新型抗肿瘤药伊沙匹隆的临床地位和市场趋势

中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)12-0547-02

伊沙匹隆（ixabepilone/Ixempra）是Bristol-Myers Squibb公司开发的一个细胞毒类微管稳定剂，2007年10月获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于联用卡培他滨（capecitabine/Xeloda）治疗已经一种蒽环类药物和一种紫杉烷类药物治疗失败的转移性或局部进行性乳腺癌及单药治疗已经一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨治疗失败的转移性或局部进行性乳腺癌患者。伊沙匹隆化学结构新，是迄今在全球范围内获准上市的第一个埃坡霉素（epothilone）类抗肿瘤药物。

1 开发背景

微管靶向药物，尤其是紫杉醇（paclitaxel）和多西他赛（docetaxel/Taxotere）的上市已对多种肿瘤(包括妇科最常见肿瘤乳腺癌)的治疗产生了重大影响。不过，微管靶向治疗领域仍存在不少尚待改善的问题，如解决对紫杉烷类药物治疗效果不佳及接受紫杉烷类药物治疗后耐药肿瘤的疗效等问题。

2 作用机制

微管是由α和β-微管蛋白异二聚化构成的一种聚合丝，它在细胞分裂及其生长等广泛细胞功能中发挥着重要作用。例如，微管为有丝分裂纺锤体的主要组份，而有丝分裂纺锤体则能在真核细胞分裂期间分离染色体。

微管具有复杂的聚合动力学性质，后者在呈现微管细胞功能方面起着决定性的作用。一些能与微管蛋白亚单位发生相互作用，由此干扰涉及有丝分裂微管动力学的化合物已被发现具有强力的抗肿瘤活性。这些抗有丝分裂物质通常可分为微管去稳定剂如长春花属生物碱类药物和微管稳定剂如紫杉烷类药物，其中紫杉烷类药物的临床和市场成功促使人们致力识别和开发其它微管靶向化合物，以期弥补现有药物的某些局限或不足。

埃坡霉素是由黏细菌纤维堆囊菌（Sorangium cellulosum）产生的一类天然产物，早在20世纪90年代初期即被发现为一新微管稳定剂类物质。埃坡霉素A和B在体外呈强力抗肿瘤活性，包括对耐紫杉烷类药物细胞系也具活性，但这两个化合物因存在代谢稳定性和药动学性质不良等问题，体内活性却甚为有限。为此，人们合成并筛选了300多个半合成埃坡霉素类似物，进而发现了先前曾被冠以代号为BMS-247550的伊沙匹隆。

3 研究数据

伊沙匹隆为由天然产物埃坡霉素B经化学修饰将其结构中的内酯基置换为内酰胺基而获得的一个半合成化合物，它能结合至微管上的β-微管蛋白亚单位，由此阻滞处在细胞分裂周期有丝分裂期中的细胞，最终致使细胞死亡。伊沙匹隆在肿瘤模型（包括耐紫杉醇模型）中均显示出强力体外活性，在临床上的疗效和安全性也已获得某些研究的确认。

一项总计包括752例转移性或局部进行性乳腺癌患者的Ⅲ期、开放性、随机试验比较了伊沙匹隆（每3周1次静脉内输注40 mg/m2）联用卡培他滨（每3周前2周每日2次、每次口服1 000 mg/m2，而后停药1周）对单用卡培他滨（每3周前2周每日2次、每次口服1 250 mg/ m2，而后停药1周）治疗的临床疗效。试验中的受试者先前均接受过一种蒽环类药物和一种紫杉烷类药物治疗，且都已被证实存在以下几种情况：在转移性疾病状况下，自最后1剂蒽环类药物始3个月内肿瘤又呈进展或在完成辅助或新辅助疗法后6个月内疾病又复发；在转移性疾病状况下，自最后1剂紫杉烷类药物始4个月内肿瘤又呈进展或在完成辅助或新辅助疗法后12个月内疾病又复发。研究的主要终点为疾病无进展存活时间。

研究结果显示，伊沙匹隆联用卡培他滨能较单用卡培他滨统计学显著性地改善上述患者的疾病无进展存活时间，具体数值分别为5.7个月和4.1个月。另外，接受伊沙匹隆联用卡培他滨治疗妇女的客观响应率达35%，而单用卡培他滨组者的相应指标值是14%。

另有一项Ⅱ期单组研究在126例转移性或局部进行性乳腺癌妇女中评价了伊沙匹隆单药疗法（每3周1次静脉内输注40 mg/m2）的临床疗效。该试验的受试者均为“三重不应性”肿瘤患者，即均已被证实经一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨疗法治疗后疾病又在进展妇女。结果经独立放射学回顾判定，伊沙匹隆治疗的客观响应率是11.5%。除此之外，达到疾病稳定患者比例为50%，其中14%个体的疾病稳定持续时间大于6个月。

4 临床地位

尽管蒽环类药物和紫杉烷类药物在转移性乳腺癌治疗领域属最有效化疗药物并常被用作一线疗法，但仍有许多妇女的肿瘤对这些药物没有响应，且几乎所有患者的疾病最终都会进展。至于治疗失败的原因，一种合理的假设是源自耐药性，包括内在性的和获得性的耐药。另外，蒽环类药物和紫杉烷类药物在辅助疗法中的应用增加也在客观上提高了转移性乳腺癌耐药患者的比例。因此，临床上迫切需要有对耐药性转移性乳腺癌有效的新疗法。

目前正在开发许多新的具有强力抗肿瘤活性的化合物，其中伊沙匹隆因已被证实单用和合用卡培他滨治疗多药耐药转移性乳腺癌有效，故成为被FDA批准的第一个埃坡霉素类抗肿瘤药物。而在此之前，这类患者的获准疗法仅只卡培他滨一药。但是，卡培他滨对高达75%的同时耐蒽环类药物和紫杉烷类药物的转移性乳腺癌没有作用。

迄今为止，伊沙匹隆对转移性乳腺癌的疗效已获一项Ⅲ期和四项Ⅱ期试验的证实。安全性方面，Ⅲ期试验显示，相对于单用卡培他滨组，伊沙匹隆联用卡培他滨组的3～4级疲劳和外周感觉神经病的发生率较高（分别为9%∶4%和23%∶0）。另在基线时有2级肝功能障碍患者中，联合用药治疗的毒性相关死亡例数偏大，而这可能与其所致中性粒细胞减少有关。为此，伊沙匹隆联用卡培他滨疗法仅被推荐用于≤1级肝功能障碍的转移性乳腺癌患者。伊沙匹隆单药治疗转移性乳腺癌患者的耐受性更好，临床研究中最常见的3～4级毒性是外周感觉神经病（14%）、疲劳（10%）和肌痛（7%）等。

须强调的是，伊沙匹隆单药治疗对同时耐一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨的转移性乳腺癌患者有效，而此前该类患者没有任何获准的治疗选择。伊沙匹隆对这些高度耐药患者仍具疗效，这很可能是其对多种肿瘤耐药机制相对不敏感的结果。伊沙匹隆也已经研究证实，它与卡培他滨联用具有疗效相加作用且极少毒性叠加。伊沙匹隆现亦已在新辅助治疗中显示有效，并可能在日后联用靶向人表皮生长因子受体-2即HER 2药物进行进一步的新辅助疗法的相关研究，由此拓展其在乳腺癌治疗领域中的应用范围。

5 市场趋势

紫杉醇和多西他赛等紫杉烷类药物已被证实治疗转移性乳腺癌高度有效(亦已获准用于其它多种类型肿瘤治疗)，它们的销售额也在过去数年内呈持续增长态势。紫杉醇和多西他赛2006年的全球销售额分别达13亿和20亿美元，年增长率分别为5.9%和11.2%。

伊沙匹隆作为迄今获准上市的第一个埃坡霉素类抗肿瘤药物，2007年10月已被FDA批准用于转移性乳腺癌治疗。考虑到紫杉醇也为Bristol-Myers Squibb公司产品（目前已通用名药化），故伊沙匹隆的上市无疑会强化Bristol-Myers Squibb公司在肿瘤治疗领域中的重要地位。伊沙匹隆具有优异的临床特性，不仅能规避药物流出所致肿瘤耐药机制，而且在与其它各类抗肿瘤药物联用时亦具协同作用，未来可望在治疗已对蒽环类药物和紫杉烷类药物耐药肿瘤方面得到广泛应用。伊沙匹隆也具日后用于一线治疗转移性乳腺癌及合用靶向药物治疗HER 2过度表达乳腺癌的显著潜力。

尽管不少竞争产品，包括卫材公司的甲磺酸厄布林（erlbulin mesylate）和Sanofi-Aventis公司的拉洛他赛（larotaxel）已处临床后期开发阶段，但伊沙匹隆具有率先进入市场的实际优势。伊沙匹隆目前还在进行用于前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和非何杰金氏淋巴瘤等治疗的Ⅱ期临床研究。分析家们预测，伊沙匹隆2008年的销售额即可达1亿美元，到2011年时将升至5亿美元。

（马培奇 编译）

(收稿日期：2008-10-06)