血管紧张素系统对心室重构的影响

1心室重构

慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征，其病情复杂，预后不良。研究表明心衰发生、发展的根本原因与心室重构有关[1]。心肌肥厚、心室重构不仅被认为是心力衰竭的特征，同时也是决定心力衰竭发病率，病程进展和死亡率的主要因素。

心室重构是指心肌梗死后，左心室经过一系列分子层面、细胞层面和细胞外反应的重构过程，最后造成心室形态结构的改变，其中最主要的组织病理学改变是心肌细胞形态的改变和数量的减少，以及心肌间质成分和含量的变化，主要表现为非梗死区心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖、胶原组织增生[2]。心室重构可降低心肌的顺应性，增加心肌的僵硬度，导致心律失常及心力衰竭等 。心室重构可明显影响心脏的功能，常继发于心肌梗死等疾病。在心衰发生、发展的全过程始终伴随着心室重构，它不仅是在心肌细胞形态的改变，而且是心肌基因组织表达、分子、细胞和间质的改变，在临床上表现为心脏大小和功能的改变。

2血管紧张素系统

研究表明，血管紧张素系统对心室重构的发生发展存在密切关系。血管紧张素系统主要成分包括血管紧张素（Angiotensin，Ang）、血管紧张素I（Angiotensin I， AngI）和血管紧张素II（AngiotensinII， AngII）。肾素将肝脏分泌的血管紧张素原酶切成血管紧张素I（Ang I），然后肺分泌的血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，AEC）催化Ang I生成血管紧张素II（Ang II）。Ang II是血管紧张素系统的主要效应蛋白，是强大的缩血管物质，它通过ATl或AT2受体调节水钠平衡，起到稳定机体内环境的作用，这是血管紧张素系统的中心环节和作用的关键。近年来发现了ACE的一个重要同源酶-ACE2[3，4]，这为血管紧张素系统增添了新成员，虽然两者的催化区序列相似，但功能却有很大不同。ACE2可能对血管紧张素系统系统起负向调节作用[3]。心脏中的Ang II经ACE 途径的生成量只占30%左右， 其余的70%源于非ACE 途径， 其中主要是糜酶途径。因此短期应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 可使Ang II 水平下降， 而长期应用则使血浆Ang II 回到治疗前水平甚至更高[4]。

3血管紧张素系统系统在心室重构中的作用

心室重构的病理过程中影响因素较多，包括原发性心肌舒缩功能障碍和可增加心脏前后负荷的机械因素等。近年来研究表明神经内分泌调节失衡在心衰发展过程中起重要作用，其中血管紧张素系统对心室重构的发生发展有着密切的关系。

4 AngII 的心室肥厚机制

心室肥厚是心室对压力负荷过重或缺氧的一种适应性反应， 当心肌的各种构成成分发生非均一性增生时， 这个代偿就是病理性的， 心肌间质的纤维化是它的突出表现。AngII作为血管紧张素系统系统的效应分子，具有诱导心肌纤维化的作用。人心肌间质成纤维细胞有血管紧张素II-1型（ angiotensinII type 1，AT 1） 受体分布。体外研究表明， 高于10-8mol/L的AngⅡ可剂量依赖性地促进间质成纤维细胞分化、增殖及细胞外基质分泌， 并且低于降压剂量的AT 1受体阻断剂losartan即可抑制心肌间质纤维化的发生[5]。

AngⅡ致心肌纤维化作用机制有以下三种：

4.1促进成纤维细胞纤维化相关基因的表达 增加细胞核原癌基因（c-fos，c-jun）和血小板源生长因子的表达，导致许多生长因子的表达，增加心肌蛋白质合成。初纤维化相关癌基因表达增强将导致心肌间质纤维化与心脏表型的"胎心化"[6]。胎心化是指肥厚心肌收缩蛋白的基因表达异常，类似于胎儿表型，由于这类心肌细胞的寿命缩短，将进一步加重心功能障碍。初期，这种心肌肥大可以增强心肌的整体收缩力，其代偿作用可在一定时期内稳定维持。如果病因未去除，心肌肥大会出现不平衡生长，导致冠脉微循环能量利用发生障碍，最终发生心肌收缩功能障碍。

4.2调节细胞因子网络 研究表明基质金属蛋白酶家族可能参与了心力衰竭后细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）重构的过程，金属蛋白酶家族调节的基质沉积和降解的变化可引起心肌ECM失调，即失代偿的心肌间质重塑，从而引起心肌纤维化和心室扩张，导致心功能不全和心力衰竭的发生发展[7]。转化生长因子（transforming growth factor， TGF）-β调控金属蛋白酶家族及组织金属蛋白酶抑制剂的表达。TGF-β是最重要的一种与肺间质纤维化相关的细胞因子，其调控机制为：当机体处于化学性或生物性损伤时，其活性上调；进而抑制免疫应答，合成细胞外基质并使基质沉积，导致纤维化[8]。AngⅡ可明显增强TGF-β的表达，给予AT1受体拮抗剂Losartan 后，则可抑制TGF-β的表达，使TGF-β的表达降低。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 可能是肺纤维化形成的促进因子之一[9]。研究发现AngII能促进肾小球系膜细胞VEGF mRNA 的表达，并具有一定的剂量依赖性。在实验中可检测到细胞培养上清液中VEGF 浓度的相应增加，并且该作用可被预先给予的Losartan 阻断， 表明AngII是通过其1 型受体促进VEGF 的基因表达。

4.3刺激醛固酮的释放，引起细胞间质的增生，加重心室重构 醛固酮（Aldosterone，ALD）是一种盐皮质激素，是肾上腺皮质球状带合成并分泌的类固醇激素，具有调节钠、钾代谢及水钠平衡作用。目前已证实心肌组织中ALD有两个来源，①经典的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，②心脏存在独立的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，能够自身合成ALD[10]。此外，研究表明梗死心肌可以产生ALD。醛固酮有促进成纤维细胞增殖的作用，促进胶原合成增加和心肌纤维化， 损伤大动脉顺应性，诱发室性心律失常，因而循环和局部醛固酮合成增加被认为是心血管疾病新的危险因素[11]。有研究表明在心肌梗死的急性期心脏还可主动摄取ALD，从而诱发心室重构[12]。应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的过程后，血浆ALD水平在短期内下降，长期治疗后却会仍然升高，即ALD逃逸现象。

醛固酮被认为是促进心室重构的主要因素之一，其中醛固酮最重要的心脏作用之一是诱发心肌纤维化（myocardialfibrosis， MF）继而引发心肌泵功能损害[13]。动物实验中醛固酮可诱发心脏纤维化，并且基础和临床研究都表明，醛固酮拮抗剂可减少心肌间质胶原的形成、聚积，逆转心室重构，从而保护和改善心功能。

研究证实AngII和ALD呈正相关。这就提示AngII可刺激醛固酮的释放，引起细胞间质的增生，加重心室重构。研究显示AngII引起心脏间质纤维化主要由醛固酮介导。

综上所述，血管紧张素系统系统在心室重构中发挥着重要的作用。由于心室重构是心衰发生发展的基本机制，因此深入研究血管紧张素系统系统促进心室重构的具体机制具有重要的意义。

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