸困难和并发荨麻疹。曾有案例报道：一男子（罹患哮喘）前往医院治疗白内障，在术前行甘露醇静脉滴注，患者在滴注后几分钟之内便出现明显的不适反应，窒息感强烈，皮肤和粘膜呈青紫色改变，医护人员即行停药后，却无法缓解患者症状。目前，对于甘露醇为何会引发一些不良症状，医学界对此也未有统一定论[4]。一些专家学者认为可能与甘露醇易引起肾小管血压升高存在相关性[5]。
5.结束语
药用辅料中一些通常被我们所认为的惰性物质并非如其以往研究结果所述，不会对患者产生身体危害。实际上，这种惰性仅仅相对于药剂中的活性成分而言，并非意味着其在人体内不会与其它物质发生反应，对人体不会产生损害。现有资料表明，药用辅料中，一些辅料均可引起患者出现不适反应，如上文所例举的苯甲酸钠、阿斯巴甜、糖精钠、甘露醇等物质。这些物质所制成的片剂、胶囊等药物均存在潜在风险，但是，结合目前的医疗技术和医学研究成果来说，这些用药辅料的长期使用是一种必然。为了保障药物使用的安全性，合理使用药用辅料是关键所在。目前，我们国家对于这方面的管理已经出台相关法律法规，如《药用辅料生产质量管理规范》，规范中对于药用辅料的来源和使用标准均有明确限制，以保证药用辅料来源的安全性和合法性。
参考文献
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关键词：中药；缓控释制剂；辅料；研究
中图分类号：R283.6 文献标识码：A
文章编号：1007―2349(2009)12―0064―03
缓控释制剂亦称为长效制剂或延效制剂，是在规定的环境中，通过适当的制剂方法，延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂。缓控释制剂因剂量准确、疗效可靠、使用方便而受到人们的重视，与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点：(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。(2)使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。(3)缓慢释放，增强药物的有效性，药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。(4)增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。
近30年来，化学药的缓控释制剂在设计原理、辅料及成型工艺、药物动力学等方面已有大量的研究，但目前中药因其化学成分的复杂性，尚未见此类制剂上市，但对中药的研究已有所发展。为此，笔者对新型中药缓控释制剂的研究现状及进展、类型、所用辅料和应用前景综述如下。
1 中药缓控释制剂的研究现状
中药缓控释制剂的理论研究起步相对较晚，近年来随着中药基础工作研究的深入，关于中药缓释制剂研究的报道愈来愈多，涉及有效成分、有效部位及中药复方等多个层次。中药特别是一些副作用较强的药物以及活性强、用于慢性病治疗的药物，具有很好的发展前景，适于应用到缓控释制剂，从而减少给药次数，减少副作用，利于长期治疗。重视和加快中药缓控释制剂的研究开发，是临床应用的需要，缓释制剂辅料的选择和运用对于其缓释作用是一个重要的影响因素，也是中药药剂学学科发展的需要。
2 新型缓控释制剂的类型
2.1 胃内滞留型漂浮缓控释制剂 胃内滞留漂浮制剂系根据流体动力平衡(HBs)原理，制成的一种能漂浮于胃液之上的口服缓控释制剂，该剂型主要适用于治疗胃部慢性病，足以胃粘膜吸收为主要，吸收部位的药物。其类型主要有胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊等。近年来国外对漂浮型控释剂已引起重视，因它具有：(1)多剂量给药疗效重现性好；(2)药物在胃肠道表面分布面积广，局部刺激性小；(3)很少受消化巡送食物的影响等特点。
2.2 骨架型缓控释制剂 骨架型缓控释制剂主要是骨架片。骨架片按其使用的骨架材料分为亲水凝胶骨架片、溶饱性骨架片、不溶性骨架片三种类型。在制剂中骨架材料起着阻释剂的作用，药物被包藏在不同的骨架中，以减缓药物的溶出速率和扩散速率而达到缓释效果。丁文斌等以HPMC为骨架材料，制备出持续12h释药的磷酸川芎嗪缓释片，与市售常用片相比，达峰时间延迟，平均滞留时间延长，释药片的缓释效果良好。
2.3 缓控释微球 微球制剂属于微囊化范畴，微囊化技术在药物制剂中已广泛应用，药物通过微囊化制成含药微粒或纳米粒后，除可达到缓释的目的外，还具有靶向作用，相当于定位给药的缓控释制剂。因而被广泛应用于抗肿瘤制剂中。关海珊报道的壳聚糖一绞股蓝皂甙缓释微球，系以交联壳聚糖为载体制备成具有缓释作用、收效率达90％以上的绞股蓝皂苷缓释微球，具有显著降血脂和抗癌的作用。此外，近年备受关注的新型缓控凝胶剂型，具有粘附性、使用舒适、美观、易于清洗，是一种生物粘附制剂，近年来正成为外用制剂的发展方向，它作为中药缓控释制剂主要用作透皮吸收给药。
3 新型中药缓控释制剂的药用辅料
药物的缓、控释剂型能否成功，与多种因素有关，其中辅料的选样很关键。辅料的成分、组成与结构对药物的释放性能有很大的影响，开发新的药用辅料，促进剂型优化，是当前我国药物开发与国际接轨的战略任务之一。加强辅料性质对药物释放特性影响的研究，有利于新的药用辅料的研发，也有利于促进辅料在剂型和制剂研究中的具体应用。常用中药缓控释制剂的辅料有：乙基纤维素(Ec)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、明胶、甲基纤维素、聚乙烯醇等。由于药用辅料在中药制剂中的重要性，所以应具有以下特性：成型性好、用量小、作用强、生理安全性大、无生物活性、化学性质稳定等”近年来，由于对中药缓控释制剂研究的深入，对其新型辅料的研究也有一定的成果，主要有：
3.1 水凝胶 水凝胶是一些高聚物或共聚物吸收大量水分后形成的溶胀交联状态的半固体，可通过共价键、氢键、范得华力、结晶等方式交联，由于水凝胶具有良好的生物相容性，对药物的释放具有缓释、控释作用及可吸水膨润等优点，引起了众多研究者的浓厚兴趣，在中药缓控释制剂领域也逐渐得以研究应用。
3.2 甲壳素及其衍生物 甲壳素及其衍生物是一种十分丰富的自然资源，近年来国际上十分重视对它们的研究和开发应用，由于它们具有可生物降解性和良好的生物相容性、成膜性，以及本身具有一定的疗效等特点，是一种极有潜力的新型药物制剂辅料。它的良好性能决定了它在药物缓释控释领域中具有广阔的应用前景。结合现在的发展状况及存在的问题，预计其未来的发展趋势是：对改性壳聚糖的结构和性能之间关系的研究；对壳聚糖和改性壳聚糖缓释制剂应用于临床的疗效进行考察等。随着研究的深入，各种技术也会得到不断地完善，壳聚糖在制药领域的应用前景将更加广阔。
3.3 聚乳酸类生物降解的聚合物 PLA作为药物载体，其聚合度(Mr)的不同将直接影响药物的释放及作用效果。文献报道，分别用PLA2000和PLA9000(Mr2000，Mr9000)为载体以溶剂挥发法制备了布比卡因聚乳酸微球，分组对实验兔进行脊髓麻醉，结果PLA2000微球达到缓释布比卡因的作用，延长了局部麻醉持续时间；而PLA9000微球由于释放速率低未得到良好的阻断效果。表明PLA随着聚合度(Mr)的增加，其缓释作用增强。Zhou等以两种不同Mr的聚乳酸(Mr9000、Mrl3000)为载体材料制备了雌二醇缓释微囊，体外释药研究表明，Mr对微囊释药影响显著(P
3.4 环糊精及其衍生物 环糊精及其衍生物在改善药物理化性质、改进处方、提高药效等方面具有重要价值，在速释和缓释制剂、控释给药、定位冶药、微粒给药系统、药物微粉化等
方面的发展现状较好，尤其在靶向及微粒给药系统等尖端制剂技术方面的应用越来越广泛。环糊精在药剂学上的应用主要有改善药物的某些性质、增加药物的稳定性、降低药物的毒副作用、增加药物的生物利用度等。
3.5 药用丙烯酸树脂 药用丙烯酸树脂是制药工业中广泛使用的高分子材料，其中以Eudragit聚合物最具代表性，它是一大类药用丙烯酸树脂聚合物的总称，聚合物的不同化学结构和所含官能基团决定了材料的性质和用途。常用于缓控释制剂的有渗透型Eudragit RI、RS、NE和pH依赖型EudragitI、S。渗透型聚合物Eudragit RI，和RS是含亲水性甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯官能团的阳离子型丙烯酸酯共聚物，平均分子量为150 000。两者的不同在于RL的亲水官能团含量为10％，为高渗透性聚合物，Rs的官能团含量为5％，为低渗透性聚合物。NE是非离子型的丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物，平均分子量为800 000。其渗透性介于前二者之间，薄膜的高延展性是NE最突出的特点。pH依赖型聚合物Eudragit L、S是甲基丙烯酸一丙烯酸甲(乙)脂共聚物，平均分子量250 000。
3.5.1 渗透型膜控中药缓控释制剂 缓控释制剂要求有效地控制药物释放，避免药物突释(dose dumping)，确保患者用药的安全性和改进疗效。缓控释制剂药物剂量通常是相同药物速释制剂的3～4倍，甚至更高；Eudragit RL30D、RSaOD和NE30D是目前较常用的渗透膜包衣材料。
3.5.2 pH依赖型中药缓控释制剂 中药复方制剂剂量大，有效成分复杂；大多数中药复方的有效成分尚不清楚，使得中药缓控释制剂的研究很难建立有效的质量控制标准和药动学参数，不能按一般化学药的研究方式和规律进行实验研究，pH依赖型药用丙烯酸树脂Eudragit在中药复方缓控释制剂方面具有独特优势。国内学者利用pH依赖型药用丙烯酸树脂结合人体生理环境pH变化规律对中药复方缓控释制剂进行了探讨。
3.5.3 中药肠溶迟释制剂 肠溶制剂作为缓控释制剂中延迟释放的特例，在现代药物制剂研究中有广泛的应用。肠溶制剂可提高酸敏感型药物的稳定性；减小药物对胃部的刺激；肠道环境的pH变化引起包衣层溶解，使药物在小肠或结肠部位释放，可达到定位释药和提高生物利用度的目的。
4 中药缓控释制剂及药用辅料的研究前景
复方丹参片是最常用的中药制剂之一,具有活血化瘀、理气止痛的功能,用于气滞血瘀所致的胸痹、冠心病心绞痛等症,其制法和制剂用原料在中药制剂中具有较强的代表性,处方中丹参分别采用95%乙醇、50%乙醇和水加热提取,三七、冰片粉碎后以原粉形式入药,其中三七粉可以部分起到赋形剂的作用。用于制备片剂的原料中既有醇提取物,也有水提取物,还有原生药粉。因此,我们选择复方丹参片作为研究对象,以片剂的可压性、硬度、崩解和有效成分的溶出度等为指标,考察一些新辅料在中药片剂中的应用及其对制剂质量的影响,为中药制剂的质量提高进行有益探索。
材料和方法
仪器设备MiniPress-ⅡSF压片机(印度Karnavati公司);TBH300MD硬度仪、ZT502崩解仪(德国Erweka公司);ZRS-8溶出度试验仪(天津大学无线电厂);DHG-9203A型恒温烘箱(上海精宏设备有限公司);Comil-193整粒机(加拿大Quadro公司);BL6100天平(德国Sartrius公司)。Agilent1100高效液相色谱仪,1100型紫外可见检测器。
辅料糊精、淀粉和硬脂酸镁(淮南山河药用辅料有限公司);羧甲基淀粉钠CMS-Na(台湾永日化学工业股份有限公司);交联聚维酮PolyplasdoneXL-10(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠CCMC-Na、进口微晶纤维素MCC[美国国际特品(ISP)公司];国产微晶纤维素MCC(常熟市药用辅料有限公司);微粉硅胶(德国Wacker公司)。
药品丹参酮ⅡA对照品由中国生物药品检定所提供;复方丹参薄膜衣片(上海产);复方丹参糖衣片A(北京产);复方丹参糖衣片B(广州产)。药材的提取和处理取丹参药材饮片,加8倍量乙醇,加热回流提取1.5h,提取液滤过,滤液回收乙醇并浓缩至适量,备用;药渣加50%乙醇,加热回流1.5h,滤液回收乙醇并浓缩至适量,备用;药渣加水煎煮2h,滤液浓缩至适量。合并以上浓缩液,混合均匀,继续减压浓缩至相对密度为1.35~1.39(55℃~60℃)的浸膏,备用。另取三七和冰片分别研成细粉,备用。
不同辅料复方丹参片的制备分别称取处方量的丹参提取浓缩液和三七细粉,分别加入不同的辅料,湿法制粒,干燥。冰片研细,与上述颗粒混匀,压片,即得。
可压性的考察以压片时主压力的大小来进行评价。在片剂的硬度相似时,主压力越小,说明可压性越好;在主压力相近时,片剂的硬度越大,说明可压性越好。主压力可在压片时直接从压片机读出。硬度的测定采用硬度计直接测定,可从硬度计上读出片剂的硬度。
崩解度的测定按照《中国药典(2010年版二部)》附录中的崩解度测定法进行测定。
溶出度的测定复方丹参片中丹参提取物主要含有丹参酚酸类和丹参酮类,三七中主要有效成分为三七皂苷类,冰片中主要含有龙脑和异龙脑。其中三七以生药粉入药,有效成分的溶出较慢;丹参酚酸类为水溶性成份,在溶出介质中会很快溶出,进行溶出度控制的意义不大。故我们选择了丹参中脂溶性的有效成分丹参酮ⅡA为指标,进行不同辅料制备的复方丹参片溶出度的比较。
溶出度测定方法[1]:采用《中国药典(2010年版)》附录中的溶出度测定法第一法进行测定(n=6)。溶出介质采用pH1.2的HCl溶液和0.5%十二烷基硫酸钠水溶液分别模拟制剂在胃和小肠环境中的溶出行为,体积为900mL,温度为(37±0.5)℃,转篮转速为100r/min,并分别与市售糖衣片和薄膜衣片对照。药片放入后开始计时,每隔一段时间定位吸取溶液3mL,用0.45μm微孔滤膜过滤,同时立即向溶出介质中补加同温介质3mL。滤液中加入6mL醋酸乙酯萃取2次,合并萃取液,浓缩至干,加入1mL甲醇溶解,取20μL注入液相色谱仪,按外标法计算得出溶出度。
丹参酮ⅡA的HPLC测定
色谱条件KromasilC18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇-水(73∶27);检测波长:270nm;流速:1mL/min。理论板数按丹参酮ⅡA计算为4000。
线性关系考察精密吸取丹参酮ⅡA对照品约10mg,置于50mL量瓶中,加入甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀。精密吸取适量溶液,加入甲醇依次稀释,制成不同浓度的系列溶液。取上述溶液分别进样20μL,记录色谱图,并以峰面积对进样量进行回归,得到标准曲线方程为A=1.487+695.4W(r=0.9997),丹参酮ⅡA进样量在0.0168~0.4200μg范围内有良好的线性关系。
结果
不同填充剂的比较分别以淀粉、糊精、微晶纤维素等为填充剂制备复方丹参片,处方中丹参提取物占48.3%,三七细粉占4.8%,冰片细粉占0.27%,其余为辅料。不同处方片剂的检测结果见表1。
从试验结果可以看出,以淀粉和糊精作为填充剂时颗粒的可压性较差,达到一定硬度需要较大的压片力,而且片剂崩解所需的时间较长;与进口微晶纤维素比较,以国产微晶纤维素为辅料时,在相同压力下片剂的硬度较差;与淀粉比较,以交联聚维酮为崩解剂可改善片剂的崩解;加入微粉硅胶可以改善以微晶纤维素作填充剂的片剂硬度,这可能是由于加入微粉硅胶改善了微晶纤维素在制湿颗粒后压实性不足的问题[2-3]。
不同崩解剂的比较以进口微晶纤维素作为填充剂,分别选择交联聚维酮(PolyplasdoneXL-10)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)等作为崩解剂,制备复方丹参片(表2)。从试验结果可知,以10%的交联聚维酮为崩解剂时的效果最好,崩解时间较短且硬度较好。
微粉硅胶用量的影响微粉硅胶是一种良好的助流剂,其亲水性能强,可加速片剂的崩解,有利于药物的吸收,同时也可改善微晶纤维素的性能。丹参浸膏由于含有较多脂溶性成分,质地黏软,难以混合均匀,加入适量微粉硅胶可有效改善黏度和分散性。所以,以微晶纤维素为填充剂、交联聚维酮为崩解剂,对复方丹参片中微粉硅胶的用量进行考察(表3)。
结果显示,不同微粉硅胶用量对片剂性质的影响不显著,2%即可达到要求。
新辅料复方丹参片的制备处方根据以上试验结果确定新的复方丹参片中辅料含量为:微晶纤维素34.65%,交联聚维酮10%,微粉硅胶2%。
制法为进一步加速片剂的崩解,并避免冰片的挥发,采用将交联聚维酮内外加法,即将含有三七细粉、微晶纤维素、部分的交联聚维酮、微粉硅胶与丹参提取物混合均匀,制粒;冰片加适量无水乙醇溶解后,用剩余的交联聚维酮吸附,与其余干颗粒混匀,加硬脂酸镁,压片。
片剂性质检查取自制复方丹参片与市售复方丹参薄膜衣片、糖衣片进行硬度和崩解时间的检测(表4)。
溶出度测定的转速选择考察了不同转速50、75和100r/min对自制复方丹参片溶出结果的影响(表5)。结果显示,不同转速对自制复方丹参片溶出结果的没有显著影响(P>0.05),故选择转篮法常用的100r/min作为实验转速。
及新辅料复方丹参片中丹参酮ⅡA的溶出度测定结果见表6。实验发现,普通的复方丹参薄膜衣片在投入两种溶出介质30min后基本完全溶散,2h左右溶出达到平衡。按威布尔分布模型计算溶出参数:以pH1.2HCl为溶出介质时,T50为66.4min,Td为84.1min,m为1.6;以5%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质时,T50为53.8min,Td为73.4min,m为1.2。自制复方丹参片投入到溶出介质后,在不到1min即全部崩解分散。按威布尔分布模型计算溶出参数:以pH1.2HCl为溶出介质时,T50为22.1min,Td为28.0min,m为1.5;以5%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质时,T50为19.1min,Td为24.6min,m为1.4。
讨论
由于中药制剂普遍存在因崩解溶出缓慢而导致起效较慢的缺点,目前,采用新的辅料和工艺技术制备出崩解较快的剂型,如分散片、泡腾片、口崩片等,可以显著提高崩解和溶出速度,方便患者服用[4-5]。本实也证明,采用新的辅料后,糖衣片或薄膜衣片的崩解时间可由>20min缩短至<1min;有效成分的溶出速率加快,在人工胃液中,薄膜衣片中丹参酮ⅡA溶出的T50由66.4min变为22.1min;在0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中,该值由53.8min变为19.1min。因此,新辅料在传统中药制剂上的应用对加快中药制剂的起效时间和提高疗效必将起到很大的推动作用。
本文对制剂体外溶出度的考察选用了pH1.2HCl溶液和0.5%十二烷基硫酸钠水溶液2种溶出介质,分别模拟制剂在胃和小肠环境中的溶出行为。考虑到丹参酮ⅡA为脂溶性成分,在纯水中的溶解度较低,故在水中加入了0.5%的十二烷基硫酸钠,以保证漏槽状态。
在进行溶出试验时,我们发现丹参酮ⅡA似乎不能从应用新辅料制备的复方丹参片中完全溶出。为进一步分析原因,将搅拌2h的溶出介质取出,过滤,取沉淀,加入甲醇超声提取后进样测定,发现部分丹参酮ⅡA被吸附在沉淀中。这可能是由于处方中的微粉硅胶具有较强的吸附作用而引起的,具体原因仍待进一步实验验证。研究表明,空气、水分等都可能对丹参酮ⅡA的降解产生较大的影响[6],这可能也是累计溶出度不能达到100%的原因之一。
[关键词] 葛根素;丙二醇;药物制剂;辅料;安全评价;质量标准
[中图分类号] R944.9[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)05(a)-047-02
The importance of pharmaceutical excipients according to the abnormal toxicity of Puerarin
ZHOU Yongbiao, PAN Weisong
(Institute for Drug Control of Guangzhou, Guangzhou 510160, China)
[Abstract] Objective: To study the reasons of Puerarin Injection occuring toxicity. Methods: According to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition, Appendix Ⅺ C test for abnormal toxicity, in accordance with tail intravenous injection test, parallel detect different manufacturers and dosage forms of Puerarin Injection and different concentrations of propylene glycol solution toxicity. Results: Puerarin Injection of toxic reactions and the amount of propylene glycol contained in them showed positive correlation. Conclusion: Propylene glycol has great influence on Puerarin Injection toxicity. Improving preparation process, strengthening the supervision and management of pharmaceutical excipients are very necessary.
[Key words] Puerarin; Propylene glycol; Pharmaceutical preparation; Excipients; Safety evaluation; Quality standard
传统上认为辅料应是非活性的,所以出现药物不良反应时,人们往往归之于活性成分。事实上,辅料并非惰性,药用辅料所引发的药物不良反应屡见报道[1]。葛根素是一有效的β-肾上腺受体阻滞剂。临床验证有肯定的抗急性心肌梗死,抗高肾素型高血压、抗心律失常疗效。葛根素注射液临床使用较为广泛,主要用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。传统医学认为葛根无毒。已有报道小鼠的静脉注射葛根素的LD50为738.1 mg/kg,95%的可信限为604.0～901.8 mg/kg[2-3]。
目前国内生产的葛根素注射液在生产工艺中通常系以50%丙二醇作为增溶剂。丙二醇(1,2-二羟丙烷,propylene glycol,1,2-dihydroxy propan)广泛用于制药、食品和化妆品工业中,在药品中常用作增溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂等。人体对于丙二醇的安全范围并无明确界定,丙二醇对小鼠静脉注射的LD50为66 301 mg/kg[4]。笔者在进行注射剂标准提高的研究中,发现葛根素注射剂的毒性反应与丙二醇的含量存在相关性。为了证实丙二醇的含量影响葛根素注射剂的毒性反应,特进行了如下实验研究。
1 仪器与试药
1,2-丙二醇[批号:20060901-1,分析纯,密度(g/ml,20℃):1.036~1.039,广州化学试剂厂];灭菌注射用水(批号:0701090202,广东神州制药有限公司);氯化钠注射液(批号:D061224,湖南科伦制药有限公司);葛根素注射液(规格:2 ml∶100 mg,内含50%丙二醇);注射用葛根素(规格:0.2 g/瓶,冻干粉针,辅料主要是甘露醇、碳酸氢钠);葛根素氯化钠注射液(规格:250 ml,内含葛根素0.4 g与氯化钠2.25 g);葛根素葡萄糖注射液(规格:250 ml,内含葛根素0.3 g与葡萄糖12.5 g);SPF级KM小鼠(体重:18～20 g,雌雄兼用,广东省医学实验动物中心,实验动物许可证号:2007A012)。
2 方法与结果
2.1 方法
2.1.1 葛根素注射制剂的异常毒性
参照《中国药典》2005年版附录Ⅺ C异常毒性检查法,按照尾静脉注射给药法试验。葛根素注射液分别用氯化钠注射液配制成50.0、40.0、20.0 mg/ml的系列溶液,分别给药;注射用葛根素分别用氯化钠注射液配制成55.6、50.0、40.0 mg/ml的系列溶液,分别给药;葛根素氯化钠注射液和葛根素葡萄糖注射液分别以制剂原液(50.0 mg/ml)给药。
2.1.2 丙二醇的异常毒性
2.1.2.1 50%丙二醇溶液的配制取50 ml丙二醇加灭菌注射用水到100 ml,置200 ml三角烧瓶中,摇匀,121℃加压30 min后,放凉,备用。
2.1.2.2 20%丙二醇溶液的配制取上述50%丙二醇溶液2.0 ml,加氯化钠注射液到5.0 ml,置5 ml量瓶中,摇匀,121℃加压30 min后,放凉,备用。
2.1.2.3 异常毒性检查取上述两种溶液参照《中国药典》2005年版,附录Ⅺ C异常毒性检查法,分别给药,给药容量分别为1.00、0.50、0.30、0.25、0.20 ml。同时将葛根素注射液分别以氯化钠注射液配制成为50 mg/ml和20 mg/ml的溶液作为对照试验组,进行平行给药试验。
2.2 结果
本次试验分别对国内9个厂家两种剂型3种规格共17批样品进行考察,结果见表1、2。
由表1、2可知,不同剂型的葛根素制剂毒性反应情况为葛根素注射液>注射用葛根素>葛根素氯化钠注射液和葛根素葡萄糖注射液;50%丙二醇>20%丙二醇。而动物毒性反应表现与丙二醇毒性反应基本相同。当稀释药物浓度即降低药物中丙二醇的含量时,药物的毒性反应随之减轻,而无加丙二醇作助溶剂的其中3种剂型动物异常毒性无反应或较轻。以上结果表明葛根素注射液的毒性反应与其中丙二醇的含量呈正相关。
3 讨论
有文献报道,WHO根据代谢和毒理试验数据,将丙二醇的日摄取量定为每千克体重25 mg;丙二醇大量摄取会引起中枢神经不良反应[4-6]。因此,注射剂的异常毒性和加入辅料的量有相当密切的关系,临床使用中根据实际情况选用不同的剂型进行治疗,这也是一种减少临床出现不良反应的手段之一。
注射剂的毒性和辅料的关系很大。药用辅料是药品的一个重要组分,其质量优劣直接影响到药品的质量及使用。亮菌甲素的二甘醇事件,国家食品药品监督管理局认定聚山梨酯-80为导致临床鱼腥草注射液发生过敏反应的致敏原,临床上静脉注射含吐温-80的注射液,如依托泊苷注射液和多西紫杉醇注射液,常发生急性超敏反应。这些事件都提示注射剂中一部分的不良反应是由辅料所导致的。我国专家已经越来越意识到辅料对于保障临床用药安全有效的重要性[7-12]。
美国目前药剂辅料已达1 000种以上,共分40多类。其中《美国药典》1980年收载的法定药剂辅料为260种;1988年版则增加为330种;1900年版再增加为345种。我国目前药用辅料标准数量少,标准项目不齐全,许多常用辅料没有药用标准,严重影响了辅料的管理和使用。我国己经制订并公布的药用辅料标准占所使用的药用辅料总数的比例还不到30%,远远不能满足实际需求。
目前,世界制剂辅料发展更为迅速,新辅料不断问世。近十年来,开发的新辅料已达300多种,其中新剂型、新系统及其他制剂用辅料就达100多种。不但品种大幅度增加,而且型号多、规格全。如丙烯酸树脂有数十个不同规格、型号的产品,卡波姆有5个产品,聚乙二醇有23个不同规格和型号。因此对辅料要进行风险评估、辅料和活性成分的相互作用的评估,建立药用辅料的标准,关注辅料可能的不良反应,已经成为保障临床用药安全有效的重要部分。
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关键词：药用辅料 安全隐患 生产质量管理
中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2013）04（b）-0193-01
药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是指除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分[1]。我国历来对药物制剂的生产质量有着高度重视，相关部门也颁布了针对性的法律法规，这在一定程度上为药物制剂领域的健康发展起到积极的推动作用。然而，在药用辅料的生产质量管理中，其相关的法律较不健全，生产质量管理中也存在着诸多问题。
1 目前药用辅料管理中存在的问题
目前药用辅料管理中存在的问题主要包括以下几个方面。
第一，没有健全的法律体制。虽然社会各界对药物制剂领域的重视程度相对较高，然而对药用辅料的生产以及管理的关注却相对较为薄弱。在我国法律体系当中，缺少对药用辅料管理的针对性法律法规。
第二，没有完善的管理体系。对于药品监督部门而言，其对药物制剂的生产环节、管理过程以及流动过程都有针对性的管理体系，而对于药用辅料的管理却相对较为薄弱。现阶段，在市场中所流通的药用辅料种类繁多，其质量管理标准差异相对较大，部分药用辅料甚至没有经过相关部门的检测与批准，导致药用辅料市场较为混乱。
第三，对药用辅料原料的供应以及生产环节的管理力度不足。相对而言，在药用辅料的生产环节中，其存在的风险相对较大，其管理难度也相对较大。目前，国内从事生产药用辅料的企业数量相对较多，其所涉及的领域也相对较多，其中包括食品生产领域、药物制剂生产领域、化工生产领域等。在众多的企业当中，拥有国家许可颁发批文的生产企业数量不多，内部生产质量管理水平参差不齐，管理层次停留在化工操作而没有药品规范操作的企业占的份额较多。因而这就对药用辅料的生产质量埋下较为严重的隐患。
第四，核心技术缺乏；产业水平落后；生产规模小；集聚度差；品种少；规格划分不精细；质量欠稳定，服务不到位。各地区不同企业药用辅料的生产质量管理标准不统一，产品成本差距较大，各自竞向压价争夺客户，不仅扰乱了正常的市场秩序，而且还给药品质量带来了严重的安全隐患。
第五，没有严格的认证标准。目前，国内对药物制剂企业的生产资质建立并实施了严格的认证标准，然而对药用辅料的认证标准相对较为缺乏。相对而言，我国的药用辅料种类较少，其相应的标准也随之缺乏；同时，对于现存的认证标准而言，其针对性以及适用性相对较差，其原因在于该标准的制定没有建立在药用辅料的生产实际之上。
2 优化药用辅料管理的建议
根据上述对目前药用辅料管理中存在问题的分析，结合笔者自身的实践经验，对如何优化药用辅料的管理提出如下几点建议：
第一，药品因品种、剂型以及给药途径等不同，其风险程度各异，所用辅料风险程度也相应不同，所以根据药品的风险大小，对所使用的辅料进行分类管理是合理的。实施药用辅料分类管理，即对新的药用辅料和安全风险较高的如用于注射液的药用辅料实行许可管理，对其他如用于口服制剂中的辅料实行备案管理，这样分类有利于管理的规范性。药物制剂企业必须加强对药用辅料生产企业的审计，国内目前的审计都是企业自己开展的，可以借鉴欧美等发达国家的经验，将审计变为独立的第三方审计，以保证审计质量，如果独立第三方在审计过程中弄虚作假，就要承担相应的法律责任。
第二，对药用辅料的生产严格按国家食品药品监督管理局2006年3月23日颁布的《药用辅料生产质量管理规范》进行管理，使药用辅料的管理规范有序。具体需进行以下工作：（1）对药用辅料的生产原辅材料来源进行严格的把关控制，对原辅材料进行分类，对产品质量影响较大的原辅料在采购时必须由质量管理部门牵头会同相关部门到现场对供应商的资质、生产设施、管理进行审计，并建立供应商档案。（2）尽快建立药用辅料功能性指标的检测标准，使得药用辅料市场拥有统一的标准管理体系，规范药用辅料市场的秩序，也便于监管部门监管时统一标准，具有可操作性。然而，对药用辅料市场制定并实施统一的标准是一项艰辛的工作，且需要不仅掌握药用辅料的物理、化学性质，而且还要深入细致地熟悉该辅料在不同制剂中的用途，并对现今的药用辅料的质量标准进行深入细致的推敲，了解其特点以及规律，从而能够制定出具有针对性的管理办法。同时，在从事这一工作时可借鉴国外成功的经验，并根据国内药用辅料与国外辅料在标准质量如功能性指标上存在着的差距这一实际情况进行工艺上的研究，满足国内药物制剂企业对高质量药用辅料的需求。
第三，同一种药用辅料由于物理性质上的差异在药物制剂中可能有不同的用途，用不同的生产工艺将同一种药用辅料制成不同规格的物质以满足制剂的不同用途，这一工作在国外药用辅料专业生产企业早已进行了，如ISP、JRS公司的微晶纤维素根据粒径、干燥失重、松密度、聚合度的不同分成了10种规格，每一种规格在药物制剂中都有其特定的用途，这样不仅使制剂企业能方便地选择辅料，也为制剂的质量提高奠定了基础，值得国内企业效仿。
第四，国家对药物制剂企业全面实行GMP管理已有多年，淘汰了一批管理不到位的制药企业，对于药用辅料而言，国家在今年也已出台了22种按注册许可管理的高风险辅料的目录，但加快药用辅料分类管理工作的进程，尽快出台其余辅料品种分类归属目录的管理已是当务之急，这样可以增强优秀药用辅料生产企业之间的竞争，从而能够为药用辅料的生产质量提供有力的保障。
3 结语
总之，优化国内药用辅料的生产质量管理是一个系统工程，注册与备案分类管理将是药用辅料发展的必然趋势。《药用辅料生产质量管理规范》于今年2月1日起正式实施意味着药用辅料开始走上了正常的发展轨道，《规范》的出台必将对规范辅料企业行为、防范药品质量安全事故的发生起到积极的作用。只要我们建立起“辅料战略思维”，对药用辅料的认识提高到一个新的境界，创新药用辅料发展新思路，中国的药用辅料行业就一定会出现一个崭新的局面。
参考文献
关键词：药用辅料；审评审批；分类管理
中图分类号：F2文献标识码：A文章编号：1672-3198（2013）07-0035-03
根据《药品管理法》的规定，药用辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。近年来，一方面制剂工艺不断发展、药品质量要求日渐提高，另一方面我国药用辅料引起的药品不良事件频频曝光，我国政府相关监管部门对辅料的质量安全的关注程度不断加深。
虽然药用辅料并非药物的活性成分，但我国法律要求“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”。作为药品组成殊而又不可或缺的部分，药用辅料的审评审批制度意义重大，同时又有着区别于药品审批制度的独特性。
1我国药用辅料注册审批制度发展进程
2004年6月，国务院《对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》，保留了SFDA及省级食品药品监管部门对药用辅料的注册审批权限。2005年6月，SFDA了《药用辅料注册申报资料要求》，旨在规范药用辅料的注册审批，并提出了分级注册、分类管理的理念。同年9月，《药用辅料管理办法》向社会公开征求意见，但一直没有正式。随后，为进一步加强对药用原辅材料的监管，2010年9月，SFDA就《药用原辅材料备案管理规定》征求意见，提出了对药用辅料进行备案的管理模式，表明药用辅料分类管理的思想正逐步完善起来。铬超标药用胶囊事件发生后，SFDA于2012年8月1日了《加强药用辅料监督管理的有关规定》，进一步明确对药用辅料分类监管的模式。分类管理是结合我国辅料产业发展、市场环境、监管资源、企业诚信度等多方因素而提出的辅料管理模式，符合目前我国辅料行业发展现状且具有一定的创新意义，但如何进行操作成为了监管部门面对的新的难题。对于药用辅料的审评审批，欧美等发达国家建立了类似分类管理的制度，对我国有一定的借鉴意义。
2欧美药用辅料的审评审批制度概述
2.1欧盟药用辅料的定义
欧盟2001/83/EC法令规定，药用辅料是药品中除活性成分和包装材料以外的其他组分。与这一条款一致的是欧盟药品管理局人用药品委员会（CHMP）指南——《药品注册上市许可申请材料中的辅料》（CHMP/QWP/39695/2006）中对辅料的定义：药用辅料是药物剂型中除活性物质以外的其他组分。
2.1.1欧盟药用辅料的审评审批机制
对于新药用辅料，欧盟没有单独的审批途径，因为辅料只有用于药物制剂时才能发挥相应作用，被称为辅料，而其自身的安全性以及对药物制剂的影响，可以在审批药物制剂时一并评价，不需要单独审批。
除了新药用辅料的制剂审批外，欧盟对已有药典标准的药用辅料实行CEP认证的方式。CEP认证等同于COS认证，即欧洲药典适应性证书（Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmaceutical），由欧盟药品质量指导委员会（EDQM）进行认证。欧盟药品质量指导委员会（EDQM）是欧盟委员会的一部分，负责欧洲药典，包括欧洲药典部（European Pharmacopeia Department）、实验部（The Laboratory Department）、原料药认证部（Certification Division）三个部门，其中原料药认证部负责CEP认证，同时负责生产企业的现存检查、后续跟进以及与其他监管机构的沟通。
2.1.2欧盟已有药典标准药用辅料的备案制度——CEP认证
CEP认证程序适用于欧盟药典委员会收载于药典（总则及个论）的物质，其中包括合成、提取或发酵获得的有机或无机的活性原料药或辅料）。CEP分为两种类型，一种针对已被欧洲药典专论收录的产品，另一种是针对存在TSE风险的产品（包括未收录于欧洲药典的产品）。生产商或者供应商可以申请上述任意一种证书或者二者同时申请。
CEP的认证独立于药品的上市申报，评估组织由认证秘书处（certification secretariat）、技术顾问委员会（TAB，technology advisory broad）、评审员（assessors）、证书管理委员会（certification steering committee）四部分组成。完成CEP的申请及审核需大概5个月的时间，具体流程如图1所示。
2.1.3授予CEP证书的目的
药用辅料制造商提供的CEP，可用于证明其产品是否符合欧洲药典专论的质量要求。CEP表明完全执行欧洲药典的标准，就能够控制该生产工艺路线中可能引入的所有杂质和污染物。如果拟上市的药品中使用的药用辅料已获得了CEP，则上市许可申请（MAA）可直接使用该证书，而不再对药用辅料的质量进行评价。辅料生产企业在申请文件中必须附加两封承诺信，一封信承诺其申报的药用辅料是按照国际GMP规范（ICH Q7A）进行生产的，另一封信承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查。当产品信息发送变更时，企业须通知认证秘书处再次评审。根据变更对于产品质量、安全性和有效性的影响程度，分为通知、微小变更和重大变更。CEP每五年更新一次，若欧盟药典专论、法律法规或科学认识发生了变化，则须重新进行认证。不能满足上述条件或现场检查发现重大缺陷时，认证秘书处可暂停CEP。
由于CEP是将证书颁发给药用辅料的生产企业，因此企业在申请过程中主动性强，同时会自觉保证产品质量，从源头上保证了药用辅料甚至药品的质量安全。另外，CEP申请一旦通过，该药用辅料即可用于欧洲药典委员会三十一个成员国内所有药品制剂企业的制剂生产，而无需在药物制剂上市许可的申请时重新审评，既为生产企业节省了时间和精力，也为监管部门节约了行政成本。这与目前药品监管中提倡的“企业是第一责任人”的理念一致。
2.2美国药用辅料审批制度
2.2.1美国药用辅料的定义
根据美国《药用辅料非临床安全性评价研究指南》的规定，药用辅料是指白蛋白、氨基酸、糖等用于药品和生物制品的大分子物质，且不包括工艺工程中引入的或与产品相关的杂质或污染物。而新辅料是指添加在治疗和诊断产品中的非活性成分：（1）相应剂量下无药物作用；（2）在现有的安全性数据下无法完全控制其质量。21 CFR 210.3（b）中的定义则更为简洁，药用辅料即药品中除活性成分外的非活性组分。
2.2.2美国药用辅料的上市授权机制
作为药品唯一的审批机构，FDA并不直接审批药用辅料。对于新药用辅料，美国与欧盟相似，不进行单独的审批，而是作为药品的一部分、在药品申报时一并进行关联性审批。NDA报告中须包含可证明其中新药用辅料安全性和功效的数据。而对于已使用的药用辅料（收录于ⅡD）或符合美国药典标准的辅料，美国的监管方式较欧盟则更为简单，FDA通常不再进行审评。由于很多辅料也用于食品，所以食品的某些标准也可支持辅料的安全性，如GRAS和FAP。
2.2.3美国的药用辅料备案制度——DMF
根据美国《药物主文件指南》的规定，美国的药物主文件分为五类，其中第四类即针对赋形剂、着色剂、香料、香精或制备这些物质所需的原料。应通过每一种药用辅料的生产方法、放行标准、检测方法对它们加以区分。通常，官方药典、FDA条例对着色剂（21 CFR 第70-82条）、直接食品添加剂（21 CFR 第170-173条）、间接食品添加剂（21 CFR 第174-178条）、食用物质（21 CFR 第181-186条）的规定，可被用于检测标准和安全性的资料。
DMF申报并非强制性的，但获得DMF序号的药用辅料信息会公布在FDA的网站上，有助于产品的推广，因此，大多数企业都主动进行了DMF的申请。FDA并不对药用辅料进行专门的审批，对于提交的DMF申请资料也仅作格式和内容的最基本行政审查，审查合格即发给DMF序号，而其中的技术性内容，仅在药品的IND、NDA、ANDA和出口申请中提及时一并审查。DMF申请及药用辅料关联性审批的具体流程如图2。
DMF申请提交即行政审批的程序虽较为简单，但并不是一劳永逸的。根据《药物主文件指南》的要求，当DMF的内容发生变化时，持有者应提前通知在药品注册资料中提及该DMF的申请人，以便申请人及时更改药品注册资料的信息。同时，持有者应向FDA提及申请，将变化涉及的日期、数量、章节、页码等信息进行更正。即使无内容变化，DMF持有者也应每年定期提交一份当前DMF主要内容有效的声明，否则将可能造成DMF的停用或被FDA宣告无效。
3讨论与建议
3.1明确实行注册及备案管理的药用辅料类别的划分
经研究可知，欧美对于实施不同监管方式的辅料类别均有明确划分。对于新药用辅料，我国已有定义，《药用辅料注册申报资料要求》中规定其为“在中国首次生产并应用的辅料”，而《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》则规定：“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分，需要注意的是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，如增强药用成分的吸收或控制释放，但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用；（2）根据现有的安全性数据，尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险，这与FDA对新辅料的定义近似。可见，我国对新药用辅料尚无统一的定义，因此，建议首先明确定义。
而对于《加强药用辅料监督管理的有关规定》中规定的安全风险较高的药用辅料和其他药用辅料，则需加以区分。对于药用辅料的安全风险如何评价，目前已有一些相关研究提出了按给药途径、药物剂型、来源等方法进行分类，例如认为注射剂安全风险较高，口服制剂安全风险较低，但这种机械的分类方式存在一些不可忽视的漏洞。促吸收剂既是一个例子，口服药物的吸收促进剂存在肠毒性，这主要与此类辅料引起细胞膜磷脂层结构混乱、膜流动性增强及上皮细胞间紧密连接的暂时疏松有关，通过细胞内和细胞旁途径造成局部或全身毒性。针对上述情况，建议采取更为灵活的方式确定辅料的安全风险。可成立专家组，其中包括来自辅料生产企业、科研院所、政府相关部门的专家，确定高风险辅料的类别，例如：动物来源、纯植物来源、本身毒性较大、滴眼剂用、注射用等。然后根据当前监管需求以及专家使用经验，从现有药用辅料中选取一定数量列入对应类别下，汇成高风险辅料目录。该目录为原则性动态目录，不求一次性穷尽，而是定期更新，增加高风险品种，并剔除风险下降不需再进行注册的品种。
3.2尽快建立适应我国国情的药用辅料备案管理相关制度
经研究可知，欧美只对新药用辅料进行关联性审批，而对于大多数辅料均依靠类似备案的CEP或DMF制度进行监管。对于药用辅料的备案管理，我国虽于2010年了《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿），但并未实施。2012年，《加强药用辅料监督管理的有关规定》出台，规定除新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料以外，其他辅料报所在省局备案。因此，我国急需建立完善备案管理的相关规定。
目前，我国药用辅料市场呈现小、散、乱、差的特点，企业的自觉性较差。备案管理对于企业自身的要求较高，审批周期较短，而我国一直对药用辅料实行注册管理，主要依靠政府部门对辅料质量进行把关，审批周期较长，若盲目照搬欧美的备案管理制度，也许会导致辅料质量的进一步恶化。故应在学习先进经验的基础上，兼顾我国国情，确定折中的审批周期，同时对申请备案时提交的资料内容、详实程度、资料审核的方式等加以控制，既节省监管成本，提高企业的自觉性、主动性，又能保证辅料注册管理向备案管理的平稳过渡。
参考文献
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[4]Guidelines For Drug Master File[EB/OL].http：//www.fda.gov/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm122886.htm.
药用辅料是除了主药以外，加入药品中的一切药用物料的总称。
药辅网主要承建单位，尔康制药（300267.SZ）董事长帅放文表示，药辅网有望在今年8月底正式上线，采取“京东+阿里”二合一模式，不仅试图成为药辅行业资讯门户，实现在线交易，还将承接全国药用辅料药用原辅材料登记备案（DMF）数据库功能，未来可能单独上市。
药辅“沃尔玛”的电商计划
从架构来看，药辅网由全国医药市场协会药用辅料技术推广专业委员会（CPEC）负责，尔康制药牵头、全行业参与的方式搭建，以全产业链整合为核心，覆盖质量、标准、采购、生产、研发、流通和销售各环节。
CPEC会长宋民宪坦言，承建网站意味着前期的资金投入和后期的运营费用，在简政放权的大趋势下，采取社会合作的模式来运作，“成本更低，效率也更高。”
尔康制药是我国最大的药用辅料生产企业，2014年实现营业收入13.70亿元，净利润2.88亿元，在全国近4000家成品药企业中，其客户数量超过3000家，业界称之为药辅“沃尔玛”。2013年，尔康制药被国家科学技术部确定为“国家药用辅料工程技术研究中心”依托单位。
帅放文介绍，尔康制药原计划初始投资1亿元建设公司的网上交易平台，“现在这种模式下，药辅网就不仅仅是尔康制药的平台，而是要成为药用辅料的全国易平台”。
尔康制药负责研发的副总经理王向峰称，在线交易是药辅网最重要的一个功能，“我们希望整合行业资源，打造药辅生态圈，为药用辅料的生产企业、下游药企、经营企业提供一站式在线采购服务”。
帅放文表示，尔康制药的绝大部分品种都将上线药辅网，实现线上线下渠道业务的融合和相互提升，但目前仍难以预测今后将有多少家企业在药辅网开设旗舰店，交易量暂时也难以预估。
对此，宋民宪认为，药用辅料并非大众消费品，其交易模式与京东、淘宝等差异很大，适合药辅行业的付款周期、采购数量、议价方式等是药辅网今后要解决的问题，“我们希望全国主要的药用辅料企业都成为药辅网的会员，优化药品原辅料供给，形成系统溯源机制，协助政府监管，推动药辅行业产业升级。”
物流配送系统是互联网电商的双翼之一。帅放文介绍，药辅网将采取尔康制药自建物流与第三方物流相结合的方式，“药用辅料的仓储与配送要求都比较高，一般的快递企业满足不了，更多地要靠我们自己的力量。”按照规划，尔康制药将在现有的15个配送及仓储网点基础上，再增加5至10个配送及仓储网点，远期目标是做到“8小时派送”。
尔康制药拟复制阿里健康模式
现在，只要用“阿里健康”App扫描一下药品包装上的药品电子监管码，任何人都可以查询到药品成分、功效、禁忌、流通过程、出厂日期等所有信息。这被马云称为互联网时代的药品安全计划。
2014年，阿里巴巴入主中信21世纪（后改名阿里健康）后，也将原本由中信21世纪承担系统开发建设和运营的“药品电子监管网”数据库承接下来。该数据库由原国家药监局于2006年开始建立，存储着千亿级的药品生产、流通数据，未入网及未使用药品电子监管码统一标识的品种都不得参与基本药物招标采购。
帅放文试图通过药辅网在药用辅料领域复制这一模式。按国家药典委的计划，药辅网或将成为全国药用辅料DMF备案数据库的系统开发与运营平台。这也意味着药辅行业监管模式的大转折。
国家药典委业务综合处副处长洪小栩告诉《中国经济周刊》记者，今后，中国的药辅管理制度将从现行的“单独审批制度+与制剂关联审批”向“DMF管理+关联审评”转变，其基础则是药用辅料DMF备案数据库，为各级药监部门对药用辅料实施监管提供全面的信息保障。
DMF是美国和不少发达国家采取的一种旨在加强药品生产、质量及监管的管理模式，由药辅企业自愿提交备案信息，监管部门在药品制剂注册时一并进行涉及药用辅料的关联审评。
洪小栩介绍，药用辅料DMF备案数据库将涵盖药用辅料生产和使用厂家的基本信息，包括辅料供应商相关资质、执行标准、产品规格、质量控制、过程监控、生产管理、生产认证以及药用辅料关联审批所需要的有关质量和安全性研究数据等相关信息，“既要有效保护生产商关于产品的知识产权，又要确保足够的产品信息得到审核，支持药品的申报”。
宋民宪指出，今后，作为会员获得授权后，只要登录药辅网，就可以查询包括药用辅料一般特性、安全性、毒理、制剂配伍、相容性、功能性等，以及最终的药用辅料批准使用的剂型、给药途径、使用剂量、配方等信息。“这就能够实现药用辅料的溯源机制，通过系统方便快捷对药品原辅料批次、销售情况等信息的跟踪溯源，达到监管目的。”宋民宪说。
药辅网有可能单独上市
近年来，药用辅料的重视度逐渐提高。我国已上市的药用辅料总数为500多种，其中为大众所熟知的辅料如明胶、蔗糖、淀粉、薄膜包衣粉、乳糖等品种都是用量排名前十的品种。
药用辅料影响药效、安全性和稳定性。在药品中，主药成分只有5%，其余95%都是药用辅料。“这个比例就像一杯茶，主药是茶叶，辅料就是水，好水才能泡出好茶。”帅放文解释道。
然而，在巨大的药品行业中，药用辅料仅占不到3%的市场份额，且极为分散。宋民宪称，全国数千家企业生产药用辅料，其中大部分企业是化工或者食品企业，真正以药用辅料为主业的企业只有不到50家，存在不少安全隐患。
国家药典委员会秘书长张伟表示，10年来，中国药用辅料行业总量和规范化水平大幅提升。2013年，药辅企业被要求必须按GMP标准进行管理。辅料标准制修订科研课题经费投入2010年仅200万元，2013年和2014年则分别达到1920万元、1400万元。国家药典委员会6月10日颁布的2015版《中国药典》显示，药用辅料单独成册，品种由2005年的76个增加到270个，涵盖超过一半的药用辅料品种。
有别于阿里健康运营的药品电子监管网，药用辅料DMF制度的特点是非强制性，辅料生产商自愿向药品监管部门提供生产、工艺、成本等机密信息。
尽管如此，帅放文指出，DMF制度一旦推出，制药企业会倾向于选择已备案、可溯源的高质量药辅品种，而未备案的品种则难以进入大药企的采购系统，“这是必然趋势，DMF提高了行业准入门槛。”
此外，类似于阿里健康的大数据开发，帅放文亦表示，DMF数据库中的药用辅料质量检定信息、安全信息、诚信档案信息等都具有极强的开发潜质，“行业已经意识到DMF的重大作用，药辅网做大以后会是个很好的平台，有可能单独上市。”
【关键词】中药；药用辅料；炮制；制剂
《中国药典》2010年版药用辅料标准在前版的基础上进行了较大的增修，包括国内已生产的常用品种和一些新型辅料［1］。通常认为，辅料的作用主要有：在药物制剂制备过程中有利于成品的加工，有助于从外观上鉴别药物制剂，提高药物制剂的稳定性，改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性［2］。近年来，现代中药辅料研究在传统中医药组方和配伍理论下应运而生。中药用辅料是中药饮片、中药制剂中经过合理安全的评价所使用的物质，包括中药炮制辅料和中药制剂辅料，后者又可分为中药制剂过程辅料和中成药辅料。中药辅料有其特殊性，符合中药特点的药用辅料的研究成为目前的焦点。
1中药炮制辅料
中药炮制辅料是指具有辅助作用的附加物料，它对主药可起协调作用，或增强疗效，或降低毒性，或减轻副作用，或影响主药的理化性质。分液体辅料和固体辅料。液体辅料：生姜汁、酒、米醋、食盐水、黑豆汁、甘草汁、胆汁、蜂蜜、麻油、米泔水等。固体辅料：麦麸、豆腐、稻米、白矾、灶心土、河砂、蛤粉、滑石粉、朱砂等。近年来集中报道了中药炮制辅料的含量测定以及鉴别方法，并作为其质量控制指标，为进一步深入研究中药炮制辅料提供了依据。
1.1醋
醋味苦、酸、涩，有解毒、收涩、散瘀止痛的特性，也是一种很好的溶媒。醋制是中药炮制中涉及品种和方法最多的液体辅料制法之一。毛淑杰等［3］建立中药炮制辅料醋中乳酸的HPLC含量测定以及薄层鉴别方法。陈琳等收集了12种市售醋样，采用酸碱滴定法测定醋中总酸含量，采用高效液相色谱法测定醋中乳酸含量［4］，建立了炮制用醋中总酸、乳酸的含量测定方法。
1.2蜜
蜜味甘性平，能滋补润燥、甘缓益元，矫味解毒，还能祛痰平喘。蜜含糖、有机酸、烟酸及多种维生素。中药炮制辅料蜂蜜中葡萄糖、果糖、蔗糖含量测定方法的建立，可监控蜂蜜质量。
1.3姜
清代及其以前的中药姜制者多达90多种，姜汁炮制的方法近20种，且以生姜捣取自然汁应用为主。姜制目的主要有：引药归经、协同增效减毒等作用。近代中药姜制品种明显减少，现代沿用17种，国家药典仅收载姜制药物7种。
1.4猪胆汁
猪胆汁为猪科动物猪的胆囊胆汁，是一种常用中药，又是中药炮制的常用辅料。中药胆南星就是用多倍的猪胆汁与1倍的天南星加工而成。胆红素为猪胆汁所含的主要成分，李先端等用HPLC法测定中药炮制辅料猪胆汁中胆红素的含量［5］，为其质量控制提供科学依据。
1.5牛胆汁
牛胆汁为牛科动物黄牛或水牛的胆囊汁，是常用的中药，也是炮制胆南星常用辅料，其性味苦、大寒，无毒。具有清肝明目、利胆、解毒消肿的功用，主治风热病目疾、黄疸、便秘、消渴、小儿惊风、痈肿痔疮等。李先端等建立了牛胆汁中胆酸的紫外分光光度［6］和HPLC［7］含量测定法，为制定中药炮制辅料牛胆汁的药用标准提供依据。
2中药制剂辅料
中药制剂辅料是指在中药提取、分离、纯化、浓缩和干燥等过程及制剂成型工艺中使用的辅料，可分为中药制剂过程辅料和中成药辅料。
2.1中药制剂过程辅料
中药制剂过程辅料是指在中药提取、分离、纯化、浓缩和干燥等过程中使用的辅料。通常只是在制剂过程工艺中添加，完成其“使命”后被除尽，不残留于药品中。提取过程辅料包括纯化水、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、石油醚、氢氧化钠、浓氨溶液、盐酸、二氧化碳等。分离纯化过程辅料包括大孔吸附树脂、聚酰胺、壳聚糖、活性炭等；浓缩和干燥过程辅料如西甲硅油等。
2.2中成药辅料
中成药辅料是在制剂成型工艺中使用的辅料，最终将与药物一起制备成药品，被患者服用。简要介绍如下：
2.2.1丸剂辅料丸剂辅料有近百种，常用的有蜂蜜、炼蜜、蜂蜡、淀粉糊、血液、乳汁、唾液、动物组织等，这些辅料大部分既是药用成分又是辅料，可同时影响制剂的成型和药效，独特的辅料再加上特殊的制备方法使得丸剂作用缓和持久、不良反应弱，有利于治疗慢性疾病和病后调理，这是化学药物和中药煎剂所无法比拟的［8］。
2.2.2分散片辅料近年来，中药分散片优良的性能（分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、不良反应少，服用方便等特点）引起了药学工作者的重视。但是，由于中药提取物用量较多，黏性较大，具有较强的吸湿性，增大了中药分散片的开发难度。王艳荣等［9］研究了近几年来在中药分散片中常用的新型辅料的性质及辅料对中药分散片质量的影响。
2.2.3注射剂辅料常用增溶性药用辅料包括胶束增溶剂：吐温80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯（35）氢化蓖麻油、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯；潜溶剂：聚乙二醇400、聚乙二醇300、丙二醇；助溶剂：葡甲胺；包合增溶剂：羟丙基β环糊精等。笔者近期文章［10，12］对其进行了较深入的报道。
2.2.4鼻用制剂辅料中药经鼻腔给药可以在鼻腔起局部治疗作用，或经鼻吸收后向脑内递药发挥中枢治疗作用，还可以起到治疗全身性疾病的作用。鼻用制剂药用辅料包括鼻腔吸收促进剂，如环糊精及其衍生物、胆酸盐类、表面活性剂、脂肪酸类、磷脂类及衍生物、氨基酸及其衍生物等。鼻腔给药装置的不断改进，其良好的密闭性能充分防止微生物和细菌的进入，将使防腐剂在鼻用制剂中的应用逐渐减少。除此，还有pH调节剂、抗氧剂、保湿剂等。
2.2.5颗粒剂辅料经过多年的发展，中药颗粒剂辅料稀释剂、粘合剂、崩解剂、包合剂、甜味剂、包衣剂等的品种和规格均有较大进展。崔红华等［13］研究了不同辅料对中药颗粒剂吸湿性的影响，为控制车间的生产条件提供了理论依据。
3展望
3.1“药辅合一”研究
中药中还有一类特殊物质，既有药效作用又承担了辅料的功能，一种天然成分在制剂处方中，既是辅料，也是辅药，谓“药辅合一”。这种具有中药特点的物质称为“药辅合一”辅料。在选用辅料时，注重“辅料与药效相结合”如二母宁可丸中的蜂蜜，既是丸剂成型的黏合剂，又是与方药有协同作用的物质。目前，中药“药辅合一”辅料的研究方兴未艾，其作用和机制等都有待进一步深入研究。
3.2新型材料的辅料化研究
中药是我国传统医药的瑰宝，近年来，中药制剂取得了一定的发展，新剂型层出不穷，但与发达国家在同类制剂上的进展相比，国内亟待将中药与新型辅料相结合，推进新剂型的发展，去占领国内外中药市场。新型纳米管材料载药研究中发现，在中医理论的指导下，综合利用药物化学、生物化学、分子生物学、材料科学等学科的最新成果，纳米辅料将成为现代中药制剂的重要组成部分，中药纳米化或将推动中药尽快走向国际市场。
4结语
药用辅料早期应用研究报道具良好的安全性，但后继研究发现存在机体或脏器毒性，其临床安全性随着使用范围的扩大和使用频率的增高日渐暴露。常用中药辅料的基本性质及其用途、体内外的存在形式、药物与辅料的体内代谢行为及其相互作用尚不清楚，无法从根本上控制其安全性，亟待进一步深入系统研究，为中药提供安全、有效、成分明确的辅料，满足人们日益增长的医疗保健需求。中药炮制辅料通常是一些“药食两用”和“药辅合一”的物质，但是往往凭经验添加，缺少药用标准，亟待建立相关标准指导生产和使用。目前，中药制剂过程辅料多为化工标准，尚缺少药用标准，需要特别注意两点：第一，加强现有辅料研究，加快化工标准辅料的药用标准的建立；第二，无论所用辅料为何标准，都应将其全部除尽，确保无残留。关于本文提到的中成药辅料，可以借鉴西药用辅料研究和应用，但应突出中药特点，而不应完全“克隆”西药相关经验。
参考文献
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为保护臭氧层，我国政府于1989年9月加入了《保护臭氧层维也纳公约》，并于1991年6月加入《关于消耗臭氧层物质(以下简称ODs)的蒙特利尔议定书》(以下简称《议定书》)。1993年1月，国务院批准实施《中国逐步淘汰消耗臭氧层物质国家方案》(以下简称《国家方案》)作为履行《议定书》的行动纲领。《国家方案》规定，我国将在2010年1月1日实现ODs生产和消费的同步淘汰。
药用气雾剂中作为分散剂和抛射剂使用的氯氟化碳类物质(以下简称CFCs)，是《保护臭氧层维也纳公约》中规定的2010年前淘汰的ODS。为实现《国家方案》，国家成立了以国家环境保护总局为组长单位的国家保护臭氧层领导小组，国家食品药品监督管理局于200年6月成为保护臭氧层领导小组成员，负责我国药
用气雾剂ODS的淘汰和相关监督管理工作。
目前我国受控的ODS有10个品种，而药用气雾剂中使用的CFCs主要有三氯氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(cFC114)三个品种。为履行我国政府承诺，保证淘汰计划的顺利实施，现将有关事宜通知如下：
一、**年7月1日起生产外用气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料，此前所生产的CFCs作为药用辅料的外用气雾剂可流通使用至药品有效期止。2010年1月1日起生产吸入式气雾剂停止使用CFCs作为药用辅料，此前所生产的CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂可流通使用至药品有效期止。
二、**年7月1日起停止进口以CFCs作为辅料的外用气雾剂，此前已进口的可流通使用至药品有效期止。2010年1月1日起停止进口以CFCs作为辅料的吸入式气雾剂，此前已进口的可流通使用至药品有效期止。
三、从**年7月1日起停止审批使用CFCs作为药用辅料的外用气雾剂的注册申请(包括进口的此类注册申请)，从201O年1月1日起停止审批使用CFCs作为药用辅料的吸入式气雾剂的注册申请(包括进口的此类注册申请)。
四、为执行《国家方案》而淘汰CFCs类物质，药品生产企业更改药用气雾剂中的药用辅料的或者更改剂型的，按照《药品注册管理办法》相关规定提出注册申请。