中药抗血管生成作用的研究概况

【摘要】 血管生成是肿瘤的生长的基础,如恶性肿瘤在生长中,必须要有充足的血供和营养,因此,肿瘤组织必须不断有新生血管生成,否则是不可能的。假若能抑制新生血管生成,就可阻断肿瘤血供和营养,使肿瘤细胞因得不到营养而“饿死”以达到防治肿瘤的目的。近年来中医中药就中药抗血管生成作用的研究取得可喜的成果,使抗肿瘤治疗前景更为宽广。

【关键词】 血管生成;中药;内皮细胞

血管生成是肿瘤发生、发展的基本要素,因为只有新生血管的生长,才能使肿瘤组织生长发展获得所需的养分,也是将肿瘤与血液系统循环直接相通,是恶性肿瘤远程转移的必要条件。抑制肿瘤血管生成是目前抗肿瘤研究的热点课题之一。从目前很多具抗肿瘤作用中药是通过抑制新生血管生成而实现的。现将其相关的研究概况综述如下。

1 红花, 川芎,乳香

①红花:从中药红花中,已成功提取分离羟基红花黄色素A。通计算机辅助管理(CMA)实验证实,羟基红花黄色素A通过抑制bFGF、VEGF及血管内皮生长因子受体(VEGFR)(fltl)的mRNA表达抑制血管的生成[1];②川芎:从中药川芎的根茎的提取汁中,已分离出的四甲基吡嗪,即川芎嗪。徐晓玉等[2]发现,川芎嗪能减少小鼠M/GHI肺癌肿瘤体积、重量和肺转移灶数,并能降低肿瘤微血管密度,通过Wesstern Blot法和免疫组化法分析发现,川芎嗪能抑制肿瘤细胞VEGF的表达;③乳香: 乳香为橄榄科小乔木植物卡氏乳香树及其同属植物树干皮部渗出的油胶树脂。乳香水提取物能明显抑制HUVEC的增殖[3]。

2 姜黄、莪术

①姜黄:从中药姜黄中提取的主要有效成分为姜黄素,能抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖作用[4]。吴志敏等[5]研究发现姜黄素能通过改变局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)介导最为重要的细胞信号转导途径之一,阻断FAK的表达就有可能干扰细胞外基质对肿瘤细胞侵袭性生长的调控,进而达到抑制肿瘤细胞侵袭转移发生的目的。 另外姜黄素能激活caspase诱导人脑胶质瘤U251细胞凋亡;②莪术:从中药莪术中提取的主要有两大类成分,一类是姜黄素类和挥发油;另一类提取物是β-榄香烯,它能阻滞白血病肿瘤细胞从S期进入G2/M期并能阻碍肝癌细胞从G0/G1期进入S期,通过抑制恶性细胞增殖或诱导凋亡发挥抗肿瘤作用[6]。邹丽娟等[7]用β-榄香烯诱导人红白血病K562细胞株,并检测K562细胞凋亡情况及Bel-2基因的表达,证明β-榄香烯可抑制细胞内Bel-2基因的表达,诱导K562细胞株凋亡。

3 昆布

从中药昆布中可提取中性葡聚糖(Neutral dextran),即昆布多糖可人工硫酸化为昆布多糖硫酸酯(LAMS)是LAMS附着的拮抗剂和bFGF依赖性细胞增殖的抑制剂。 若用CAM模型研究LAMS对血管的抑制作用,发现昆布多糖能抑制形成管状结构, 抑制VEC血管生成,并具有抗鼠RIF肿瘤生长活性,抑制bFGF附着和bFGF依赖性细胞增殖作用。

4 雷公藤

从中药雷公藤根部提取分离出来的主要成分为雷公藤红素(Tripterine),是一个生物活性单体。雷公藤红素能从多方面增殖、小管形成能力、迁移等抑制新生血管的生成。周幽心等[8]发现,雷公藤红素在体外能够明显抑制内皮细胞株ECV304增殖,低浓度的雷公藤红素主要引起血管内皮细胞S期受阻,高浓度同时还表现为细胞毒作用。说明雷公藤红素通过阻碍DNA合成及细胞毒作用抑制VEC的体外增殖。雷公藤红素可明显抑制VEC株的体外增殖、迁移和小管形成,并且呈明显的剂量依赖性,同时具有抑制肿瘤新血管生成,抑制水凝胶塞(Matrigelplug)中的血管新生的作用[9]。

5 紫杉醇

阎家麒等[10]采用紫杉醇研究抑制大鼠动脉环无血清培养形成微血管方法,结果发现紫杉醇对血管生成有很强的抑制效应,证实紫杉醇是一种血管生成抑制因子。郭学良等[11]观察了多西紫杉醇在细胞和器官水平抗血管生成的作用和机制。发现多西紫杉醇具有不同程度抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、迁移、小管形成和大鼠动脉环血管生成的作用。

6 薏苡仁

薏苡仁为乔本科一年或多年生草本植物薏苡的种仁,从中提取的薏苡仁油制成的脂肪乳剂,商品名康莱特(KLT)。KLT能显著抑制肿瘤新生血管生成;另外,KLT还作用于肿瘤细胞G2/M期,阻滞肿瘤细胞有丝分裂;诱导肿瘤细胞凋亡;影响肿瘤细胞基因表达,下调促癌生长基因bc-2表达,上调抑癌生长基因p53的表达;具有多方面的抗肿瘤作用;还对肿瘤多药耐药有逆转作用。李大鹏[12]研究KLT对新生血管生成的影响,结果表明KLT抗肿瘤的途径之一是通过抑制肿瘤新生血管生成发挥作用。

7 鲨鱼软骨

从中药鲨鱼软骨中可提取多种抗肿瘤活性成分,其中主要有鲨鱼软骨血管生成抑制因子(SCAIF)、肿瘤细胞抑制因子和酸性黏多糖,如硫酸软骨素(CS)、等。鲨鱼软骨提取物除抑制血管生成的作用外,还有,在体外能明显抑制短期培养的人脐带静脉内皮细胞增殖, 其抑制作用主要在细胞周期的S期,也就是抑制内皮细胞的增生。沈先荣等[13]实验证明SCAIF80能显著抑制VEC的增殖与迁移,有剂量依赖性,动物抑瘤实验结果表明SCAIF80可显著抑制小鼠Lewis肺癌肿瘤生长。

8 绿茶

在绿茶中主要含没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin-3-gallate,EGCG)可抑制VEC生长及CAM血管生成研究发现EGCG的抑制作用呈剂量依赖性。VEC能促进肿瘤血管内皮细胞增殖,二价金属离子是Erk1和Erk2受体酶的辅助因子,EGCG是强效的金属阳离子螯合剂,EGCG可通过螯合二价金属阳离子,抑制Erk1和Erk2受体酶的活性。也就是说,EGCG可通过阻滞Erk1和Erk2激活,抑制VEC表达,从而抑制了血管生成,最终产生抑制肿瘤的效应[14]。

9 人参

人参中所含的四环三萜皂苷,即人参皂苷Rg3具有明显的抗血管生成作用。王兵等[15]的研究表明,人参皂苷Rg3能抑制肺癌细胞诱导VEC增殖的作用,能抑制胃癌细胞条件培养液诱导的VEC增殖作用。潘子民等[16]观察人参皂苷Rg3体内抗卵巢癌血管生成作用,发现人参皂苷Rg3通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白的表达量,阻滞肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长和转移。耿怀成等[17]用人参皂苷Rg3处理肺癌细胞的条件培养液(Conditioned medium,CM),发现CM对内皮细胞的管状结构生长作用减弱,认为Rg3能下调肿瘤细胞血管形成因子的表达。高勇等[18]采用CAM鸡胚绒毛尿囊膜,发现人参皂苷Rg3可明显抑制lewis肺癌的生长,其抑瘤作用机制与抑制肿瘤的新生血管形成有关。

10 苦参

苦参为豆科亚灌木植物苦参的根,含有苦参碱(MAT)、氧化苦参碱(OXY)等生物碱活性物质。研究发现用MAT法检测不同浓度OXY对血管内皮细胞、人肺腺癌SPC-A-1细胞、人低分化胃癌MKN-45细胞增殖及SPC-A-1和MKN-45细胞诱导VEC增殖的抑制,结果表明OXY能抑制肿瘤细胞分泌VEGF和bFGF及下调增殖期VEC相关生长因子受体的表达VEC对肿瘤细胞分泌的生长因子的敏感性降低,从而影响VEC的增殖[19-20]。

11 青黛

青黛为十字花科植物菘蓝、爵床科植物马蓝、蓼科植物蓼蓝及豆科植物大青树的叶或茎叶经加工所得的蓝色粉末。青黛中提取的生物碱靛玉红、甲异靛具有明确的抗肿瘤作用,甲异靛还能抑制血管新生。王一等[21]发现,甲异靛通过抑制慢性粒细胞性白血病细胞分泌VEGF和抑制内皮细胞增殖,同时促进其凋亡,并降低内皮细胞之间的黏附作用,打断了白血病细胞和内皮细胞之间交互刺激链,证明了抗血管新生是甲异靛又一新的疗效机制。

12 金荞麦

金荞麦为蓼科多年生草本植物天荞麦的根及根茎,从中提取的单宁类化合物-威麦宁,现已制成胶囊。吴学敏等[22]研究威麦宁对小鼠Lewis肺癌移植瘤的影响,发现其能抑制肿瘤微血管生成。娄金丽等[23]研究其对人高转移肺癌细胞(PG)与HUVEC的影响, 证实威麦宁对PG及HUVEC具有双重作用,能抑制PG-HUVEC间的黏附, 从而抑制肿瘤细胞的血道转移。

13 青蒿

青蒿为菊科一年生草本植物黄花蒿或青蒿的地上部分,从中提取的水溶性衍生物青蒿琥酯,具有抗血管生成的作用。陈欢欢等[24]在HUVEC生长、迁移及小管形成实验研究中,发现青蒿琥酯可明显减少肿瘤的血管生成,抑制肿瘤生长;免疫组化结果表明,青蒿琥酯可以抑制VEGF和KDR/flk-1在肿瘤组织中的表达,在体外具有抗血管生成作用。王玮琴等[25]采用CAM方法研究表明,青蒿琥酯有较强的血管增殖抑制作用, 对微血管作用强于大血管;大鼠主动脉环无血清培养实验表明,青蒿琥酯能明显推迟血管新生,减少新生血管数量;HUVEC损伤迁移实验表明青蒿琥酯对内皮细胞具有增殖和迁移抑制作用。在这些体内外实验中,青蒿琥酯抑制血管生成的作用呈剂量依赖性。

参 考 文 献

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